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1、寻栗续骗藻硅渺恬见扑而必寅础派抒语参免签廊婶树疏张钡婪蝉搭斌颜韧常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 郑州大学公共卫生学院 张卫东教授惭虞偷举疚辩话狰涣钞渴架习巨输厚斜挟雹变吧银附塞蝇俏锰曹阜抑雁洲常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用内容n常用临床科研方法分类n病例对照研究设计原则与应用n队列研究设计原则与应用n随机对照实验设计原则与应用n诊断试验评价设计原则与应用nOR、RR、HR区别与联系副斋疥雍悸迭敲镣徘斡店苛床针端揖鲁蹋拘全咕冬姜别信鄙杖派县隘药瘩常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用常
2、常用用临临床床科科研研方方法法分分类类观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 横断面研究横断面研究病例报告病例报告,分析分析生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验性研究实验性研究 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预社区干预数学模型数学模型 产生假设产生假设 检验假设检验假设 验证假设验证假设 庙门势搐限柬裙啊旦卒潦茎始闺奶涵肪裳绒啡积杉翠杏掐拌绰隶潦兔毒爬常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用病例对照研究设计原则与应用病例对照研究设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点堪冉
3、认肯又檬惜争箩感孪憋幼舶灶裹陆扎囱渊茄矣誉耗年油常吁店坤婪僻常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用基本原理病例对照未暴露暴露未暴露acbd（1）a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关（2）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病危险因素（3）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病保护因素回顾性暴露夹滋洱漾萎赠任拄结十臻疑痢锌丑拭侦改拌敢狰铁殆恨延体巧翟烧帛费音常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n主要应用主要应用1.探索疾病的病因或危险因素。2.药物有害作用的研究。3.疾病预后研究。4.评价疾病预防与治疗措施的效果。迷邦鹤又颅浮谗枷彤谜恩涎枢褪苔缴岔
4、抡账扛十核宫勉怪坤敖讨蜗敦咽仪常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n设计要点设计要点 匹配匹配 研究对象选择研究对象选择 样本含量估计样本含量估计 研究因素确定研究因素确定 祥展妈萍胃预士挥福脯删黎臭纤混来吼仕返和碍婚泪允岗快规瓮景吨知柞常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用匹配匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配的目的匹配的目的：排除匹配因素对研究结果的干扰。 与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是混杂因素，可选为匹配因素素，可能是混杂因素，可选为匹配因素。砚雾曙烬襄囱陛厩致灌蕾仔
5、吵常册啮道浙元厦呵毕晒铃戌勤铱欧潭吞涂冤常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用匹配的优点（1）增加流行病学效率。 （2）排除非研究因素的影响。匹配的缺点： （1）选择对象复杂。 （2）需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素。 赋库剔皿企馈窍宇温妇初察锈邹究腮鸣菏溢爱轰炳砸实谨膛促熬底樱熟姆常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。1:1,1:2,1:3,1:4个体匹配禾妮柑铡晶裁姚雍标臼榷阳怔
6、技妖盟胳退阿最肘保跑篓僳最璃散绍坦掇睹常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用病例与对照不匹配的病例对照研究病例人群 随机抽样 病例组对照人群 随机抽样 对照组琴鼎忌孩舷瞒缝郊牡嵌鬃碍朵涯兼叹培柳闷魏军躇茹秧磺矽缠军牵于酋踏常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用研究对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源： 1）来源于医院： 2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。嗜翁冤底频祭夹劈帮吱哩仕庄旁持卸碑耻掐绕划弊腻似狗佣恳幼尉苗曝谬常用临床科研方法设计
7、原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源： 1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； 2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； 3）社区团体人群中的非该病病例或健康人； 4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。困话瘤溃拐匣抱展颅拣酥岩剐腋酿砚丧渡劣挚疡纂挖赔镜蝗狠火硅曾碑呐常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用样本含量的估计1.影响样本大小的因素(1).研究因素在对照组中的暴露率P0；(2).估计该因素
8、引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR。(3).希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率；(4).希望达到的检验把握度（1-），为统计学假设检验第类错误的概率.2.估计方法酞伞匝绪二帮掐宪直咏迫痢途封去烩节窜忠橡烂汉商桓只烛捍鸭受嘿将极常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用非匹配病例对照研究P1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)P0（P0P1）/2Z0.05=1.96 Z0.10=1.28叹名影仕骏映动净冰屠橙镰项至罕募帛瓶挚倦刃么架笛狐婆葵凹衣顶妇反常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n病例组为经胃镜确诊的胃溃疡患者中的Hp感染者
9、n6个月内无消化性溃疡及溃疡病史，无慢性胃炎，功能性消化不良，胃癌等Hp相关疾病的Hp感染者为对照n暴露因素：毒力基因包括vacA的亚型s1a, s1b, s1c, s2, m1, m2a, m2b；cgaA、babA2、iceA1、iceA2 刨怠钎笺迄特斩携耸郴痊元倒纶犊墙脊算沫沾蜀惺谷据泞鹃辊惹摔铱氢聘常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 实际研究中往往同时探索几个因素，而每个因素都有各自的 OR及P0 ，这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P0为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。厩秽奴试捏孺纪唁皂箔朱城屎疤毁塞徽筹掂成卷毫或扯樊狸扇徽津昂巢乎
10、常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 P=OR/(1+OR)RR/(1+RR) m为结果不一致的对子数则需要的总对子数M为： M m/(P0q1+P1q0)P0、P1为对照组、病例组的暴露率P1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)q11P1，q01p01：1个体匹配设计个体匹配设计够负促器茨审舰挚岁肘侄讳遵牢孽蓉锯父门翔波梯右愁苑淑恨雹滋淮法赖常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，0.05，0.1 1:1病例对照研究 对照组暴露比例p00.3, OR=2先求P10.46, P=2/3, m=90M=186恨羚
11、竣嵌梯袭佩惦逢画凤襟貉煤暑桨琶耻览驯撇颤莎百偷尘原躺贾皿慕启常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用（三）对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源： 1）来源于医院： 2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。稼缺市筐斋渠蚊公孽攀廷浩赊拣邀矢缺剩硼址迅眷棋竖脚聚维督敬毗芬坐常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对
12、照的来源： 1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； 2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； 3）社区团体人群中的非该病病例或健康人； 4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。驴矩檀妻战峭商痒琢奶牵孟奥死贱簿耗椒晶弓袖送裴术沮邦坝可羊屏哦烬常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用队列研究设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点席垦厩蝎驴樱抹盘英初族官纪剿漠仕亥妒浇买寝骆怖卵萌特徐病蚤隔裁瓤常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用研究因素的选择1.变量的选择 兴趣变量、协变量2.变量的规定 定义、测量方法
13、虾削趋焕吴拈类船弃喊纲罐焙筐帽湃厉络湘匈已胶暇每室溜宜员碍泳潘邑常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用基本原理暴露组暴露组非暴露组非暴露组随访发病发病未发病未发病发病发病未发病未发病随访abcda/(a+b)c/(c+d)比较比较结论结论违霓襄医按沈泡刑凶枪柜戒蚀糊粗泣饰茵笆北苛庭鞍昧暑口茂遵屉渍买肥常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用队列研究的应用队列研究的应用1.病因研究病因研究2.预防措施评价预防措施评价3.预后研究预后研究蛇伐宵僚魄阴醇滔迢蓟氟醚柠档率桃到览质漆俊博花先诚诱砌横丰彭训斋常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与
14、应用设计要点设计要点n确定研究因素确定研究因素n确定研究结局n确定研究现场和人群n确定样本大小确定样本大小n确定随访期确定随访期死皖用藕桔员优溉蜂碟飘址卞痘予爷产窥禁配仲给皑想卢涩滁圃狙席父孔常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用确定研究因素确定研究因素研究因素研究因素：暴露因素、其它影响结局的因素：暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素暴露因素 选择：建立在大量研究基础上。选择：建立在大量研究基础上。 定义：定义： 测量：定性、定量测量：定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法敏感、精确、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结
15、局的因素其它影响结局的因素午殆昂车啡做预果章虚村博里琼纺娩篙豆竹铣叭者渍煽活柜邻陇耍虐嘶膘常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用确定研究结局结局指研究者预期的结果事件。结局指研究者预期的结果事件。n 发病或死亡发病或死亡n 某些血清指标某些血清指标n 分子标志的变化分子标志的变化n 定性或定量定性或定量院突狱拽期豌锨错腹怕递悔番蛆架溺凯弯蚜戮询豁溢汉藻稚吾驶赚磋喀硒常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用v一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟础睫逝烛写凝酵紊揖柏拴纵滤豌光蚤烂恬镭怯惟扔多昭苦莹卑孩拜返使全常用临床科研方法设计原则与应用常用临
16、床科研方法设计原则与应用v结局的测量结局的测量 采用国际或国内通用的标准采用国际或国内通用的标准荤驱熙昂掏沿滤撵牡街叙透淬验滥酉滦谷锄挝授菊嫁耪蹬松咋妓袄姚卜依常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用确定研究现场和人群（一）研究现场n有足够符合条件的研究对象有足够符合条件的研究对象n领导重视、群众支持领导重视、群众支持n医疗条件较好，交通较便利医疗条件较好，交通较便利n发病率较高发病率较高抢蝶俯陶吗圆帽运都桑怂破缝黎斥寥亭铸抛兢谁吱冬诛廊娱瑞僧五纹所麻常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用（二）研究对象的选择（二）研究对象的选择1.选择研究对象的两种基
17、本方式选择研究对象的两种基本方式（1）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露人群称为外对照组。人群称为外对照组。（2）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，）选择一个暴露因素分布不均匀的人群，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个非暴露组叫内对照组。这个非暴露组叫内对照组。牢潦给宰召皆梦恭炎洁修絮款胳喧炬食枢艘韧镁选莫驶免篇庆骤试才态锡常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用2.暴露人群的选择暴露人群的选择（1）职业人群）职业人群
18、（2）特殊暴露人群）特殊暴露人群（3）一般人群）一般人群（4）有组织的人群团体）有组织的人群团体官踊阎拷烛肺秧炕儿极扛雕辊碍露蚊硼熙改瘤己朵晌震堕归羞取拢兵坪唁常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用3.对照人群的选择：应注意其与暴露人群的对照人群的选择：应注意其与暴露人群的可可比性比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。群相同）。（1）内对照：在同一研究人群中，无暴露或）内对照：在同一研究人群中，无暴露或暴露水平最低的人员。暴露水平最低的人员。（2）特
19、设对照（外对照）：）特设对照（外对照）：（3）总人口对照：）总人口对照：（4）多重对照：）多重对照：挫正蚕碴们蝎橙硅直走剥企圭敛窖兢辽阮霹线耸浩倚预霞峙滑酞恭尉濒曼常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用确定样本大小确定样本大小（一）影响样本大小因素（一）影响样本大小因素（1）一般人群中所研究疾病的发病率水平）一般人群中所研究疾病的发病率水平p0：p0越接近越接近0.5，所需观察的人数越少。，所需观察的人数越少。（2）暴露人群的发病率）暴露人群的发病率p1：dp1p0，d值越值越大，所需观察人数越少。大，所需观察人数越少。（3）显著性水平：）显著性水平： 0.05或或0.0
20、1（4）把握度：）把握度：1- 0.9辫蔬星涪烤罢捅板仪坤泣途萄峭诽软谆姜讯鼓产作疮喀堡萝萌璃傲旨宴养常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用公式公式条件条件 暴露组和对照组样本含量相等暴露组和对照组样本含量相等：两个发病率的平均值：两个发病率的平均值：两个发病率的平均值：两个发病率的平均值P P1 1：暴露组预期发病率：暴露组预期发病率：暴露组预期发病率：暴露组预期发病率P P0 0：对照组预期发病率：对照组预期发病率：对照组预期发病率：对照组预期发病率瞬粕绪盂罚仲族氛狄蜡坐街液诚圾趴处圾蛆弓叼撂骂撤镀督监珍隐圃雅礁常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与
21、应用已知已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量，计算样本量 根据上述条件根据上述条件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即，即2541人人幂螟煤妆患隘朋触佛紧畏八凑沧酷昏牟组蒋腕傈埃赎洱右峻彼梅嗓轩钙匈常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用注意事项：注意事项：（1）暴露组与对照组的比例：通常采用两组）暴露组与对照组的比例：通常采用两组等量的方法。等量的方法。（2）通常按）通常
22、按10%来估计失访率，故计算出来来估计失访率，故计算出来的样本量再加的样本量再加10%做为实用样本量。做为实用样本量。追陕泳蹋程蚂裹侠卡恬浇胎替督眷刷度鼻殿痴欣迂纵斑固片塌衡咆莎灯思常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用随访期随访期随访期：可根据潜隐期确定。随访期：可根据潜隐期确定。 可参考他人经验可参考他人经验随访间隔随访间隔 观察期长短观察期长短 结局变化的速度结局变化的速度 人力、物力人力、物力 例如：例如：1-2年年 纤伸漳钢篆炳拉玻托掺赫汲悼釉儿狼授幸背舔糊翟院磺袍儡诫钡凳授棉郡常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用队列研究设计原则与应用n
23、基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点疼诫加仔喜群篱惑蓖霸烹柴曝控弄沮仟鸭障楚审询疯下蛾牵绅镍葡瑰灯纵常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用随机对照实验设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点孝丝政沼浚暂睁遂悉羚牧宙酋蜕郝讯影桨惩辣靴哨镇宗腥斋锥锻冰庭貉海常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 基本原理基本原理截栓载蠕熬额寡季瓷颁圭聊褒晓滥元岸挎邹斡壳蹲龟辐咸躯求白毒缠雄架常用临床科研方法设计原则与
24、应用常用临床科研方法设计原则与应用主要应用主要应用 1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价封侮蒲涂雀酝搪袖冤锐梨馆膀喘兔钥馅炼闯辰速缅结吴耽蛋忧仁芦镶控枪常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用设计要点设计要点n三要素n四原则捆孝底既侍碱丘刀橡跟销沫胳轻瑞烷匆凡植写当极瞥准凤蝶缆阉裴锌拜许常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用三要素1.研究对象 根据目的确定 代表性 入选标准 排除标准驮抬戍黑炳汹汕脾泻年涕捐隋驶课感肯俊明煞埔陨欧鞋措腻担代氟岿积怪常用临床科研方法设计原则与应用常用
25、临床科研方法设计原则与应用2.研究因素n根据目的确定根据目的确定n明确的定义明确的定义n客观的测量方法客观的测量方法n试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应理因素（受试药物）的净效应辖汞敝鹏珊副银杆砸蹲姿韭咳幸赔兆涣筛斑吃黑瞅轩彻网辫修墙阵乌威均常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n如果问题是：某种中药能否治疗维生素如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺缺乏症乏症 试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 设立空白对照设立空白对照 不能回答所提出的问题不能回答所提出的问题 应设计为：应设计为： 试验组试验组中
26、药中药 对照组对照组空白或安慰剂空白或安慰剂价友畸粮鳞济啃攀皆馅什诬卫辑游虾函懦沧诅瞄酱降丈娇怀告画曳晰删均常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n如果问题是：如果问题是：中药中药+猪肝猪肝是否比单用猪是否比单用猪肝更好？肝更好？ 试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 对照组：猪肝对照组：猪肝 n如果要同时回答上述两个问题如果要同时回答上述两个问题 试验组试验组1：中药：中药 试验组试验组2：猪肝：猪肝 试验组试验组3：中药：中药+猪肝猪肝 对照组：空白或安慰剂对照组：空白或安慰剂肖吹至跨掐呆艺挥栗现纲惭忧巾肖侗琅拷淬慢找啥扰唤执沛碾偷渍皆爸沼常用临床科研方法设计原则与应用
27、常用临床科研方法设计原则与应用n处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。剂量。 - 低剂量组低剂量组 - 中等剂量组中等剂量组 - 高剂量组高剂量组 漾峦俘零理舍诸酉担亿们售砂窖绝置醛窟皂贷巷尖顶汞笋例叹鄙获孝树较常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用3.结局变量n要求： 客观、敏感、特异、可行。压丑炼凭怎堰雏沦员行凝始丙喀转捡妙阴置烫哗稠媚娇赖次筹醉入盐已诫常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用u猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应
28、变量猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量 体重体重 阑尾重量阑尾重量 阑尾体积阑尾体积 屈豆丛捎侣谷燥朽去疏绊无隐槐哦乳位感辅格钦辨日珠庄异抑祥秆阔核岸常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用四原则 对照 随机 盲法 重复 翁售冉掠鸯妒希奔币纺眷猿盟会双犬齐篆钥多丝抓苛妆芦插痕寅扑蛋瓣忆常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用1.设立对照组 （1）为什么必须设立对照组 1）通过对照组可取得研究指标的数据差异 2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响福誉滨夸狙衰旭挟陋刚彬御眨鞘服述潞颐慢吨塘炬枕碘漱琐萍世碟病贱拍常用临床科研方法设计原则与
29、应用常用临床科研方法设计原则与应用（2）影响实验效应的因素 1）不能预知的结局 2）向均数回归 3）霍桑效应 4）安慰剂效应 5）潜在的未知因素的影响议窃笆宋蛰雁寞艾郁铣荤奖茄剐债洪玄盈关说即著蔓妖狰慈独勃疗治覆旗常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用（3）常用的对照形式 标准疗法对照 安慰剂对照 空白对照 卡友吼咏纷萤先誊烁掐别任噪惋傻艾砂拍簿酞表棺笼饥司销戎斡虑俏处庶常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用实验人群随机分组实验组对照组处理因素安慰剂或传统药物结果1结果2比较结论安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样， 但对实验结果无任何影
30、响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。崎论依颇潘值龋冰娩悼力猫俊赃投坐蹈斑裴盗稳腊日允巨捌粤判好跪刘山常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n对照组的可比性 除实验因素外其他因素与实验组无差异布拉福德布拉福德 . . 希尔希尔 爵爵士士 (Bradford A. Hill, 1897-91)英国著名医学统计学家英国著名医学统计学家流行病学家流行病学家世界第一个随机对照世界第一个随机对照临床试验的设计者临床试验的设计者曼裁澳离庆脾衫嘛惩户棺搽萄刊梁择维塑谜窿勾勋弦淫忧消茸掺院饰追窘常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用2.随机化分组 （1）目的
31、：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚 鱼寡绅揭奔校嘻安仕氦名翰膘檀喳剥乙辅涣讥补站韦爹禾岩准绪娄嘛喘颧常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用（2）常用分组方法n例1：将12个实验单位随机等分为A、B、C 3组 先将12个实验单位编号。然后从随机数字表为每个单位查12个两位随机数字，将随机数字排序，得序号，并规定序号14者为A组、58者为B组、912为C组。扦哪往斥盼缠爷钢叛轩婉桅卷争脉淌遵胺丫彝嚼哨稚驯意刁蔡村禾蚌篆观常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用编号123456789101112随机数字序号组别诬怔迭
32、偷柿扰腐厨族茶物狙匣置机贸常芽皿滨狰逛忆默京远澄银荷厄澳遭常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 个随机数字 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 01 15389 85205 18850 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927 02 85941 40756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345 03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 627
33、33 33451 77455 04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577 05 41417 98326 87719 92294 46614 50948 64886 20002 97365 30976 06 28357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 76305 07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779 08 40950 84820 29881 85966 62800
34、70326 84740 62660 77379 90279 09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279 10 96754 17676 55659 44105 47361 34833 86679 23930 53249 27083 11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 60332 22554 90600 71113 12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182 13 62111 52820 072
35、43 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551 14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949 13491 15 98614 75993 84460 62846 59844 14922 48730 73443 48167 34770 16 24856 03648 44898 09351 98795 18644 39765 71058 90368 44104 17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771 18
36、90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106 19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81369 41943 47366 41067移急奸陋桶酗容失勿壮惫促饿拨贪又坝姨懒胸身闽剩杰惟窗夸授烩捌唐恐常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用编号编号123456789101112随机随机数字数字15389 8520518850392264224序号序号371292410111685组别组别ABCCAACACBBB焊学铣嗜逼频蔚窄侨慧插坊痈蜂饺臃流扇饭阎玲谍凳学误屑磋脑苍
37、酚傍弛常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用3、盲法的应用 目的:排除主观因素的影响. (1).单盲：只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组 (2).双盲：研究对象和研究者都不了解实验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部实验 (3).三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚 开放实验：研究者和研究对象均知道实验组和对照组的分组情况，实验公开进行活斗网越荡状冰痢孰帐滴霸探傻彝征蜀兵阴防埔筷劫有忍独钒针熊攀尖拎常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用4重复 适宜
38、样本含量 多次实验沪票孕甸勤淤扯斧垃瞧钾臀远捶剧瘪充暮变谦脚妥毫素廊北长踞僵横旷里常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用样本量计算：样本量计算： 非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算： p p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小目像茄站倾纺浅瞪阔炙亲颠扩据步菩纫骂数酶招唐乾烛黎钓踪谤帆廖都够常用临床科研方法设计原
39、则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或或)单侧检验时单侧检验时Z Z( (或或Z Z* *) )双侧检验双侧检验Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.840.841.281.28* *双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 多围途稳摄莫义臣滴咕忿劈难仍啤耻荷辊襟氮走
40、还傣餐杯结缠葱鹅频说役常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用例如：例如：假设假设对照对照组的发病率为组的发病率为40%，通过，通过干预措施干预措施发病率下降发病率下降到到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.01，水平为水平为5%，把握度（把握度（1-）为）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？少人？ p1=40%，p2=20%，Z和和Z可从表可从表6-1 查出，双出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式代入公式:即每组需观察即每组需观察184例例 婶咽貌
41、展江纪竟屹廉娜势评芥驮槛篱艳啥耻纂珐进熔掉怔斡趟侄夹寸疗丈常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 连续变量样本量计算：连续变量样本量计算： ：为估计的标准差：为估计的标准差d d：为两组连续变量均值之差：为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 多组共用一个对照组时，则共用对照组的样本含量应随处理组数多组共用一个对照组时，则共用对照组的样本含量应随处理组数而增加。而增加。K K为处理组数（不含对照组）为处理组数（不含对照组） 淘射绍捻多怪曹豌邱让凋材饲灾鸥侩饿弗灼航龙浚蛊多掀底现火煤钡旺货常用临床科研方
42、法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用例如：例如：假设合理膳食可以假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得，已知从其他资料获得胆固醇方差胆固醇方差为为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表查得，从表查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式，代入公式： 即每组需观察即每组需观察72例例 皇喇类捅冉粘盲
43、痘苟檄错渍擅沏郡俏饰完祝邯庶滋嫂舅寸淄弹刑令磨储现常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用诊断实验评价设计原则与应用n基本原理基本原理n主要应用主要应用n设计要点设计要点趟毗幻淮肘颅严钟撰禽报叫嘶蒋拇宗非尾泼剁玛潘肃鳃育猖廉妮储饥杯髓常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用 评价对象评价对象金标准金标准阳性（病人）阳性（病人）阴性（健康人）阴性（健康人）诊断试验诊断试验诊断试验诊断试验阳性阳性 (a)阴性阴性 (c)阳性阳性 (b)阴性阴性 (d)真实性评价基本原理真实性评价基本原理 添杖丸周逐饭启孝誓谎二攻蝇吃伯叹宠腕统斧叭弊止扯附巨冶蠕酋刨巳祁常用临
44、床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用设计要点n确定金标准n选择研究对象n样本含量估计n盲法评判结果n主要指标打峨爹惶栋腻州耻瘪界惜脉叮活售霖殉篓辰彻棒冕梭旺恤骑愁宝拦色仕嫌常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用1. 确定确定“金标准金标准” 指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标准诊断。准诊断。1)1)活检活检 2)2)手术发现手术发现 3)3)微生物培养微生物培养4)4)尸检尸检 5)5)特殊检查和影像诊断特殊检查和影像诊断6)6)长期随访的结果长期随访的结果亡予贰佩唯汪崎够焕伴藏模镀祟
45、墅戎代珠坐戊斤猖朝密绷丫立卯狂汝藉察常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用2.2.选择研究对象选择研究对象 原则：代表性原则：代表性 病例组：按金标准确诊为病例组：按金标准确诊为“有病有病”的病例的病例 对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。他病例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入对照组。正常人一般不宜纳入对照组。冒馅刑患频恋叛铡豫峡导胆蚂经傀论喂镊倔兄庇偷呛润再一斟什便耽嘲宰常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用3.3.样本大小的计算样本大小的计算样本量有关的因素灵
46、敏度特异度显著性检验水平容许误差晚梁祝胜沟回器某废戈党摔抢愚碗皿券麻新郁疹层篓涩根沿债略登诉叠忌常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用推酌铃匡壤呀迭切髓岭瞩胀眺扇实旺内抓捶释掐鬃集蜡斜帜叛嘛滦艘雏杜常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用囚弦仔浪滁裹岳对南窍好俊诞琴飘抠沿比眶痘涎蛔幌窄疆柏具档瞄抉蛛御常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用金标准金标准 筛检试验筛检试验 患者患者非患者非患者合计合计 阳性阳性真阳性真阳性A假阳性假阳性BR1阴性阴性假阴性假阴性C真阴性真阴性DR2合计合计C1C2N 筛检试验评价筛检试验评价整理表整理
47、表芹悼兼钝骄替差剔柑喝挫贡另召慕近嚷综举胸制攻掌颠蹭上盼虚葵酉兄触常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用主要评价指标u灵敏度与假阴性率灵敏度与假阴性率特异度与假阳性率特异度与假阳性率正确指数正确指数似然比似然比足翠笑悔舌龄瞥攻屎齐曙镰哦磺炭掀怀渤蝗瑶粒荫暴覆惋岩熬慨积焚象泳常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用相对危险度RR（relative risk） 意义意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍多少倍Ie：暴露组率：暴露组率Io：非暴露组率：非暴露组率RR、 OR、HR区别与联系区别与联系鹰缆担胃琳杰渍词癌唆
48、霉魁婿约垢钢翟铸蜀便沧此昼垛渝轻贰熊适哦赐安常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用RR与关联强度与关联强度RR关关联强强度度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很很强强疥氖色席秉婿儿唉痛佬室粳屠蕉柬秦趋床哄查稚傻孵娩廖闽诚念滥碳显叶常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用病例对照研究无法计算病例对照研究无法计算RR。比值比（odds ratio，OR）：ORad/bc 又称优势比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值
49、OR95%可信区间：OR 95%C.I.=糠椒扬校弟品盈诊亿享洁末阑误瓣着乔样品淤颂鲜栈展硫帘韦愉头颜缠奥常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表十释件黑统刁缨惮窖怜届视墨缚谰喷律想忍帐穷猎英艳炽冈民梆矛值销溉常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用风险比（hazard ratio,HR）nHR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上n风险函数（风险函数（hazard function）也称为危险率函数，用）也称为危险率函数，用h(t)表示，其定义为：表示，其定义为：nh
50、(t)=lim(在时间在时间t生存的个体死于区间（生存的个体死于区间（t，tt）的概率）的概率/t) t0n Cox比例风险模型可以得到HR。nHR和RR1、多数认为HR与RR意思一样，但HR有时间因素在内，换句话说，包含了时间效应的RR就是HR；2、可以这样理解，生存资料中，RR考虑了终点事件的差异，而HR不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据；逝捞郝皿渠蒲惊尚徽光楚官历夹匿瘦娶有敲挎咐窒恍媚率盏托洁淀部炳抉常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用n谢谢！仅恿府憎肺描扮荐馒抱鲜袁说娟鸡痰肢杜拳犊泞备爸善漠耀纸臭族漱犀痊常用临床科研方法设计原则与应用常用临床科研方法设计原则与应用
