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1、糖尿病自身抗体检测及临床意义 周政2017.6概概 述述糖尿病分型：依据其病因学糖尿病分型：依据其病因学准确的分型是实施预防及治疗的基础准确的分型是实施预防及治疗的基础1型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病自身免疫系统错误地攻击和损伤胰自身免疫系统错误地攻击和损伤胰岛岛细胞，使胰岛素的合成和分泌细胞，使胰岛素的合成和分泌减少或完全缺乏的自身免疫性疾病减少或完全缺乏的自身免疫性疾病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足足糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病（DMDM）2型型糖尿病糖尿病其他类型其他类型的糖尿病的糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病1型型 糖尿病糖尿病 自身免疫介导自身免疫介导 （
2、type 1A DM） 青少年青少年 （ 40 JDF则有高则有高度预测性。度预测性。l儿童中儿童中ICA阳性亦对阳性亦对l型糖尿病有较高的预测率。型糖尿病有较高的预测率。32在新诊断中在新诊断中1型糖尿病中阳性率为型糖尿病中阳性率为65%85%，随着病程延长，阳性率逐渐降低，随着病程延长，阳性率逐渐降低，诊断后诊断后25年阳性率降至年阳性率降至20%。胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体(ICA) 33羧肽酶羧肽酶H自身抗体自身抗体(CPH-Ab)羧肽酶羧肽酶H是近年来发现的一种胰岛抗原，是胰是近年来发现的一种胰岛抗原，是胰岛细胞分泌颗粒中的一种糖蛋白酶，可岛细胞分泌颗粒中的一种糖蛋白酶，可催化胰岛催化
3、胰岛素原向胰岛素转化素原向胰岛素转化。34羧肽酶羧肽酶H自身抗体自身抗体(CPH-Ab) CPH-Ab在经典在经典1型糖尿病中的检出率为型糖尿病中的检出率为13%，不，不增加经典增加经典1型糖尿病诊断的敏感性，对于诊断经典型糖尿病诊断的敏感性，对于诊断经典1型糖尿病价值不大。型糖尿病价值不大。CPH作为一种胰岛自身抗原在作为一种胰岛自身抗原在LADA诊断中发挥诊断中发挥作用作用35CPH-Ab阳性糖尿病患者具有阳性糖尿病患者具有LADA患者的临床特患者的临床特征。征。LADA患者中患者中CPH-Ab检出率明显高于正常对照和检出率明显高于正常对照和2型糖尿病患者。型糖尿病患者。而且在老年糖尿病而
4、且在老年糖尿病GADA阴性患者中阴性患者中CPH-Ab阳阳性率较高。性率较高。CPH-Ab是提高是提高LADA诊断效率的一项新指标，与诊断效率的一项新指标，与GADA联合检测可提高联合检测可提高LADA诊断的敏感性。诊断的敏感性。 羧肽酶羧肽酶H自身抗体自身抗体(CPH-Ab) 36锌转运蛋白锌转运蛋白（ZnT8） 胰岛 细胞特异性膜转运蛋白，属于阳离子转运蛋白（Zn, Co, Fe, Mn, Cd）大家族。对于GADA/IA2A/IAA/ICA 阴性患者很重要。 ATPATP + PiH+H+ Zn2+H+ Zn2+检出率检出率 （RIA）：）： 60% 新发糖尿病患者新发糖尿病患者1 1型
5、糖尿病病程型糖尿病病程时间时间（年年）细胞功能（%）糖尿病糖尿病前期前期胰岛胰岛细胞细胞破坏破坏临床表现临床表现缓解期缓解期胰岛素依赖胰岛素依赖10050不明诱因不明诱因 （环境化学物环境化学物, , 病毒感染病毒感染? ?）0二级预防二级预防三级预防三级预防遗传倾向：遗传倾向：HLA-DR3， -DQ2；-DR4， -DQ8； VNTR胰岛素依赖胰岛素依赖一级预防一级预防自身抗体滴度自身抗体滴度抗体出现的时间顺序抗体出现的时间顺序时间细胞功能 （%）产生抗细胞自身抗体GAD-AInsulin-AIA2-AIC-A细胞功能开始受损2型糖尿病自身抗体的检出率型糖尿病自身抗体的检出率自身抗体自身抗
6、体血清血清检出率检出率 （%）GADA361 9.8ICA213 5.8GADA + ICA144 3.9GADA or ICA430 11.7l检测检测3672例例25-65岁临床诊断岁临床诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者GADA和和ICA Turner et al., 19975-20%年轻人检出率较高年轻人检出率较高 （年龄：（年龄： 25-34岁）岁）GADA或或ICA检出率检出率 1型糖尿病的阳性预测值型糖尿病的阳性预测值取决于自身抗体的取决于自身抗体的数量数量和和滴度滴度数量数量763例例1型糖尿病型糖尿病患者的一级亲属患者的一级亲属（Verge et al., 1996） *Juv
7、enile Diabetes Foundation Units：青少年糖尿病基金会滴度滴度 101例例1型糖尿病型糖尿病患者的一级亲属患者的一级亲属 （Bingley et al., 1994）血清抗体血清抗体5年内进展年内进展为糖尿病为糖尿病GADA43%GADA+IA2A86%GADA+IA2A+IAA100%ICA （JDFU*）10年内进展年内进展为糖尿病为糖尿病10-2043%20-8061%80100%LADA诊断的敏感性诊断的敏感性单一抗体诊断单一抗体诊断LADA的敏感性为的敏感性为GADACPH-AbIA-2AIAA临床筛查临床筛查LADA以联合检测以联合检测GADA和和CPH
8、-Ab的效的效率最佳率最佳IA-2A和和IAA诊断诊断LADA的效率低。的效率低。42临床初诊临床初诊T2DM患者患者GAD-Ab和ICA检测任意一种或以上抗体阳性二者均阴性诊断诊断LADACPH-Ab/IA2-A/IAA检测任意一种或以上抗体阳性三者均阴性检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应阳性反应阴性反应胰岛放射性核素扫描有胰岛炎无胰岛炎排除线粒体基因突变糖尿病及MODY诊断诊断T2DM胰岛自身抗体检测的临床意义胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1型糖尿病型糖尿病 预测治疗的疗效预测治疗的疗效
9、 44指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型 1型糖尿病的临床表现存在明显的差异型糖尿病的临床表现存在明显的差异经典经典1型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急性起病，型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急性起病，以青少年为多数以青少年为多数LADA则如同则如同2型糖尿病患者一样缓慢发展，在成型糖尿病患者一样缓慢发展，在成年后起病，最初并不依赖胰岛素年后起病，最初并不依赖胰岛素 45LADA具有胰岛自身免疫异常，具有胰岛自身免疫异常，细胞遭自身免疫细胞遭自身免疫破坏，随后可出现破坏，随后可出现细胞功能明显降低，最终口服细胞功能明显降低，最终口服抗糖尿病药物失效，必须使用胰岛素来控制病情。抗糖尿病药物失效，必须使
10、用胰岛素来控制病情。 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型46血清胰岛自身抗体是胰岛血清胰岛自身抗体是胰岛细胞自身免疫破坏的标细胞自身免疫破坏的标志志至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是LADA诊断诊断的重要依据的重要依据多种抗体联合检测更有助于鉴别多种抗体联合检测更有助于鉴别LADA和和2型糖尿型糖尿病。病。 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型47指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型在在“新诊断的新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南型糖尿病患者干预研究指南”中中美国糖尿病协会美国糖尿病协会，明确规定了临床上确诊，明确规定了临床上确诊1型糖型糖尿病必须在尿病必须在G
11、ADA、IAA、IA-2A及及ICA这四种糖这四种糖尿病相关自身抗体中，至少存在一种以上阳性。尿病相关自身抗体中，至少存在一种以上阳性。 48指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型为了排除可能的干扰，对于为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要阳性者，还需要注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗，其疗程必须小于疗，其疗程必须小于2周。周。 49胰岛自身抗体检测的临床意义胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1型糖尿病型糖尿病 预测治疗的疗效预测治疗的疗
12、效 50有多种抗体阳性的患者在诊断时空腹血清有多种抗体阳性的患者在诊断时空腹血清C肽水肽水平已明显低于仅有一种抗体阳性者，随访观察中平已明显低于仅有一种抗体阳性者，随访观察中多种抗体阳性患者血清多种抗体阳性患者血清C肽水平下降更快，更早肽水平下降更快，更早出现出现细胞功能衰竭。细胞功能衰竭。 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭51胰岛胰岛细胞功能减退与抗体滴度有关，高水平的阳细胞功能减退与抗体滴度有关，高水平的阳性抗体常常提示将来出现完全的性抗体常常提示将来出现完全的细胞功能衰竭，细胞功能衰竭，低水平者可仅出现缓慢进展的低水平者可仅出现缓慢进展的细胞功能不全。细胞功能不全。 预测预测细胞功能衰竭
13、细胞功能衰竭52血清抗体在预测血清抗体在预测细胞功能衰竭时，细胞功能衰竭时， ICA的阳性的阳性预测值要高于预测值要高于GADA和和IA-2A。在诊断糖尿病后，大多数患者在诊断糖尿病后，大多数患者GADA可持续阳性可持续阳性而而ICA阳性患者随病程进展可变成阳性患者随病程进展可变成ICA阴性，这种阴性，这种阴性阴性亦提示已经出现亦提示已经出现细胞功能的衰竭细胞功能的衰竭。 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭53胰岛自身抗体检测的临床意义胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1型糖尿病型糖尿病 预测治疗的
14、疗效预测治疗的疗效 54美国美国1型糖尿病预防试验型糖尿病预防试验(Diabetes prevention trial type1)中，对中，对1型糖尿病患者亲属中的非糖尿型糖尿病患者亲属中的非糖尿病个体进行了病个体进行了ICA、IAA、GADA和和IA-2A抗体筛抗体筛查，结果发现查，结果发现5.9%的个体有一种抗体阳性，的个体有一种抗体阳性，2.3%有有2种以上的抗体阳性种以上的抗体阳性 。 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1 1型糖尿病型糖尿病55GADA比比ICA敏感，多种抗体联合筛查敏感性进一敏感，多种抗体联合筛查敏感性进一步提高，步提高， GADA与与IA-2A联合筛查，灵敏度高于
15、联合筛查，灵敏度高于ICA与与IA-2A联合筛查联合筛查在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转变为多在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转变为多种抗体阳性。种抗体阳性。在高危人群中筛查在高危人群中筛查1 1型糖尿病型糖尿病561型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，1型糖尿病孕妇在脐带血中可以检测到糖尿病相关型糖尿病孕妇在脐带血中可以检测到糖尿病相关的自身抗体，这些抗体可能经过血循环而传递给的自身抗体，这些抗体可能经过血循环而传递给胎儿，脐带血抗体阳性可能反映胎儿的胎儿，脐带血抗体阳性可能反映胎儿的细胞已经细胞已经存在自身免疫。存在自身免疫。 在高危人群中
16、筛查在高危人群中筛查1 1型糖尿病型糖尿病57 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1 1型糖尿病型糖尿病抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病的危险性为抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病的危险性为2%3%，对于这些特殊群体，进行脐带血糖尿病相关，对于这些特殊群体，进行脐带血糖尿病相关抗体检测可有助于婴幼儿糖尿病的早期发现与干抗体检测可有助于婴幼儿糖尿病的早期发现与干预。预。58胰岛自身抗体检测的临床意义胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭 在高危人群中筛查在高危人群中筛查1型糖尿病型糖尿病 预测治疗的疗效预测治疗的疗效 59预测治疗的疗效预测治疗的疗
17、效( (胰岛移植胰岛移植) )部分患者移植后血清部分患者移植后血清GADA和和IA-2A抗体水平可升抗体水平可升高，原来阴性者可出现阳性，这提示胰岛移植引高，原来阴性者可出现阳性，这提示胰岛移植引起了自身抗原再次暴露给免疫系统，诱发自身免起了自身抗原再次暴露给免疫系统，诱发自身免疫反应，这部分患者移植成功、不依赖胰岛素的疫反应，这部分患者移植成功、不依赖胰岛素的比例较低。比例较低。60预测治疗的疗效预测治疗的疗效( (胰岛移植胰岛移植) )移植前后自身抗体均为阴性的糖尿病患者，移植移植前后自身抗体均为阴性的糖尿病患者，移植成功、不依赖胰岛素的比例较高。成功、不依赖胰岛素的比例较高。故故GADA
18、和和IA-2A抗体可预示胰岛移植后的效果，抗体可预示胰岛移植后的效果，其中以其中以GADA水平的变化更为重要水平的变化更为重要 。61预测治疗的疗效预测治疗的疗效( (干预治疗干预治疗) )1型糖尿病的干预治疗主要是阻断胰岛型糖尿病的干预治疗主要是阻断胰岛细胞进行细胞进行性的自身免疫性破坏，保护残存胰岛性的自身免疫性破坏，保护残存胰岛细胞，从而细胞，从而延缓病情进展。延缓病情进展。有多种药物进入研究。目前在临床上可应用免疫有多种药物进入研究。目前在临床上可应用免疫抑制剂（如环孢霉素等）抑制剂（如环孢霉素等）62 预测治疗的疗效预测治疗的疗效( (干预治疗干预治疗) )免疫抑制剂免疫抑制剂环孢霉
19、素可抑制血清环孢霉素可抑制血清ICA、IAA水平，水平，环孢霉素干预治疗后胰岛环孢霉素干预治疗后胰岛细胞功能可有所恢复，细胞功能可有所恢复，C肽水平升高，部分患者出现临床缓解（蜜月期）肽水平升高，部分患者出现临床缓解（蜜月期）而不需要胰岛素治疗而不需要胰岛素治疗 。63预测治疗的疗效预测治疗的疗效( (干预治疗干预治疗) )血清血清IA-2A对预测疗效有较大的价值。对预测疗效有较大的价值。IA-2A阴性者阴性者C肽水平升高更为明显，临床缓解率肽水平升高更为明显，临床缓解率更高，复发率（再出现依赖胰岛素）较低。更高，复发率（再出现依赖胰岛素）较低。环孢霉素本身对血清环孢霉素本身对血清IA-2A水
20、平无影响，环孢霉素水平无影响，环孢霉素治疗后血清治疗后血清IA-2A的阳性率以及滴度水平无明显变的阳性率以及滴度水平无明显变化。化。 64 预测治疗的疗效预测治疗的疗效( (干预治疗干预治疗) )GADA亦可预示环孢霉素等应用后亦可预示环孢霉素等应用后细胞恢复情况细胞恢复情况GADA常用于常用于1型糖尿病的免疫预防监测，型糖尿病的免疫预防监测， 1型糖型糖尿病病情好转与血清尿病病情好转与血清GADA转阴有相关关系转阴有相关关系GADA是目前疗效监测的较好指标。是目前疗效监测的较好指标。 65 由于各种糖尿病抗体具有各自的特点和临床价由于各种糖尿病抗体具有各自的特点和临床价值，单一抗体检测结果应
21、用于临床常有较大的局值，单一抗体检测结果应用于临床常有较大的局限性。限性。 目前逐渐达成一种共识，即联合检测多种抗体目前逐渐达成一种共识，即联合检测多种抗体可提高糖尿病诊断和筛查的敏感性、特异性和准可提高糖尿病诊断和筛查的敏感性、特异性和准确性，为临床诊疗提供更多有价值的参考。确性，为临床诊疗提供更多有价值的参考。 66 将胰腺细胞提取的混合蛋白抗原（含有胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛细胞抗原等多种细胞蛋白成份）用SDS-聚丙酰胺凝胶电泳（PAGE），按分子量大小依次分开，再通过印迹技术转移至印迹膜上，其印迹膜条上即含有按分子量大小不同排列的各种胰岛细胞自身抗原成份。 女，49岁。2年前因多饮、多
22、食、多尿、消瘦，发现血糖高，无糖尿病家族史，诊断为2型糖尿病。予美吡哒510mg/d、二甲双胍46片/d治疗，开始1年血糖控制较理想，后血糖渐高，经常波动在1228mmol/L，体重下降20余斤。后因上感入我院急诊，查随机BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab阳性（1.18)，IA2-Ab和CPH-Ab阴性。C肽值：空腹80pmol/L，餐后2小时110 pmol/L，餐后2小时125 pmol/L。诊断为 LADA，应用诺和灵（三短一中）胰岛素治疗，血糖控制满意。 患者如果在服用二甲双胍等降糖药前使用胰岛素，同时，进行免疫干预治疗有助于阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复。病例69
