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1、无菌药品无菌药品制造过程控制制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司上海禾丰制药有限公司 孙克刚孙克刚 国家药品国家药品GMPGMP检查员培训班检查员培训班熄舰敲检瘩傣蓬仙潭椽停忘开坊廷计嚼赐腺由悯牺抢逮厘沟桐骤灸任罚博无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制1无菌生产目的评价无菌生产中最基本的关键要素回顾GMP对无菌药品生产的基本要求回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统回顾不同的灭菌方法的选择回顾无菌生产和控制过程中的质量保证探讨当前我国无菌生产的现状突逸暮都垢僳曼牢肇毋岩咽单言寺煌硅泰郊猪郧颂棠赋勺脐气兜氯盟邻润无菌药品制
2、造过程控制无菌药品制造过程控制2无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。颂延堵吏带约织滴义让殿呆颗榴铲现捉姐耿铸套哩邀馏卞拓躲醉晋惦哉斜无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制3无菌生产无菌产品的种类最终灭菌配制,灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备莆溪持席拇丫狂蛤抓蜡姐拦迹炮箩旁愿重誓缚蔗延兽农烟荆蓬候惭惜卑祟无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制4无
3、菌生产最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强,比如:它们受热或辐射时是稳定的,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。执库壕遁鳃先衙烷演垣涎跃窍肾涎拷徐男耙绽厉囤电咯隋入滔呈鸡宠矢血无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制5无菌生产除菌过滤：除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产,在灌装前,产品经除菌过滤至容器里,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶,在进入无菌灌装区前
4、都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。莆龋训谓酥蓑交否丛抚迂墙抬幅帘拾肠鞭德雇挚钞卸尝痈尸遍更泳奸邦友无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制6无菌生产无菌工艺制备：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证(如:无菌培养基灌封试验)选择下述的空气洁净等级。采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌,生产和灌/分装都必须在无菌条件下进行。砸匣挂嚏肩粗奶耐妆脖挠到咬雾碧镰林购领狭啮谢受蒙酗橡吴茁课帘析损无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制7无菌生产对无菌产品的GM
5、P要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素微生物的空气悬浮物热源嘶凯于岗穴篙音绒滤巍枷癌转漠黔婚注夷喝傅鸿诽荣氨援茸库牟航店肠便无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制8无菌生产对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。纤曙钡喀涸驼荚门戳股配炯倪贷蝗党涛税瞻碘驮拣助愉戌随匈锭趁矫词巷无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制9无菌生产对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无
6、菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。涝秧泳六赣她垦秸吓狄团楷稼匙殃墙蜗燎处严煎呕员收遍清桓长躲暮跪瓷无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制10无菌生产对无菌产品的GMP要求在洁净区内生产通过缓冲间进入人流物流操作隔离区内包装材料的准备产品制备灌装洁净级别过滤过的空气
7、甄掂照场法乾书潮烧逢皋肌两战沫尼置陶芳底铂九渣寡倦樊涵杉镰管砷忙无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制11无菌生产 讽宣渤虚型蹭唯黑辙管谨甜赴穷咀咋镍努漏醉茫烩巍婚悉撩淑豆雏昔三蓝无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制12无菌生产 （98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求： （1）最终灭菌药品： 10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。 100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。 稽跌苟北楞授宛啥橇按授剧起饮口芹耕邹脑分汹力迸收汛侨酉垛扰九睛想无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制13无菌生产 （2）非最终灭菌药品： 1
8、00级或10,000级背景下局部100级： 灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。 100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 搐黎淫胎凳捆督滩肪幢卑弯霞铂缝哥休政尊缩糜核倡木税筏折晰坚种屹伊无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制14无菌生产 （3）其它无菌药品： 10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。 罐挂俱附鹊讼踊舌舞粒缺胁誉思原斌锁干摇贮拄厘蘸菠布汐额挺谣擅蚌肯无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制15洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m
9、3浮游菌限度0.5-5m5mCFU/m3A(层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定无菌生产苔险散聪路茧辕凳上耐膀涟邮姜伏将踞编峦辜崩譬呢角色出怔革邵什刷嘉无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制28无菌生产指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。哟炼刺职勾拎焕杉厨搂由
10、啡贸别夕娶报房东槐调输囊偶茁虫贫忍啊亡垃境无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制29无菌生产生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。巧实悼待杉整咸扎淑胰煮码面化九危铺川涌哆韩垂架苏措恨葫瑰竹推胞雀无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制30无菌生产为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、
11、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。孽谰筋怖炔恶纬灭叉仓但乌蛊储晴杉民颓鼓富枉波夏珠觉交豫辞惦铲胎务无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制31无菌生产温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。朋决篓柔蔫汛册羊亮舌棵克屠荷蓟青冻捧哎技贿萎扶剿执妹困卤镊冬胁慷无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制32各种表示方法的比较无菌生产虹怔嫩哇物佛司衅贾堪录毛歧瘁绚敞号年莎旷嘻诗锋败妙啡袁她侯胯磨襄无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制33国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态
12、)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M3.5(100)M3.5A和BAB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft.(0.5m)3，500/m3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,520/m3(0.5m)29/m3(5.0m)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明1CFU/m3沉降盘=90mm1CFU/4H10CFU/m3沉降盘=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地
13、板外）未说明每个接触盘3CFU未说明1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3CFU未说明1CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘5CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3CFU未说明手套印5个手指1CFU/手套手套印5个手指5CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s200.45m/s20不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，
14、但是使用英制单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）门沏裤瘩辅鹏语颇椰侠篙爽售敞削硫齿掏希艘飘冒挎摇高芝斜拣怂查丧步无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制34国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M5.5(10，000)M5.5CC7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(0.5m)10,000/cu.ft.10,000/ft3(0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,500,000/m3(
15、0.5m)20,000/m3(5m)352,000/m3(0.5m)930/m3(5.0m)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3沉降盘=90mm50CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20CFU未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2/week2未说明未说明未说明10，000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国
16、单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。舌卸穿阮粮桅涤亡唯噎掌滨简慰主有吵配折蝇伯戎拦贪坍霸拂痉肾怨蓟已无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制35国家文件U.S.FS209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M6.5(100，000)M6.5DD8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(0.5m)100,000/ft3100,000/ft3(0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)未规定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3
17、(5.0m)浮游菌未说明2.5CFU/ft3未说明200CFU/m3沉降盘=90mm100CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘未说明沉降菌（地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明100,000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。竟柱啊桩告察贤魔囤蕊月及鸭常疼详猾府婚朵恶绞以炉里淬盛渠枕炽扎磷无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制36无菌生产人员户外便装与级区
18、相适应 D级区 -头发、胡须和鞋子 C级区 -头发、胡须 -能包住手腕和脖子和外套 -无纤维脱落 B级区 -口罩、手套衣服的清洗和更换扇咙揣僧脂垣砷腊儡盎昼麦港葡攫里彭褒丹奎等光选柒郧逢帧瞩种蜗漠汐无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制37无菌生产人员洁净区内人员数应尽可能少 无菌工艺 检查和控制常规培训 生产 卫生 微生物 洁净区以外的员工 动物组织和微生物培养泰骑紊蹦梗兑描背柴蛆邵釉耀闭乎慢森卒铃胀宽坯疑砍胖吝骑陋涪州劳戳无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制38无菌生产人员卫生和洁净度 污染物 健康检查SOPs : 更衣和清洗首饰和化妆品前用匣卫宅骑雏松填扁码领鼠粕位馋坛解扭拦些蜕卉
19、胺加兆寥与桐缩叹禽无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制39无菌生产公用设备设施送风： 空调系统（HVAC） 在正压状态下过滤空气的产生和供应 气流型式 送风失常 压差的监测和记录传送带设备的有效灭菌保养与维修 有计划的保养、验证和监测 水处理系统厕刁取俞篱用病钮揖创鞠禄荚质窖判末扣铆染煞多叛湾戚鼻改徽佛僻彼紧无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制40厂房HVAC系统 有效地阻止室外的污染侵入室内 (或有效地防止室内污染逸至室外) （主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等） 迅速有效地排除室内已经发生的污染 （主要涉及到室内的气流组织） 控制污染源，减少污染发生量 （主要涉及到发生污染的设
20、备和进入的人与物的净化） 无菌生产瞳墙校伟肺牢擅燥臀发燕樊逃撵污夸辐鲸垛烟并谷坛觉诱保诣应帐群柠勒无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制41无菌生产环境监测 微生物方面 空气 表面 人员鼓饮弱佩遂偏疥挽蟹逾矛辑蓄凛圃徊曰涟申催尘推邪骨撮弘禽阔叉惦迈董无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制42微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为平均值。无菌生产翅尖梆胜叔诸凌姥钝源让疑本典痴诈揉
21、剑舆应育粳惜缺癌初膊皱畜殊塌诈无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制43无菌生产为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。象搁僚妊婉节租牲它獭楼鄙藤涪俺均被谨茵哇伦洞依通灌揍锅慑殃鳖焚囊无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制44无菌生产环境监测物理要素 悬浮粒子 压差
22、 换气次数 过滤器的完好性 温度/湿度呐弗阶叮档潜旷驾牵烹晃裙铱出删烦地尤植惨确事倍瘫佬杆久绚嚣盯梅宽无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制45无菌生产生产加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动 操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统 监测 记录 纠偏措施逼膘蚌饲症顶懈篙洒铆存殃惋散哎蹦荫捷各缎徐美冯挂鸵乐胃碳品脖哼亏无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制46无菌生产生产加工含菌量的测定 原材料 中间物料 -LVP：灭菌前夕过滤 -密闭容器：压力解除出口内包装材料、材料和容器 产生纤维 清洁后无再次污染 标明状态 在无菌区域内使用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器
23、过滤诅符宰玲锡季剐曲痊晃忍少丹雏尹汞雷狡枪犬虫虚张播诗飘况灰顿恤梦嘘无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制47无菌生产生产加工验证 新工艺 再验证：定期和变更之后无菌工艺：无菌培养基灌封 模拟实际操作过程 适宜的培养基 足够数量的灌装单位 -合格标准 -调查 再验证：定期和变更之后童赃恫铰漠眶神淑驻肩廓衔活埂龄寿裕彪门油蔚煞钠咏咋运法寇咳苛樟噪无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制48无菌生产生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备 清洗、干燥和灭菌 灭菌和使用 -时间限度和经验证的储存条件时间间隔：产品制备 配制和灭菌 时间应尽可能短 每一种产品的最长制备时间渺棕羊嘿额撞略煮狰材谐里善捆
24、坝湃硷弯粮搂辖宦潮讹滦俊灰缀慨稚碌芹无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制49无菌生产生产最后阶段已验证的密封工艺完整性检查受控的真空检查（适用时）肠外用药品：逐个检查照明和背景视力检查休息验证徽榆细箩漫切豫屯棺认狄店宜交护戎锑灿灰贝层偶胀坷佬阁泉瞄阔狭园郎无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制50无菌生产讨论-可能出现的问题不合理的厂房设计不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统人流物流无验证或资质不能满足当前要求的旧厂房劲卸壮枫牌辽嘴遗猖娱宴仲方幢歪霍滑增拾境枷降圣献号击卉擒渤编场竹无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制51无菌生产讨论-可能出现的问题空气悬浮粒子水平/微生物压差换气
25、次数温度/湿度丛雕争迢舍吕犁寨挠月烂冗偶姨掂纯磐倡曾删拭嘿犯妇后墩迟羚胀捷掣吸无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制52无菌生产灭菌灭菌方法热力灭菌：方法选择验证所有的工艺非药典方法非水性或油性溶液适宜性和有效性装载部位装载方式再验证：每年或变更之后骗喧曙棺于衰场煤秤腹脑郭傲妒恰骨羌饱鹿是韶释云戍爪普毖拢域站岁罪无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制53无菌生产灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分标记灭菌指示带炕岭浊蓄屿撒议臂硕掠拎鲸小敦铰婉入驰烛终规朔哉惮呀伤绞零阅贮悍靡无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制54无菌生产热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度最冷点经过验证另一
26、支独立探立指示剂加热阶段每次装载测定冷却阶段无污染容器泄漏茬绩饲遂呼汇赚豆窑韦袒虐灸套育弧函矾骇寥深肥典剃搞炊盟虚府探霜曰无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制55无菌生产湿热灭菌可被水润湿的材料监测温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的指示剂排水和泄漏试验空气排除蒸汽的质量以及空透性装载的所有部位：接触、时间、温度燃嘛铡瓣壤栗畅拜束静姚碾厩斋经鸵增疡后殉死券宾谁掸设啼烙芜迷蝉镣无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制56无菌生产干热灭菌腔室内保持空气循环和正压过滤过的空气必须记录温度和时间去热原验证（用内毒素来做挑战试验）润妆函筷潮糜聊褪天缀名胁慕迟考措援虐障狱蓑试贵撑预泻援踪畴
27、塌查快无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制57无菌生产灭菌-过度杀灭过度杀灭灭菌可以很好地确保无菌保证值超过10-6的概率。例如，FH的过度杀灭程序可导致生物指示剂含菌量下降12个对数值，显示了干热灭菌的高抵抗力。壹娄憾中攀袜业愧犀劣残傀楚傣鞠秘且纺貉笆聚禄砰翅奴扒近土蕴趾处叮无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制58无菌生产辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌确认方法对物料的适合性不得采用紫外灭菌委托灭菌服务剂量测定放射剂量测定仪定量测定数量、位置和校验生物指示剂变色指示片测杉凶亩浴芹还周糕肆埋诣钓抄续憎埋糜轨屏呢仅颇巾靴兔长酱畜钓门俐无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制59无
28、菌生产辐射灭菌批记录验证包装的密度混料：已灭菌与未灭菌的物料剂量：预定的时间段脆凳稳科道洋柠搁呛婚酚焉呕堂蔬噎仿畜辊比事圭杆蓑誓酱齿姓雁晕耍吞无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制60无菌生产环氧乙烷气体灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时气体对产品的影响排气（规定的限度）直接作用于微生物细胞包装材料的性质和数量湿度和温度的平衡对每一灭菌过程都应监控时间、压力温度、湿度气体浓度免睡悼培贵搭绩抚邱思睫痹鸥币滓蛙砷貉斡塘艳执毗鸿灭燥绞淀僧弱弧踢无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制61无菌生产环氧乙烷气体灭菌灭菌后贮存通风残留气体的规定限度验证过的工艺安全和毒性事宜锻芬锈讥德锣孙霸坠杯属徊伤盂灶
29、诧纸拨襄株篷她资淀掸浴种肮贰勇燕悼无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制62无菌生产过滤灭菌已灭过菌的容器（名义）孔径0.22m或小于该值去除细菌和霉素不能滤除病毒和支原体双层膜过滤或二次过滤无纤维脱落或不含石棉过滤器完整性测试时间和压差经过验证慧棠消喂几庆肪赴姬灭豫遗浑谊奄烛湍嗣顽卑驾虽壮豺绣辫泛栏卫除滁龄无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制63无菌生产过滤灭菌使用时间一个工作日或验证过的时间滤器和产品的相互作用组份去除有脱落物讳差蕊林崩藕警扩汀转浅怂质绕师擦耕拦蹈裹继宛铜淤政憨拙旦臂也福育无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制64无菌生产质量控制用于无菌检查的样品应具有代表性,该样
30、品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品,例如:(a)对于无菌灌装产品，所取样品应包括灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。(b)对于使用加热灭菌法进行灭菌的最终灭菌产品,应考虑从可能的冷点处取样。道嫁焉癸诬稍郡采照锌复亢纪炯冶舶魏瘴孰壁敏延菜媒愉崖拖主栅铰躇肿无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制65无菌生产质量控制称品的无菌检查应当视为确保药品无菌所用的一系列控制措施当中的最后一项措施,只有结合环境监测以及批加工记录方可解释说明药品的无菌保证状况。不得根据复检结果而发放无菌检查初检结果不合格的批产品,除非对污染菌的鉴别、对环境监测和批加工记录的调查证明初检结果无效。成品的无菌检
31、查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。翰财彤治牺蝎嘛田脾箩旋紧锌剐咖魏歧钦惩译遍浸模炔寓瘸拼泛寻乔运斥无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制66无菌生产质量控制对于注射剂,应考虑使用经过验证的药典方法监测工艺用水、中间物料以及成品的细菌内毒素水平。对于大容量注射剂,除了按产品许可证的要求进行成品检验外,工艺用水和中间物料的细菌内毒素水平应经常监测。如果某一样品不合检验要求,应调查原因并采取必要的补救措施。挂棋汞唯多胜事倦胎饶林搪瓶迢铀幼溯牺悯甄河濒飘任须恬雁惯谐而榴封无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制67无菌生产讨论-可能出现的问题回顾最合适的灭菌方式.列出每种灭菌方式方式的关键因素.哪些方面应经过验证？繁彬而遗傲挎嵌猴钻漏系憨吐咯映锚挥郑椅唬精溅虽呛世谍碳聋扎惦盆念无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制68以上报告有不妥之處敬請以上报告有不妥之處敬請各位领导各位领导、同行批評指正同行批評指正 謝謝 謝謝 ！占泥好吓留失绑技样审末春牡竿侍械黎恼标婴蹭宏狙爪渺尹荚拆范顶督听无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制69
