《从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用（79页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类从呼吸医生角度谈碳氢酶烯类抗生素的合理使用抗生素的合理使用刘学军刘学军山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院面对的疾病面对的疾病感染性疾病：感染性疾病：肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩肺炎，肺结核，肺脓肿，支扩阻塞性疾病：阻塞性疾病：COPD，哮喘，哮喘间质性疾病间质性疾病肿瘤性疾病肿瘤性疾病栓塞性疾病栓塞性疾病合并感染！重症肺炎，脓毒症，脓毒性休克，多脏器功能衰竭面对的细菌面对的细菌目前临床抗生素使用情况目前临床抗生素使用情况普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大物资源浪费巨大不重视、不了解抗生
2、素药物的药动学不重视、不了解抗生素药物的药动学/ /药效学，随意制订药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的临床药理概念为平安有效使用抗生素，即在平安的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的根本原那么 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生
3、素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症 我们已经陷入了耐药菌的烽火战国时代！Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代耐药菌肆虐的时代！MDR, XDRand PDR多耐药菌多耐药菌：Multidrug resistance (MDR) was defin
4、ed as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs泛耐药菌泛耐药菌：Extreme Drug Resistance (XDR) was defined as resistance to all antimicro广泛耐药菌广泛耐药菌：Pandrug resistance (PDR) was defined as characterized by resistance to all antimicrobial drugs, regardless of colistin and polymyxin B susc
5、eptibilitybial drugs 新出现或新出现或“卷土重来的感染卷土重来的感染MRSA、MRSE、耐万古霉素肠球菌、多、耐万古霉素肠球菌、多重重 耐药结核菌、肺炎链球菌耐药结核菌、肺炎链球菌 多重耐药的多重耐药的G-杆菌：表达杆菌：表达ESBL菌、多重菌、多重耐耐 药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌药鲍蔓不动杆菌、铜绿假单孢菌 鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热细菌耐药：一个全球性难题！KPC：新的极度危险的超级耐药菌：新的极度危险的超级耐药菌1996年(2001年证实)，在North Carolina一例医院获得性感染中首次别离 出KPCKlebsiella pneum
6、oniae Carbapenemase2003 KPC开始在New York City周围广泛传播自此, KPC进一步快速穿越USA并传播至其它假设干国家。2006年一株携 带KPC-3 的XDR肺炎克雷伯菌致使此种高传播性KPC克隆在以色列全国 爆发(Antimicrob Agents Chemo. 2021. 53: 818-20) 更为严重的是，KPC通过质粒已经传播至肺炎克雷伯菌以外，甚至肠杆 菌科以外的细菌，如恶臭假单胞菌KPC 已经迅速地开展为多个变种KPC1-6，实验室检测困难KPC在以色列爆发的经验告诉我们，携带KPC的菌株可能很快就流行起 来, 并引发广泛而严重的爆发循环KP
7、C显然代表了当今全球最高级别的威胁显然代表了当今全球最高级别的威胁革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌GNBGNB依然是乱世魔王依然是乱世魔王耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强，常成为直接致死原因致病性较强，常成为直接致死原因耐药形式多样，变化频繁耐药形式多样，变化频繁XDR/PDR，让一些感染真的无药可救，让一些感染真的无药可救肠杆菌科肠杆菌科非发酵菌群非发酵菌群临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群临床常见的革兰阴性杆菌主要分为两大群2007202120072021年大肠埃希菌对常用抗生素的年大肠埃希菌对常用抗生素的敏感率趋势分析敏感率趋势分析对FQ、一、二代
8、头孢及头孢噻肟的耐药率极高60%对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低2007200720212021肺炎克雷伯菌对常用抗生素的肺炎克雷伯菌对常用抗生素的敏感率趋势敏感率趋势2007-2021铜绿假单胞菌对常用抗生素的铜绿假单胞菌对常用抗生素的敏感率趋势敏感率趋势20072021年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素年鲍曼不动杆菌的对常用抗生素敏感率趋势敏感率趋势根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以到原理制定给药方案，可以到达更有效的去除病原菌，提高临床治疗达更有效的去除病原菌，提高临床治疗效果；效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：大量研究显示：
9、结合药物结合药物PK/PD是关键是关键细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学与药效动力学PD是决定三要素相互关系的重要依据。是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对过去对PK与与PD多是分割看待，近
10、年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。23药代动力学药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积药时曲线下面积)T1/2(半衰期半衰期 )V(分布容积分布容积)CL(去除率去除率)药效学药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度)PK/PDCmax/MIC
11、90 AUC24h/MIC90 %TMIC90抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能表达抗菌药物杀菌的动态过程此不能表达抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一研究将药代动力学与
12、药效动力学参数合二为一杀菌曲线杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线抗生素杀菌曲线抗菌药物杀菌模式和抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数参数AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax ：峰值峰值血药浓度血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物
13、浓度时间时间 (h)MIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图图不同类型抗生素杀菌曲线不同类型抗生素杀菌曲线图图1.加替沙星杀菌曲线加替沙星杀菌曲线 图图2.阿米卡星杀菌曲线阿米卡星杀菌曲线 图图3.哌拉哌拉西林杀菌曲线杀菌曲线 一、一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，
14、而哌拉西林那么显示了非浓度依赖性，其杀卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林那么显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于菌活性的饱和状态产生于4MIC处处. 29抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) TMIC时间是评估亚胺培南时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数的重要参数汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一
15、版:73-75杀菌作用特性杀菌作用特性PK/PD参数参数抗菌药物抗菌药物浓度依赖性药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC-内酰胺类内酰胺类、克林霉素、克林霉素、利奈唑胺及大环内酯类的利奈唑胺及大环内酯类的大部分品种大部分品种时间依赖性且时间依赖性且具有明显的抗生素后效应具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、四环素类、万阿齐霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、链阳性古霉素等糖肽类、链阳性菌素、酮类酯类及氟康唑菌素、酮类酯类及氟康唑 时间依赖性抗菌
16、药物，时间依赖性抗菌药物，当药物浓度到达较高水平后，当药物浓度到达较高水平后，再增加浓度，并不能增加其再增加浓度，并不能增加其杀菌作用杀菌作用 。不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度度MIC的时间相关，与血药峰浓度关系并的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。不密切。当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便到达饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也到达饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不
17、再增加。不再增加。对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间浓度维持时间h占给药间隔时占给药间隔时间的百分率间的百分率% of dose
18、interval用用timeMIC%表示，表示，时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素PK/PD指标指标g/mLg/mL MICMICTime above MIC%TMIC%TMIC：Time above MIC/Time above MIC/给药间隔时间给药间隔时间给药间隔时间给药间隔时间 ( (B/AB/A) )BCBA -内酰胺类内酰胺类: 优化药物暴露时间优化药物暴露时间不同的不同的 - -内酰胺类其最优化的药物内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同暴露时间不同疗效最大化所需要的疗效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 头孢菌素类头孢菌素类 50% for 青霉素类青霉素类 40
19、% for 碳青霉烯类碳青霉烯类Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.用药后时间用药后时间血血清清或或组组织织药药物物浓浓度度MSWMSWMPCMPCMICMICMSWMSW是介于是介于MICMIC与与MPCMPC之间的范围之间的范围MSW Mutation selection window，耐药选择窗，耐药选择窗F 药物浓度在该范围内时药物浓度在该范围内时l抗生素敏感菌株被抑制抗生素敏感菌株被抑制l不能抑制发生第一步突变的菌株不能抑制发生第一步突变的菌株l耐药菌株亚群耐药菌株亚群选择性增殖选择性增殖药物浓度在药物浓度在MS
20、WMSW之上越长，越有利于去除致病菌之上越长，越有利于去除致病菌易感菌株和出现第一步易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度抗生素浓度MICMPCMPC耐药菌群耐药菌群选择扩增选择扩增抗生素浓度在抗生素浓度在MSWMSW内内抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用l无关作用：无关作用：两种抗菌药物联合后总
21、的作用不超过联合中作用较强者，两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两药联合后未取得效果即两药联合后未取得效果l累加作用或相加作用：累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加的总和相加的总和l协同作用：协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好l拮抗作用：拮抗作用：两种抗菌药物联合时其作用互有抵消两种抗菌药物联合时其作用互有抵消不同抗菌药物联合方案不同抗菌药物联合方案汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版
22、：年第一版：111-114内酰胺类内酰胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类多粘菌素类多粘菌素类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类大环内酯类大环内酯类磺胺类磺胺类环丝氨酸环丝氨酸繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂慢效抑菌剂常可获得常可获得协同作用协同作用可能导致第一类药物活性减弱可能导致第一类药物活性减弱1234可获得可获得累加或累加或协同作用协同作用常可获得常可获得累加作用累加作用可产生可产生累加作用累加作用联合用药时抗菌药物应具备的条件联合用药时抗菌药物应具备的条件汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.
23、2005年第一版：年第一版：111-1144抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要123联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用两者在体内发挥协同作用为使抗菌药
24、物联合时在体内到达满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备以下为使抗菌药物联合时在体内到达满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备以下条件：条件：PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数是制定抗菌治疗方案的重要参数治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度治疗细菌性感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案参数制定给药方案有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原那么制定，缺一不可结合的原那么制定，缺一不可只有将
25、药代动力学和药效学只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定两者结合，才能制定有效的治疗方案，到达最正确的临床和细菌学疗效有效的治疗方案，到达最正确的临床和细菌学疗效汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版PK/PD也是优化抗菌药物管理的重要组成也是优化抗菌药物管理的重要组成成分成分IDSA和和SHEA指南：指南：基于患者特点、导致感染的病原体、基于患者特点、导致感染的病原体、感染部位及抗菌药物的药代动力学感染部位及抗菌药物的药代动力学和药效学特点的抗菌药物给药剂量和药效学特点的抗菌药物给药剂量优化是抗菌药物管理的重要
26、组成局优化是抗菌药物管理的重要组成局部部(A)Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977IDSA:美国感染性疾病学会美国感染性疾病学会;SHEA:美国健康护理流行病学会美国健康护理流行病学会抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、抗菌药物管理包括合理选择抗菌药物种类、剂量、给药途径和治疗持续时间给药途径和治疗持续时间抗菌药物管理的目的：抗菌药物管理的目的：主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不主要目的：优化临床结果，使抗菌药物所导致的不良后果良后果(如毒性、二重感染和病原体耐药性如毒性、二重感染和病原体耐药
27、性)降至最降至最低低次要目的：减少治疗费用次要目的：减少治疗费用PK/PDPK/PD对对碳氢酶烯类碳氢酶烯类抗生素抗生素的临床应用的指导意义的临床应用的指导意义碳青霉烯类药物分类碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类分类抗菌谱抗菌谱针对感染类型针对感染类型药物药物第第1类类广谱抗菌药物，但对非发广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染社区获得性感染厄他培南厄他培南第第2类类广谱抗菌药物，对非发酵广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性菌
28、具有抗菌活性医院获得性感染医院获得性感染亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多利培南多利培南第第3类类广谱抗菌药物，对广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性具有抗菌活性PZ-601(药物尚在研药物尚在研发中发中)3.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry.2021;10:1882-1897MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌根据根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案特点优化亚胺培南给药方案u亚胺培南治疗亚胺培南治疗HAP及及VAP给药方案给药方案u亚胺
29、培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案u亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案u亚胺培南治疗腹膜炎给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案HAP:医院获得性肺炎；医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎导管相关性肺炎 半衰期半衰期 4 h4 g/ml 半衰期半衰期4小时，血浆蛋白结合率高，小时，血浆蛋白结合率高，TMIC约约75%厄他培南人体厄他培南人体药代代动力学力学1g单次次剂量量怡万之怡万之 厄他培南厄他培南024680.11101001000金葡菌金葡菌0.13 脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌克雷伯菌属1 0.5-1 不动杆菌属不动杆菌属.4-16粪肠球菌粪肠球菌2-
30、4肠杆菌属肠杆菌属1-2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌8-16 MIC90 亚胺培南亚胺培南PK-PD (1) 血清浓度血清浓度 (mg/l)Diekema DJ et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 1999Fluit AdC et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 2000Pfaller MA and Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis, 1997亚胺培南疗效最大化所需要的亚胺培南疗效最
31、大化所需要的%TMIC1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2021;53(2):785787亚胺培南优化给药方案：亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间增加给药次数或延长静脉滴注时间药物药物获得较好杀菌活性获得较好杀菌活性所需所需%TMIC碳青霉烯类碳青霉烯类40%青霉素青霉素50%头孢菌素头孢菌素6
32、0-70%延长延长-内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间时间可获得更好的疗效可获得更好的疗效内酰胺类药物治疗重症感染内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺粒缺伴发热伴发热)时，应维持时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%对于耐药菌感染，当对于耐药菌感染，当内酰胺类药内酰胺类药物物TMIC时间达时间达90%-100%时可获时可获得更好杀菌效应得更好杀菌效应亚胺培南治疗重症院内肺炎的亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估评估Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310研究简介研究简介研究目的：研
33、究目的：通过通过Monte Carlo模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患模拟法评估亚胺培南间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的者体内的PK/PD特点特点研究方法：研究方法：患者给药方案：患者给药方案：20例患者随机接受亚胺培南例患者随机接受亚胺培南间断给药间断给药(1g q8h，给药，给药40min)或连续给药或连续给药(首剂首剂1g ，给药，给药40min，4h后后2g/24h连续给药连续给药)，均给，均给药药3天天血液标本采集：给药前及给药后血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数检测药物在
34、患者体内的药代动力学参数药效学分析：采用药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定模拟法评估特定MIC值的目标达成率值的目标达成率Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药亚胺培南连续给药可获得更高的平均血药浓度浓度亚胺培南浓度亚胺培南浓度(mg/L)给药后时间给药后时间(h)连续给药组连续给药组(n=10)间断给药组间断给药组(n=10)给药后给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/L，所
35、有患者的平均，所有患者的平均血药浓度均血药浓度均2mg/LSakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细；间断给药组：肠杆菌科细菌菌(n=8)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌(n=1)亚胺培南连续给药可获得亚胺培南连续给药可获得更高的更高的40%TMIC目标达成率目标达成
36、率目标达成率目标达成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310间断给药组在间断给药组在MICMIC目标达成率达目标达成率达90%(当当MIC=2mg/L时，时， 40%TMIC目标达成率约目标达成率约88%)连续给药组在连续给药组在MICMIC目标达成率达目标达成率达90%(当当MIC=4mg/L时，时， 40%TMIC目标达成率约目标达成率约86%)2mg/LMIC时间时间研究方法：研究方法：入选年龄入选年龄18岁的岁的VAP患者，患者均接受三种不同亚
37、胺培南给患者，患者均接受三种不同亚胺培南给药方案：药方案：0.5g 0.5h输注输注 q6h 给药给药24h； 0.5g 2h输注输注 q6h 给给药药24h； 1g 2h输注输注 q6h 给药给药24h评估参数：评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度、最小血浆浓度(Cmax)、去除半衰期去除半衰期(T1/2)、去除速率常数、去除速率常数(kel)、浓度、浓度-时间曲线下时间曲线下面积面积(AUC)、总去除率、总去除率(CLToT)、分布容积、分布容积(V)、 血药浓度血药浓度4倍倍MIC的时间的时间(T4MIC)Jaruratanasirik
38、ul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2021; 63:560563.延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血延长亚胺培南输注时间可获得较高的平均血药浓度药浓度给药给药1h后，亚胺培南后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血药浓度输注具有较高的平均血药浓度平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)亚胺培南亚胺培南0.5g 0.5h输注输注亚胺培南亚胺培南1g 2h输注输注亚胺培南亚胺培南0.5g 2h输注输注Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTh
39、erapy 2021; 63:560563.延长亚胺培南输注时间显著延长延长亚胺培南输注时间显著延长%TMIC时间时间随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输输注注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%T4MIC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注 # PMIC的时间更长的时间更长l当当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的时间仍的时间仍高于给药间期的高于给药间期的60%l研究说明，对于研究说明，对于MIC=4mg/
40、L的病原体感染，可采用亚胺培的病原体感染，可采用亚胺培南南1g q6h 给药给药2h的给药方案的给药方案亚胺培南治疗血流感染的亚胺培南治疗血流感染的PK/PD评估评估Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042研究简介研究简介研究目的：研究目的：通过通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗院内血流感染的抗菌活性菌活性药代动力学数据：药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的初始药物对病原体的
41、初始MIC值来自值来自2003年的年的MYSTIC监测工程，随后根据监测工程，随后根据2002年年SENTRY监测工程报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计监测工程报告的院内血流感染致病菌的流行病学数据计算加权算加权MIC值值病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、病原体包括：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、组或草绿色链球菌、组或草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质肺炎链球菌、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌及粘质沙雷菌沙雷菌药效学评估：药效学评估：评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶评估时间依赖性抗菌药物头孢他啶1g或或2g q
42、8h，头孢吡肟，头孢吡肟1g或或2g q12h，哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375g q6h或或4.5g q8h，美罗培南，美罗培南1g q8h及亚胺培南及亚胺培南500mg q6h或或1g q8h不同不同%TMIC值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药值的目标达成率；及浓度依赖性抗菌药物环丙沙星物环丙沙星400mg q8h或或q12h不同不同AUC/MIC值的目标达成率值的目标达成率设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林设定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦TMIC时间达时间达50%，美罗培，美罗培南、亚胺培南南、亚胺培南TMIC时间达时间达40% ，环丙沙星，环丙沙星AUC/M
43、IC比值达比值达125时具有时具有杀菌效应杀菌效应Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042亚胺培南不同给药方案亚胺培南不同给药方案获得获得40%TMIC目标达成率均目标达成率均90%药物及给药方式药物及给药方式目标达成率目标达成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125头孢吡肟头孢吡肟1g q12h98.2头孢吡肟头孢吡肟2g q12h99.4头孢他啶头孢他啶1g q8h71.7头孢他啶头孢他啶2g q8h94.2哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375g q6h97.9哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5g q8h95.0亚胺培
44、南亚胺培南500mg q6h100亚胺培南亚胺培南1g q8h99.9美罗培南美罗培南1g q8h98.4环丙沙星环丙沙星400mg q8h63.3环丙沙星环丙沙星400mg q12h63.0Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)亚胺培南不同给药方案亚胺培南不同给药方案获得获得90%TMIC目标达成率均目标达成率均90%亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h获得获得90%TMIC值的目
45、标达成率均值的目标达成率均90%;且亚且亚胺培南胺培南500mg q6h获得获得100%TMIC值的目标达成率仍值的目标达成率仍90%Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌结果分析时，不包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)目标达成率目标达成率亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h治疗院内血流治疗院内血流感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感感染均可获得较好的抗菌活性，可作为血流感染的起始经验性治疗方案染的起始经验性治疗方案Magli
46、o D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042亚胺培南治疗粒缺伴发热的亚胺培南治疗粒缺伴发热的PK/PD评估评估Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2021;53(2):785787研究简介研究简介研究设计研究设计对连续入选的对连续入选的57例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者例采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的回忆性分析的回忆性分析研究方法研究方法给药剂量：亚胺培南推荐剂量为给药剂量：亚胺培南推荐剂量为500mg q6h 给药给药30min,可根据患者肾可根据患者肾小
47、球率过滤小球率过滤(GFR)进行调整进行调整血液标本采集：分别于给药前血液标本采集：分别于给药前10min和给药后和给药后2h采集血液标本，测定采集血液标本，测定亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度亚胺培南在血液中的峰值浓度和谷浓度统计：采用统计：采用NONMEM程序进行药代动力学分析程序进行药代动力学分析Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2021;53(2):785787亚胺培南常规给药方案亚胺培南常规给药方案获得获得%100TMIC的患者百分比的患者百分比MIC的患者仅的患者仅53%Lamoth F et al. AN
48、TIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2021;53(2):785787延长亚胺培南输注时间或屡次给药延长亚胺培南输注时间或屡次给药获得获得%100TMIC的患者百分比的患者百分比90%患者百分比患者百分比与其他方案相比，亚胺培南与其他方案相比，亚胺培南 (500mg q4h 给药给药30min及及750mg q6h 给药给药120min)获得获得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达的患者可达90%给药给药30min60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.
49、2021;53(2):785787l亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热患者，常用给药方案(500mg q6h给药给药30min) 的疗效不佳的疗效不佳l增加亚胺培南给药次数增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药给药30min) 或延长或延长给药时间给药时间(750mg q6h给药给药120min)可获得更好的疗效可获得更好的疗效Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2021;53(2):785787亚胺培南治疗腹膜炎的亚胺培南治疗腹膜炎的PK/PD评估评估Kotapati S et al.
50、SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304研究简介研究简介研究目的：研究目的：通过通过Monte Carlo模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗模拟法评估抗菌药物不同给药方案治疗继发性腹膜炎的抗菌活性菌活性药代动力学数据：药代动力学数据：药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药代动力学数据来自已发表的在健康志愿者体内进行的研究药物对病原体的药物对病原体的MIC值来自值来自2003年的年的MYSTIC监测工程，病原体包括：大肠监测工程，病原体包括：大肠埃希菌埃希菌(33%)、链球菌属、链球菌属(32%)、克雷伯菌属、克雷伯菌属(9.8%
51、)、肠杆菌属、肠杆菌属(8.5%)、葡、葡萄球菌属萄球菌属(7.8%)、变形杆菌属、变形杆菌属(4.8%)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(3.7%)药效学评估：药效学评估：评估哌拉西林评估哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375g q6h或或4.5g q8h，美罗培南，美罗培南500mg q6h 或或1g q8h及亚胺培南及亚胺培南500mg q6h或或1g q8h不同不同%TMIC值的目标达成率值的目标达成率设定哌拉西林设定哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦TMIC时间达时间达50%，美罗培南、亚胺培南，美罗培南、亚胺培南TMIC时时间达间达40% 时具有杀菌效应时具有杀菌效应Kotapati S et
52、al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304亚胺培南不同给药方案亚胺培南不同给药方案获得获得40%TMIC目标达成率均目标达成率均90%药物及给药方式药物及给药方式目标达成率目标达成率(%)%T=50%T=40哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦3.375g q6h92.9哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5g q8h85.2亚胺培南亚胺培南500mg q6h99.7亚胺培南亚胺培南1g q8h99.7美罗培南美罗培南500mg q6h99.7美罗培南美罗培南1g q8h99.7Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.
53、2005;6(3):297-304亚胺培南不同给药方案亚胺培南不同给药方案获得获得70%TMIC目标达成率均目标达成率均90%亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h获得获得70%TMIC值的目标达成率均值的目标达成率均90%Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304目标达成率目标达成率亚胺培南亚胺培南500mg q6h或或1g q8h治疗继发性腹治疗继发性腹膜炎均可获得较好的抗菌活性，可作为继发性膜炎均可获得较好的抗菌活性，可作为继发性腹膜炎的起始经验性治疗方案腹膜炎的起始经验性治疗方案Kotapati S et
54、al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304泰能泰能亚胺培南亚胺培南ATS指南推荐亚胺培南治疗指南推荐亚胺培南治疗MDR致病菌感染的致病菌感染的给药剂量给药剂量2005年年ATS指南：指南：晚发或伴有晚发或伴有MDR病原体感染高危因素病原体感染高危因素的的HAP、VAP和和HCAP患患者抗菌药物选择及成人给药剂量者抗菌药物选择及成人给药剂量可能存在的致病菌可能存在的致病菌联合治疗联合治疗推荐剂量推荐剂量肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌萄球菌 抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G-杆菌杆菌 MD
55、R病原体病原体铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌嗜肺军团菌抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南或美罗或美罗培南培南) 或或-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或氨基糖甙类氨基糖甙类 利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 (存在存在MRSA感染风险因素或当感染风险因素或当地地MRSA检出率高检出率高) 头孢吡肟头孢吡肟 12 g q812 h头孢他啶头孢他啶 2g q8h亚胺培南亚胺培南 500mg q6 h 或或 1g
56、q8h美罗培南美罗培南 1g q8h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g q6h庆大霉素庆大霉素 7 mg/kg /天天妥布霉素妥布霉素 7 mg/kg /天天阿米卡星阿米卡星 20 mg/kg /天天左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg/天天环丙沙星环丙沙星 400mg q8h 万古霉素万古霉素 15 mg/kg q12h利奈唑胺利奈唑胺 600mg q12h ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.总结总结根据根据PK/PDPK/PD原理制定给药方案，可以到达更有效原理制定给药方案，可以到达更有效的去除病原菌，提高临床治疗效果的去除病原菌，提高临床治疗效果只有将药代动力学和药效学只有将药代动力学和药效学(PK/PD)(PK/PD)两者结合，两者结合，才能制定有效的治疗方案，到达最正确的临床和才能制定有效的治疗方案，到达最正确的临床和细菌学疗效细菌学疗效, ,防止在治疗过程中出现细菌产生耐防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性药性对于耐药菌：增加剂量和延长给药时间对于耐药菌：增加剂量和延长给药时间碳氢酶烯类抗生素属于时间依赖性抗生素，对于碳氢酶烯类抗生素属于时间依赖性抗生素，对于重症感染患者重症感染患者, , ，TMIC 70%TMIC 70%更有临床意义；更有临床意义；
