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1、治疗性肺灌洗术的临床应用进展前 言 肺部疾病多数是由于支气管和肺泡内过多的分泌物潴留所致，是因为长期在工作或生活环境中吸入有害物质或是因为异常的代谢性物质沉积在肺泡内所致，表现以痰栓阻塞为主的感染性支气管肺炎、粘液粘稠症、吸入性肺炎、多种无机粉尘所致的尘肺(pneumoconiosis)及其他的肺内粉尘沉着症、肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)等。肺灌洗术(Lung lavage，LL)是通过纤维支气管镜或双腔支气管导管洗出肺内的特异性物质(分泌物、粉尘等)来诊治肺部疾病的一种方法。根据灌洗范围、灌洗量和方法的不同，可分为小容量支气管肺泡灌洗
2、术(BronchoalveolarLavage，BAL)和大容量全肺灌洗术(whole lung lavage，WLL)。现就治疗性肺灌洗术的历史、方法、主要操作技术、安全性及其临床应用作一概述。一、历史BAL已有近百年的历史。近40多年来，由于纤维支气管镜的发明及胸科麻醉技术的发展，使这一技术得到了广泛的应用，应用BAL可以获得肺内细胞和非细胞成分，通过对这些成分的定性定量分析，可以了解肺组织损害程度并对一些疾病作出诊断。20世纪6070年代，在麻醉技术得到发展后，WLL逐渐完善起来。1960年11月，美国的Ramirez等对PAP患者进行“肺段灌洗”来清除肺泡内沉积的异常物质，将一根导管插
3、入气管，每次用50mll00ml生理盐水灌洗一个肺段，两侧肺灌洗完毕约需住院2个月。一、历史这种方法住院时间长且患者难以耐受反复多次注入灌洗液引起的剧烈咳嗽，但此方法可以改善患者的症状和肺功能。1964年7月11月，Ramirez等开始了WLL的临床试验，全身麻醉下应用肝素化或含乙酰半胱氨酸的生理盐水对4例PAP、1例慢性喘息性支气管炎和1例难治性细菌性肺炎(unresolved bacterial pneumonia)进行灌洗，灌洗量多达3L。此后，该技术被逐渐改进，如常规使用全麻、增加灌洗容量、仅使用生理盐水、同步胸部叩击及改双肺不同期灌洗为同期灌洗等。中国煤炭工人北戴河疗养院于2014-
4、3-13宣布WLL达到1万例。我院是八十年代开始研究小容量肺灌洗治疗尘肺病，到2015年已经完成3万多人次BAL；WLL是2014年开展，到2015年底做了18人次。二、方 法BAL一般用于诊断性标本采集，但也可用于治疗。BAL多在纤维支气管镜下进行，每次缓慢注入灌洗液30ml-50ml，以50mmHg-100mmHg(1mmHg=0.133kpa)的负压吸引回收，诊断性灌洗量一般不超过300ml，通常回收率可达4060。治疗性BAL可在局麻或全麻下进行。Chesnutt等在全麻下用纤维支气管镜通过气管导管对4例特发性PAP患者进行连续性肺段灌洗，每次分段灌洗时，注入50ml加温至37.0生理
5、盐水，并通过支气管镜回收，只要患者耐受或灌洗液变清，每侧肺段灌洗7至10次。整个过程灌入量：平均28L(1.7L4.2L)，肺内残留平均1.1L(0.64L1.9L)。Cheng等在鼻导管吸氧下，经鼻将纤维支气管镜插入并将其前端嵌入段或叶支气管，对3例PAP患者进行治疗，通过纤维支气管镜孔道每次用注射器注入加温的50ml液体，灌洗量约2L，肺内残留液体约lL。二、方法WLL主要用于治疗。WLL采用Ramirez等创用的方法进行，现在应用的WLL技术都是在此基础上进行安全性和有效性方面的一种改良。以往两肺灌洗要间隔2天以上，但当前两肺灌洗之间间隔可缩短为1小时，这种方法的改进不仅可以减轻病人的痛
6、苦，而且提高了效率，节约了成本和费用。现已广为采用。三、主要操作技术:BAL一般肺的中叶或舌叶是诊断性BAL采集样本的标准部位，这些部位灌洗后回收的液体和细胞大约比下叶多20。研究表明，大多数弥漫性肺间质性疾病一个部位的灌洗可以提供足够的临床信息，从该部位获得的结果应能代表整个肺部。在局限性病变的病人中，建议参考胸片等来选择BAL的最佳部位。Chesnutt等和Cheng等在应用治疗性BAL时，通过高分辨CT(HRCT)来确定病变部位，并对上叶或下叶病变所在部位进行针对性灌洗。选用施行BAL的液体必须是不含致热原的无菌生理盐水(0.9氯化钠浓液，适用于静脉注射)。灌洗液应当加温至接近体温(37
7、.0)，因为这一温度可减少咳嗽和支气管痉挛，减少对肺功能的损伤，而且，与应用室温灌洗液比较，加温的方法能获得较多的回收液并增加BAL的细胞数量。一般诊断性BAL每侧肺段或亚段灌洗量通常在l00ml300ml。治疗性BAL时灌洗量最多可达3L4L。Sivitanidis等建议病情较严重的患者灌洗液应使用加温至37的林格氏(Ringers)液。三、主要操作技术:BAL此外，灌洗时也有加入一定量药物的报告，如对PAP灌洗治疗时用含7.5uml肝素的0.9盐水溶液或者含7.5uml肝素乙酰半胱氨酸盐水溶液；尘肺治疗时灌洗液可选用含0.04克矽平的生理盐水溶液。因肺内残留一定量的灌洗液，肺内克矽平的量也
8、可达到一定程度，故采用BAL临床治疗尘肺的同时，也能起到药物治疗的效果。但疗效究竟如何，有待进一步观察。灌洗液加药物时，需要严格控制药物量，根据肺内残余量来推算给药浓度，防止药物在肺内的毒副作用。三、主要操作技术:WLLWLL在临床方面改善了患者的生活质量并提高了生存率，但是，WLL在技术上是有难度的，需要富有经验的麻醉科医师，在手术室全麻下放置双腔气管内导管，分隔两肺。双侧肺至少纯氧通气20分钟以排除肺泡腔中的氮气。随后在呼气末分隔等待灌洗的一侧肺，经密闭系统向灌洗侧肺灌入加温的(36.0-37.0)中性无菌生理盐水，其灌入速度和非灌洗侧肺氧气吸收的速度(约l00mlminl)相一致，直至达
9、到估计的功能残气量，此时该侧肺内气体完全消失，充满生理盐水。三、主要操作技术:WLL在不超过50cmH20压力作用下灌入500ml1200ml的生理盐水，然后通过密闭系统引流入量筒。仔细控制灌入的生理盐水温度、容量，并保持体液平衡。重复灌洗直至引流出的灌洗液变纯清。WLL治疗尘肺时，灌洗量单侧肺一般为15L22L，而用于PAP治疗时灌洗量单侧肺为25L40 L，最高单侧肺灌洗量有达45L60L的报告(又称高容量灌洗，highvolumelavage)。三、主要操作技术:WLL灌洗结束后，进行纯氧通气，引流和吸引出残留的生理盐水。术后病人转移至苏醒单元，待残余的神经肌肉阻滞剂作用消失，患者清醒后
10、拔管，随后病人被转送回病房监护。近来，在同一治疗时间段内实施双侧同期WLL成为可能。灌洗技术是相同的，所不同的是在灌洗侧肺灌洗结束时，需要对病人刚灌洗完的单侧肺的肺能否耐受继续灌洗另一侧肺做出评估。如能耐受则按上述方法对肺分隔灌洗。三、主要操作技术:WLL一些医疗中心在灌洗过程中应用人工胸部叩击和体位引流的方法改进肺内异常物质的排除。一项随机的研究表明，接受人工胸部叩击的患者与那些接受机械装置叩击或者未叩击的患者比较，回收灌洗液的光密度值更高。Perez和Rogersu则对5例患者六次高容量WLL分为3期：第l期为被动引流期，表示仰卧位开始灌洗时液体的灌入和排出直到引流液变清的过程；第2期为辅
11、助清除期，表示经过有力的人工胸部叩击直到液体再次变清，在灌入和引流时均用叩击，但在灌洗液排出时更为有力；第3期为体位清除期，病人被置于俯卧位，在灌洗和引流时连续胸部叩击直至液体变清。研究结果表明：第2期和第3期清除的物质增加分别与第1期对比有显著的统计学意义(第2期，P=0.009；第3期，P=0.012)。说明人工胸部叩击和体位改变可促进肺部异常物质的清除。四、安全性: BALBAL是一项安全的技术。可能会发生较轻微的不良反应，包括灌洗时咳嗽，术后数小时发热和寒颤，术后24小时灌洗肺段可见暂时性肺泡浸润，肺功能参数如潮气量(VC)、第一秒用力肺活量(FEV1)和动脉氧分压(Pa02)短暂性降
12、低。伴有肺部疾病的患者生理盐水灌洗后比健康志愿者更易发生不良反应。大多数己报告的不良反应与内窥镜技术、灌洗肺区的部位和范围、灌洗液容量和温度密切相关。四、安全性: BAL四、安全性: WLLWLL的主要不良反应是低氧血症，可通过纯氧机械通气来纠正。在灌洗期由于气道压力的增加及血液向对侧通气肺分流，动脉氧分压发生变化，导致死腔肺气道压力下降，灌洗侧肺肺泡血液分流，因而PaO2降低。血液动力学改变常发生在往单肺通气时，但大多数病例有创监护并无必要。Janfen等对2例严重PAP患者，呼吸空气静息状态下PaO2分别为44mmHg和57mmHg，在高压氧舱内2个绝对大气压(atmosphere abs
13、olute。ATA)下进行WLL，患者的PaO2升至548.7 mmHg650mmHg。作者认为高压氧条件下，在控制好大气压和操作时间的前提下该方法是安全有效的并有利于增加灌洗液量。Cohen等2例报告了应用静脉一静脉体外膜氧(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)下WLL治疗一例53岁女性PAP患者，静息状态呼吸空气PaO2为30 mmHg，WLL完成后，ECMO即中止，此时PaO2为65 mmHg(FiO20.8),术后2小时PaO2为80 mmHg(FiO2：06)，16小时后Pa02为87mmHg(Fi02 :0.4)。四、安全性: WLL应
14、用这类支持性方法使伴有严重低氧血症的病人能够耐受WLL，同样，此类方法的应用也无疑会增加病人的费用或引起相关的并发症。WLL的重大风险与正确放置双腔支气管内导管相关，灌洗液溢漏到通气侧肺是主要的风险。灌洗前和灌洗中有经验地放置双腔导管并检查有无溢漏是基本的安全措施。大量液体灌入时可能发生气压伤。其他的并发症包括胸腔积液、液气胸和外科性肺气肿。Chesnutt等对一例严重低氧血症的PAP病人实施WLL时，用常温生理盐水进行灌洗，第一次灌洗时发生严重的心律失常，术中发现血钾离子从术前的5.7molL降至4.0molL，疑为低血钾所致。但在第二次灌洗时改用林格氏液，仍出现严重心律失常，将林格氏液加温
15、至37.0心律失常未见出现，表明此不良反应与灌洗液的温度相关。故作者建议对重症病人宜用加温的林格氏液，以免发生心律失常等不良反应。五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症(PAP)PAP是一种少见的病因不明的肺部疾病，其特征为肺泡腔内充满了大景过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)反应阳性的富含人最脂质的蛋白样物质，从而影响气体交换，导致进行性呼吸困难和低氧血症。据估计其发病率为每百万人口0.36例，流行病学调查为每百万人3.7例。五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症(PAP)当前PAP的标准治疗仍是符合Ramirez首次描述的在全麻下手术室中用双腔支气管导管的治疗性WLL(既可以是每
16、次单侧肺，也可以是一次全麻下双侧同期WLL)。虽然通过生理盐水溶液的重复冲洗来物理性移除磷脂蛋白样物质是WLL良好疗效的机制，但另外可能的机理也包括抗粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GMCSF)抗体和对效应细胞如肺泡巨噬细胞或者II型肺泡上皮细胞可能产生的免疫效应物质的清除。五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症(PAP)效仿先前PAP患者中GM-CSF的研究，用GM-CSF在大鼠中成功建立了PAP实验模型，这使得一些研究者将治疗性WLL的传统方法谓之“权宜”(stop-gap)治疗，而细胞因子调节可能有效，并使
17、结果发生改变。但迄今为止GMCSF的成功率远不能替代WLL作为治疗的选择。应用GMCSF治疗方法约50-70的病人在生理学、放射学和症状的改善取得了显著的疗效，但也表明较大比例的病人未获得好处。除失败率外，每天注射的不方便、昂贵的费用以及该治疗方法的安全性都得慎重考虑。此外，长期使用GMCSF的潜在毒性仍不清楚。GM-CSF在PAP的治疗作用还未完全确立，或许在WLL应用失败或不能施行该方法时可作为WLL的一项有价值的补充。五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症(PAP）Beccaria等对21例获得性PAP患者中的16例实施wLL术并连续观察5年肺功能参数，超过70的PAP病人未复发达7年。由于有效
18、清理了肺泡腔，肺功能指标在WLL术后即刻几乎全部改善。但有趣的是观察中位数5年，肺一氧化碳弥散容量(DLCO)的恢复不够充分(7519预计值)且有残气交换异常(肺泡动脉氧压力差： 27l ImmHg)和运动受限。DLCO的改善需在灌洗术后6个月才观察到，慢于肺容量和气体交换的好转。且与肺容量康复不同的是几乎所有病人DLCO的康复在随访结束时都是不完全的。五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症(PAP）Seymour和Presneill的回顾性研究表明WLL术后，Pa02、肺泡动脉氧分压差和肺功能(FEV1.0、VC、DLCO)明显改善，且其同样可改善PAP患者的生存率，146例接受治疗性灌洗的患者5年
19、平均生存率(标准差)为942，而未灌洗的为855(P=004)。对PAP的治疗应当期待对经纤维支气管镜多叶灌洗与分隔全肺灌洗相对疗效的进一步阐述研究，直至有更确切的方法来调节GM-CSF和抗GM-CSF抗体的平衡。研究表明治疗性BAL(或WLL)对PAP的重症患者是一项非常有效的对症治疗措施。五、临床应用：尘肺尘肺是我国法定职业病中发病最多的一种职业性疾病。因在职业活动中长期吸入生产性粉尘并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。目前尘肺发病机制尚未完全阐明，但普遍认为吞尘肺巨噬细胞(pulmonary alveolar macrophage，PAM)在尘肺的发病过程中起关键作
20、用。含游离二氧化硅(Si02)粉尘沉积肺泡腔内会致PAM不断地吞噬裂解，细胞破裂又会使多种炎性介质及致纤维化因子释放，导致肺部胶原纤维异常增生，引起渐进性、不可逆性肺部病变。五、临床应用：尘肺早期如能清除尘肺患者肺内的粉尘和部分PAM，可能有利于抑制病变的进展。Mason等于1982年首次报告用WLL治疗1例混合性尘肺患者，右肺灌洗9次，每次用生理盐水1.5L，另一日灌洗左肺，共灌洗7次，每次1.5L，回收液细胞分类95为巨噬细胞，总数为31010，偏振光镜检平均每个巨噬细胞含9个双折光的Si02颗粒，洗出液中无机物干重约25g，其中Si02含量约135mg。术后患者胸片和肺功能未见明显变化，
21、但呼吸困难等症状立即得到改善。五、临床应用：尘肺国内谈光新教授于1986年首先开始双肺分期单侧WLL治疗尘肺的研究，并于1991年始开展双肺同期WLL。陈志远等报告自1991年至2004年底，共完成1987例2490例次WLL术治疗尘肺病，一侧肺清除吞尘PAM10 7109个；清除粉尘3000mg-一5000mg，游离Si0270mg-200mg。100例患者WLL术后第10天，胸闷、胸痛、气短好转率达85以上，3年疗效持续巩固。45例3年随访情况表明，体力明显增加32例(71.7)，治疗前后体重平均增加2.18kg，感冒、上呼吸道感染次数减少91.1。术前18例异常的FVC、Mvv、FEV1
22、.0%、DLCO异常组23年、45年组普遍增高(P0.01)。胸片病变进展、明显进展率治疗组为16.4明显低于对照组433(P0.01)：稳定率治疗组为83.3高于对照组56.7(P0.05)。五、临床应用：尘肺张幸等对42名男性煤工尘肺用含0.04浓度克矽平溶液WLL治疗，并分层配对观察，快型尘肺平均每例粉尘洗出量为981.2mg，明显高于慢型尘肺(386.2mg)，差异有显著性。但治疗后2年、6年的肺通气功能、胸片稳定和进展率比较，治疗组和对照组无显著性差异。五、临床应用：尘肺WLL治疗尘肺的可能机制包括清除肺泡腔及细支气管内的沉积粉尘、吞尘PAM及其产生的炎症介质、致纤维化因子。陈志远等
23、用矽肺大鼠模型，采用肺间质封闭(pulmonary interstitumblockade，PIB)技术，定量研究WLL肺间质内容物的排出。结果显示：非封闭组WLL的PAM排出量为封闭组的1.94倍(P0.01)，灰粉及游离SiO2排出量是封闭组的4.4倍和15.7倍(P0.01)。证实WLL不仅能排出肺泡内残存的粉尘及吞尘PAM，尚能排出肺间质内沉积的未被包裹的粉尘及PAM。五、临床应用：尘肺这些研究结果说明WLL确能清除尘肺患者肺内的粉尘和部分PAM，改善症状、肺功能、血气及影像学的异常，规范化的WLL方法，是治疗尘肺病的一种安全有效的实用技术，适用于各期尘肺病的治疗，尤以观察对象和壹期为
24、最佳。但远期疗效观察的病例数仍较少，疗效也并不一致，尚需要进行大样本配对资料的多中心前瞻性随机对照研究及长期随访来证实。五、临床应用：其他肺部疾病难治性支气管-肺感染常发生于有严重基础疾病的患者，如COPD、支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化、尘肺等。流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌是最易引起难治性支气管-肺感染的致病菌。李勋光等对56例急性肺脓肿随机分成治疗组和对照组，治疗组每隔5天应用BAL对病变部位灌洗治疗，局部加用药物，4周后治疗组体温恢复正常、咳嗽咳痰消失及空洞闭合率均显著低于对照组(P0.01)。治疗组平均治疗时间为29.46.5天，对照组为51.810.1天，差异有显著性(P25mm
25、Hg(3.33kPa)；肺通气、弥散功能均较疗前明显改善。应用BAL和WLL治疗难治性支气管肺感染，能彻底清除潴留于患者气道内的痰液、痰栓及细菌毒性代谢产物，畅通气道，改善气道内环境有明显的作用。五、临床应用：其他肺部疾病Nicholson等报告一尼曼-匹克(Niemann-Pick)病B型病例，因严重冠脉病变行搭桥术，术中对左下叶肺组织的开放活检经组织化学证实，并伴广泛的内源性脂质性肺炎，静息状态呼吸空气时有明显的低氧血症，Pa02为49.5mmHg。应用WLL间隔2周治疗，术后HRCT示肺部阴影明显吸收，运动耐量明显增加，呼吸室内空气PaO2升至77.25mmHg。故认为WLL术也可作为尼
26、曼-匹克病侵及肺部时的一种可行的治疗方法。五、临床应用：其他肺部疾病张映铭等对4例确诊的难治性职业性哮喘行双肺分期WLL术，每侧肺灌洗8L15L，间隔710天灌洗另一侧肺，术后次日全部患者感胸闷、气喘等症状缓解。3例随访平均27个月，均已恢复轻、中度体力劳动。推测WLL术可以清洗出职业性哮喘患者肺内残存的致敏原或持续存在肺内已致敏或活化的炎性细胞、细胞因子和炎症介质。六、小结治疗性肺灌洗术作为一项临床技术，随着麻醉及插管技术、机械通气及监护技术、内窥镜技术、体外膜肺氧合（ECMO）及呼吸生理学研究的进展，越来越多地被临床广泛采用。当前应用BAL或WLL治疗PAP、尘肺等肺部疾病的研究还是缺乏大样本、多中心的前瞻性随机对照研究，如何减少术中对肺组织和结构的损伤、减少术中低氧血症的出现、促进残留液体的吸收及利于肺泡表面活性物质的再生等有待于进一步的探索。选择好改善低氧血症的辅助手段并合理加用药物等方面也有重要的应用价值，值得深入研究。LOREM IPSUM DOLOR谢谢 谢谢
