中枢神经系统药物

《中枢神经系统药物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中枢神经系统药物（101页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物镇静催眠药镇静催眠药Sedativehypnotics抗癫痫药抗癫痫药Antiepileptics抗精神失常药抗精神失常药Antipsychiatric drugs抗抑郁药抗抑郁药镇痛药镇痛药中枢兴奋药中枢兴奋药镇静催眠药：镇静催眠药：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。眠状态。抗精神失常药：抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，虑、忧郁及消除幻觉，使

2、人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。加大剂量不会引起麻醉。第一节第一节镇静催眠药镇静催眠药苯二氮苯二氮 类类巴比妥类巴比妥类其它类其它类一、苯二氮一、苯二氮 类药物类药物Benzodiazepines结构改造结构改造N上的上的O和脒的结和脒的结构都不是活性必要构都不是活性必要局部局部5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F；7位引入位引入NO2可使作用增强可使作用增强代谢研究：去甲基代谢研究：去甲基和氧化和氧化1,2位骈入三氮唑、位骈入三氮唑、咪唑咪唑4,5位骈入四氢噁位骈入四氢噁唑环唑环以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环构效关系构效关系A环局部环局部B环局部环局部C环局部环局部作用机理作用机理与中

3、枢的与中枢的氨基氨基丁酸丁酸GABA的的功能有关。功能有关。药物占据受体时，药物占据受体时，可促进可促进GABA与受与受体结合而使体结合而使Cl-通通道开放的频率增加，道开放的频率增加，而出现镇静、催眠而出现镇静、催眠等作用。等作用。地西泮的合成地西泮的合成3-苯-5氯恩呢的合成二、巴比妥类药物的开展历史二、巴比妥类药物的开展历史三、巴比妥类药物三、巴比妥类药物Barbiturates结构通式：结构通式：取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲三种内酰亚胺结构三种内酰亚胺结构异戊巴比妥5-乙基-5-3-甲基丁基-2，4，61H，3H，5H嘧啶三酮异戊巴比妥的理化性质

4、溶解性钠盐的稳定性鉴别钠盐水溶液不稳定异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。巴比妥类药物的鉴别通法 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。常见的巴比妥类药物常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短

5、效硫喷妥7.6C2H5-HS思考题1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。结构P11理化性质及稳定性理化性质及稳定性弱酸性弱酸性成盐性成盐性水解性水解性构效关系构效关系C5位上的取代位上的取代：两个：两个H必须同时被取必须同时被取代，代，48C2氧的改变氧的改变1位位N原子上的改变原子上的改变体内代谢体内代谢最主要的为最主要的为C5位取代基的氧化：位取代基的氧化：主要产物醇或酸主要产物醇或酸含双键含双

6、键 环氧物环氧物 二醇化合物二醇化合物N-烃基化合物烃基化合物 N-去甲去甲含含S化合物化合物 脱脱S反响反响开环代谢开环代谢合成反响合成反响苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成四、其它类药物四、其它类药物Z醛类醛类Z氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类Z喹唑酮类喹唑酮类Z吡咯酮类吡咯酮类Z咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药AntiepilepticsG癫痫发作：突然性、短暂性、反复性癫痫发作：突然性、短暂性、反复性G病因：脑灰质神经元群过度放电病因：脑灰质神经元群过度放电G病症表现：全身性发作大发作和小发病症表现：全身性发作大发作和小发作等、局部性发作作等、局部性发作G (Valentine

7、)结构分类结构分类一巴比妥类及其同型物一巴比妥类及其同型物二乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰二乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类亚胺类三苯二氮三苯二氮 类类四二苯并氮杂四二苯并氮杂 类类五其他类五其他类第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药Antipsychiatric drugs抗精神病药抗精神病药抗焦虑药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药抗抑郁药和抗躁狂药抗精神病药抗精神病药v病因：脑内多巴胺神经系统的功能病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。受体超敏所致。v药理效应：阻断多巴胺受体药理效应：阻断多巴胺受体v用途：消除幻觉、妄想，

8、减轻精神用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度冲动，激发精神消沉患者运动过度冲动，激发精神消沉患者抗精神病药抗精神病药吩噻嗪类吩噻嗪类硫杂蒽类硫杂蒽类丁酰苯类丁酰苯类二苯氮卓类二苯氮卓类一一 吩噻嗪类吩噻嗪类Phenothiazines1.结构改造：结构改造：2. 12位位Cl原子被乙酰基、三氟甲基原子被乙酰基、三氟甲基取代取代3. 2N10侧链二甲氨基被碱性杂环取侧链二甲氨基被碱性杂环取代哌嗪、哌啶代哌嗪、哌啶长效药物长效药物2. 构效关系构效关系1吩噻嗪环取代：吩噻嗪环取代：2-位位2N10侧链的修饰：侧链的修饰：3个碳原子的个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟链长是必需的，利用侧链的醇

9、羟基制成前药可延长作用时间基制成前药可延长作用时间3吩噻嗪母核中的吩噻嗪母核中的S原子和原子和N原子原子的修饰：的修饰： - S - - CH=CH - N - =C=N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐口服吸收规律性不强，具个体差异性。鉴别： 1、遇硝酸显红色吩噻嗪类化合物的共有反响 2、与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性体内代谢和稳定性不稳定性：不稳定性：易氧化性易氧化性光毒化反响光毒化反响5.合成合成吩噻嗪母核吩噻嗪母核氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成奋乃静的合成奋乃静的合成二噻吨类二噻吨类Thioxanthenes三丁酰苯类三丁酰苯类Butyrophenones1-4

10、-氟苯基-4-4-4-氯苯基-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮构效关系构效关系酰基与酰基与N之间间隔之间间隔3个个CN为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。苯环对位苯环对位F取代有较高的活性取代有较高的活性羰基为必需基团羰基为必需基团四苯酰胺类四苯酰胺类五苯并氮卓类五苯并氮卓类六氢化吲哚酮类二、抗焦虑药二、抗焦虑药在中脑边缘叶降低在中脑边缘叶降低NAD和和5HT的更新代谢，的更新代谢，增强增强 GABA的活性的活性第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药a.NAD重摄取抑制剂重摄取抑制剂b.5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂c.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂d.非

11、典型抗抑郁药非典型抗抑郁药N上的上的O的结构都不是活性必要局部的结构都不是活性必要局部地西泮的理化性质溶解性稳定性体内代谢地西泮的水解开环地西泮的水解开环体内代谢体内代谢5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F7位引入位引入NO2返回代谢产物研究代谢产物研究奥沙西泮的水解开环返回鉴别奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。地西泮：与碘化铋钾生成橘红色返回1,2位骈入三氮唑、咪唑位骈入三氮唑、咪唑返回4,5位骈入四氢噁唑环位骈入四氢噁唑环返回以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环返回A环局部环局部I.7-位引入吸电子的位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；等可增强活性；

12、II.A环被其它杂环吡啶、噻吩取代，环被其它杂环吡啶、噻吩取代，仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。 返回B环局部环局部 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需局部。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保存活性；2-位C=O假设用2个H或S原子代替，那么活性下降；例外1，2-位杂环稠合，可保存活性；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。5-位苯基为必需基团。返回C环局部环局部5-位苯环的邻位引入一取代的位苯环的邻位引入一取代的F或或Cl原子可原子可增大活性。增大活性。返回巴比妥类在巴比妥类在

13、pH 7.4时的解离情况时的解离情况化合物化合物pKa分子态分子态药物药物%离子态离子态药物药物%巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥酸苯巴比妥酸7.2943.7056.30海索比妥海索比妥8.4090.919.09返回弱酸性弱酸性pKa1 8；pKa2 12C5位具有吸电子基，酸度略有加强；位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代那么酸度增大硫代那么酸度增大N-CH3取代酸度下降取代酸度下降返回与重金属离子成盐与重金属离子成盐返回水解性水解性返回醛类醛类返回氨基甲酸酯类

14、氨基甲酸酯类返回喹唑酮类喹唑酮类返回吡咯酮类吡咯酮类返回咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类新型催眠药，现已成为欧美新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药国家的主要镇静催眠药返回稳定性同类药物佐匹克隆返回巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物返回乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类二酰亚胺类通式5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐稳定性苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解见P22水溶液参加HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次

15、数和用量。具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效返回苯二氮卓类苯二氮卓类返回二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类返回卡马西平的稳定性枯燥和室温下稳定需避光保存光照下生成二聚物或氧化产物4-4-氯苯基-5-氟-2-羟基苯基-甲叉基氨基丁酰胺返回NAD重摄取抑制剂三环类重摄取抑制剂三环类N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐返回5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂返回单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂返回思考题1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。3.简述苯二氮卓类药物的构效关系4.简述苯二氮卓类药物的水解开环反响及其与生物利用度的关系5.写出地西泮的合成路线，如何对反响中间体去甲地西泮进行限量检查？7.写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反响要采用无水操作。8.用化学方法区别以下药物：a、奥沙西泮与地西泮；b、苯巴比妥与苯妥英钠；9.吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。第五节 镇痛药