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1、抗血小板药物的抵抗现象抗血小板药物的抵抗现象沈阳军区总医院心内科沈阳军区总医院心内科韩韩 雅雅 玲玲2009.5.25 2009.5.25 沈阳沈阳机制、诊断和对策机制、诊断和对策一、什么是抗血小板药物抵抗？一、什么是抗血小板药物抵抗？l阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)l氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制l临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件l实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受
2、重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗非动脉粥样硬化栓子性血栓非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败非特异性治疗失败患者依从性差患者依从性差抗血小板药物剂量不足抗血小板药物剂量不足临床血栓临床血栓事件事件抗血小板药物不敏感抗血小板药物不敏感临床血栓事件的发生原因临床血栓事件的发生原因二、抗血小板药物抵抗的临床意义二、抗血小板药物抵抗的临床意义AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高Casterella P. SCI 2005阿司匹林敏感阿司匹林敏感阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的临床意义Gum
3、 PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高51.737.910.33.465.51.6038.52324.6010203040506070Any elevation1-3x3-5x5x2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitivep=0.006p=0.012CK-MB增高倍数增高倍数TnIChen et al. JACC 2004;43:1122-6AR与非急诊与非急诊PCI后心肌坏死后心肌坏死CR与临床事件与临床事件Circulation 2004
4、;109:3171Circulation 2004;109:3171%l60例例AMI行行PCI病人，随访病人，随访6个月结果个月结果MACE三、抗血小板药物抵抗的可能机制三、抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差依从性差/剂量不足剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗、临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年老年糖尿病糖尿病吸烟吸烟代谢综合征代谢综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征既往心血管事件既往心血管事件肝肾功能异常肝肾功能异常血液系统疾病血液系统
5、疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗炎症介质炎症介质炎症介质炎症介质细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子血管反应性血管反应性血管反应性血管反应性血小板数量血小板数量血小板数量血小板数量血小板功能血小板功能血小板功能血小板功能通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用布洛芬与阿司匹林的相互作用NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与与COX-1不可逆结合，不可逆结合，阻断阻断AA生成生成TXA2；布洛；布洛芬与芬与COX-
6、1可逆结合，减可逆结合，减弱弱ASA的作用的作用ASA+布洛芬布洛芬(存活率下降存活率下降)ASA氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他阿托伐他汀汀辛伐他汀辛伐他汀西力伐他汀西力伐他汀CYP3A4代谢代谢竞争性抑制竞争性抑制* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理他汀与氯吡格雷相互作用的机理CYP3A4：细胞色素细胞色素P450 3A43、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Circulation 2003;107:32Cir
7、culation 2003;107:32他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg75mg/d普伐他汀组(50例)普伐他汀普伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d无他汀组(50例)未服他汀未服他汀氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d血小板功能测定血小板功能测定CD62PPAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率诱导的血小板最大聚集率(MPAR)随机随机化化ACS患者150例前瞻随机对照研究基线值基线值3天后天后CD62P PAC-1 MPARAll p0.05不同他汀对PCI术后氯吡格雷抗
8、血小板功能的影响韩雅玲韩雅玲,等等. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2007;35:788Circulation 2003;108:921Circulation 2003;108:921临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗COX-1GPGPIIbIIb-IIIIIIa a信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路TXA2TXA2阿司匹林阿司匹林AAAACOX-2P2Y12P2Y1CYP3A4氯吡格雷氯吡格雷代谢产物代谢产物4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究已经研究的
9、基因已经研究的基因其他重要候选基因n vWFn PIa5、血小板活化的其他途径、血小板活化的其他途径n经COX-2途径活化 内皮细胞合成内皮细胞合成COX-2增多增多 炎症条件下单核炎症条件下单核C、巨噬、巨噬C合成合成COX-2增多增多n血小板对胶原敏感性增加血小板对胶原敏感性增加n经红细胞途径活化经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多促红细胞生成素增多n去甲肾上腺素水平增高去甲肾上腺素水平增高四、抗血小板药物抵抗的诊断四、抗血小板药物抵抗的诊断常用诊断方法：常用诊断方法：n血小板活化功能指标：血小板活化功能指标： CD62p，PAC-1（流式细胞法）（流式细胞法）n血小板聚集功能指标：血小板
10、聚集功能指标： ADP诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 n信号传导通路信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）n活性代谢产物测定：活性代谢产物测定： 尿尿11-脱氢脱氢TXB2，可溶性，可溶性CD40L血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较优点点缺点缺点预测临床事件床事件AR诊断断CR诊断断聚集聚集聚集聚集测测定定定定( (光学比光学比光学比光学比浊浊) )金金标准准重复性差，需血重复性差，需血量大，需制量大，需制备血血小板
11、富集血小板富集血浆，耗耗时多多可可可可(AA)可可(ADP)PFA-100PFA-100操作操作简便，需血量少，便，需血量少，全血全血检测，无需，无需处理理血血样受受vWF、红细胞胞比容等因素影响，比容等因素影响，无无调校方法校方法可可可可不可不可VerifyNowVerifyNow操作操作简便，需血量少，便，需血量少，全血全血检测，无需，无需处理理血血样，床旁，床旁检测无无调校方法校方法可可可可(AA)可可(ADP)VASPVASP临床与床与实验室符合率室符合率高，高，P2Y12受体特异受体特异需流式细胞仪需流式细胞仪可可不可不可可可尿尿尿尿11-11-脱脱脱脱氢氢TXB2TXB2与与ASA
12、的靶点的靶点COX-1直接相关直接相关非直接非直接测定，非定，非血小板特异性，血小板特异性，受受肾功能影响功能影响可可可可不可不可常用抗血小板药物抵抗的诊断标准常用抗血小板药物抵抗的诊断标准ARAR诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准PFA-100 / PFA-100 / VerifyNowVerifyNow：ASU550UASU550UAAAA诱导的血小板聚集率：诱导的血小板聚集率：30%30%CRCR诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准 ADPADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率：10%10% P P选择素选择素(CD62p)(CD62p)阳性率：阳性率： 10%50%50%目前尚无统一的诊
13、断标准目前尚无统一的诊断标准抗血小板药物抵抗的发生率抗血小板药物抵抗的发生率n由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大nAR的发生率约560%nCR的发生率约535%nAR和CR患者约一半为双药物抵抗ARCRAR+CRAR+CR约约约约50%50%五、抗血小板药物抵抗的临床干预五、抗血小板药物抵抗的临床干预n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑等)n抗凝治疗(LMWH等）n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量P=0.003P=NSP=NSP=0.027
14、P=0.019(n=309) (n=316)韩雅玲，等韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验ARMYDA-2随机试验随机试验P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(稳定心绞痛或非稳定心绞痛或非ST段抬高段抬高ACS)根据根据VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少指数调整氯吡格雷负荷量可减少CRCR人数与氯吡格雷负荷量人数与氯吡格雷负荷量(600mg)给药次数给药次数（不达标病人每间隔（不达标病人每间隔24h增
15、加增加1次负荷量次负荷量,最多最多给负荷量给负荷量4次）次）30d 无MACE生存曲线对照组(n=84)VASP监测组(n=78)90%100%J Am Coll Cardiol 2008;51:140411强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量ISAR-CHOICE-2ISAR-CHOICE-2研究研究研究研究氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功随机化随机化随机化随机化2h血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowKastrati A
16、. TCT2006150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位 (VerifyNow)Kastrati A. TCT20062型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）研究）75mg组组 (n=20)150mg组组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成
17、功植入成功植入DES氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00404053N=307N=301Am J Cardiol 2007; 100 : 39L 87.0%79.8%两组无两组无MACE生存率生存率K-M曲线曲线Am J Cardiol 2007; 100 : 39L (%)强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案强化抗血小板治疗：三联抗血小
18、板治疗方案*Asan医学中心的经验(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)* P0.05Lee SW, et al. JACC 2005;46:1833-7三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性沈阳军区总医院单中心资料回顾沈阳军区总医院单中心资料回顾l l2001.102005.4; 2001.102005.4; 成功成功PCIPCI病例病例l l三联组三联组( (ASA+ASA+氯吡格雷氯吡格雷+ +西洛他唑西洛他唑) ) 共共11031103例例l l两联组两联组(ASA+(ASA+氯吡格雷氯吡格雷) ) 共共20322032例例(%)*病人基线资料病人基线
19、资料病人基线资料病人基线资料* P0.05韩雅玲等韩雅玲等. 中华医学杂志中华医学杂志,2006,86:1093-96. Am J Cardiol 2006;98(8): 202M (%)*三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性*P0.05主要结果主要结果 30d三联抗血小板治疗的随机对照研究三联抗血小板治疗的随机对照研究l l2004.122006.2; 2004.122006.2; 沈阳军区总院成功植入支架病例沈阳军区总院成功植入支架病例l l三联组三联组( (ASA+ASA+氯吡格雷氯吡格雷+ +西洛他唑西洛他唑) ) 共共604604例例l l两联组两联组(ASA
20、+(ASA+氯吡格雷氯吡格雷) ) 共共608608例例l l西洛他唑西洛他唑 100mg 100mg b.i.db.i.d 6 6个月，氯吡格雷个月，氯吡格雷 312312个月个月l lACSACS占占88.7%88.7%，糖尿病占，糖尿病占21.7%21.7%，植入，植入DESDES占占52.2%52.2%l l主要终点：主要终点：1 1年主要不良心脑血管事件（年主要不良心脑血管事件（MACCEMACCE）l l次要终点：出血事件、因严重副作用停药率次要终点：出血事件、因严重副作用停药率Am J Cardiol 2007; 100:34L1年缺血事件年缺血事件(心性死亡、心性死亡、MI、卒
21、中、卒中)累计风险累计风险K-M曲线曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34L1年年MACCE累计风险累计风险K-M曲线曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34L三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响ASA300mg, 1/d氯吡格雷 600mg LD, 75mg, 1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷氯吡格雷ASA+氯吡格雷氯吡格雷+西洛他唑西洛他唑N=60Day5N=60成功成功随机化随机化随机化随机化lCD62plPAC-1l血小板聚集率血小板聚集率(IPA) 5 M ADP 20 M ADP韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志
22、中华内科杂志 2006;45:635-638。 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组两联组(n=60)三联组三联组(n=60)两联组两联组(n=46)三联组三联组(n=51)全部患者全部患者ACS亚组亚组三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响%*P0.05韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志中华内科杂志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M 第第3代代ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 Prasugrel
23、（CS747，LY640315） n需经CYP3A4代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物IPA% (20 M ADP)Pras.Clop.Pras(clop.敏感敏感)Clop.敏感敏感Pras(clop.不敏感不敏感)Clop.不敏感不敏感Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷抗血小板作用强于氯吡格雷Brandt JT. ACC 2005n目前缺乏统一诊断标准目前缺乏统一诊断标准n需提供相关大规模随机临床研究证据需提供相关大规模随机临床研究证据n需明确强化抗血小板治疗的出血风险需明
24、确强化抗血小板治疗的出血风险n需明确强化抗血小板治疗的效价比需明确强化抗血小板治疗的效价比n需研发新型抗血小板药物需研发新型抗血小板药物n需探讨个体化抗血小板治疗策略需探讨个体化抗血小板治疗策略抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题Thank You待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，”她说着解开头上的围巾，一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心，同阿元白皙的肌肤形成对比，但她很快又把围巾重新围上，说：“那天晚上我和他发生了争执，酒气熏熏的他不知用什么东西把我打昏。后来，虽然我被一个医生救活了，但是
25、我的心却死了。那个男人不仅给我留下了这条疤痕，还带走了我的女儿”阿元的语气冰冷，与之前温和的样子截然相反。“带走？”白术不解。“我醒来后，别人告诉我，我的丈夫和女儿都失踪了。所以我猜测，可能是被他带走了，也可能是被他杀掉了。”“也有可能是你的女儿自己逃跑了。”白术接下去说。阿元抱住自己的臂膀，低下头说无限悲哀地说：“不管是哪一点，总之，生不见人，死不见尸。”“从那天之后，”阿元继续说：“我努力忘记过去，忘记那天晚上发生的事情。我在冰冷的孤独中生活了七年，一直在寻找着女儿，就算那希望如同蛛丝一样细弱，我也一直在寻找下去。如果不是那个医生救活了我，就算我死了也不会安息的。”阿元叹气，道：“关于过去
26、，我已经几乎快忘光了。若不是你来问我，大概我再也不会记起了。”“很抱歉”白术真心诚意地向阿元致歉。阿元摇摇头，道：“不也许也是好事，因为那个医生的名字也差点被我忘了。”“名字？”“嗯，那个恩人的名字，”阿元稍稍露出微笑，道：“我没有见过他。醒来之后，一直照顾我的邻居说，那个大夫的名字叫厚朴。”“什么？”惊诧同难以言表的微喜混合着一道向白术袭来。他顿时觉得逝去的时间在他的面前急速倒流，一个模糊而熟悉的身影在远处微微转身。一切似乎触手可及。“是啊，听说大夫姓白那么全名就叫白厚朴了。”那是白术失踪的父亲的名字。没想到，在七年前的某日，自己的父亲还救过一个濒死的女人。而这个女人，目前所知唯一遇见过父亲的女人，正站在自己的面前。与此同时，这个女人很有可能是楼上失忆少女的母亲。“白厚朴是我的父亲我以为他失踪了。”白术的嘴角柔和地上翘，显出好看的弧度。“您您是恩公的儿子么？”阿元也惊喜万分。“没错。”“感谢您父亲的救命之恩。”阿元朝白术跪下，但白术将女人扶起。阿元哽咽着说：“该怎样报答您才好呢？”
