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1、1公用系统验证的一些做法2018年07月 2尊敬的各位领导、各位同行： 大家好！ 下面和大家交流一下公用系统验证的一些做法。 3问题问题 新的车间使用了没几天，却发现压差不符合要求，房间内的温湿度超标，出现异味的时候好长时间也排不出去，进一步检测发现洁净度也不符合要求，等等，这些问题是如何产生呢？原因： 空气净化系统原来是好的，现在产生了变化。 空气净化系统原来就不符合要求。 用户需求与设计确认用户需求用户需求：描述在满足相关法规、标准的前提下，用户通过设备/设施等达到生产、检验或管理的目标所需的条件的成文文件。设计确认设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求（10版GM
2、P第140 条）用户需求与设计确认10版GMP第一百四十条的部分内容 安装确认安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； 运行确认运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； 性能确认性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； 空气净化系统的用户需求是伴随着厂房设施而产生的。 例如，我们要建一个片剂车间，就要给设计院提供生产工艺、生产规模、地理位置、气象条件等相关资料，而后设计院根据相关法规要求设计出较粗的一个平面布局，进行讨论交流，生产的是泡腾片，从干燥到铝包的所有工序要求较低的湿度；干燥间产热温度较高除干燥设备本身要进行较好的保温外
3、，空气净化系统还要设法带走该房间内热量；制粒间需要防爆，产尘的工序应设法除尘等，经过双方多次的交流与修改，最终达成一致意见。 这个意见就我们的需求（包括厂房设施的平面布局、房间的大小及高度、空气净化级别、除尘排风设施，必需满足的法规及标准要求等），是设计院进行设计的依据，也是我们此后进行相关确认要达到标准。 现状：实际工作做了，但没有形成文件，从而漏掉了好多要求，造成后期使用时出现满足不了需要的情况。 厂房设施的确认 厂房设施主要进行设计确认及建成后的确认。其目的是最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 厂房设施的确认1.厂址选择新版GMP：“第三十九条应当根据厂房及
4、生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 ”不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。应当根据当地全年主导风向进行选择。 示意图厂房设施的确认2.厂区布局新版GMP：“第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。” 应当根据全年主导风向进行整体规划，以减少污染，做到人物流走向合理。 示意图厂房设施的确认3.车间布局新版GMP：“第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据
5、所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用， ”是否有足够的空间安置设备，存放物料，进行生产操作。洁具、容器具的清洗存放间是否能满足需要？人、物进出车间是否有相应的净化设施？厂房设施的确认各功能间是否按工艺要求合理布置，走向合理？给排水设施是否能满足工艺要求？内表面（地面、墙壁、门窗、顶棚）是否平整光滑便于有效清洁？特殊要求的房间是否进行了相应处理？ 平面布局图 具体内容厂房设施的确认地漏的位置房间的长宽高门的位置工艺管道的位置仓库：温度分布测试工艺设备生产操作空气净化系统设计确认内容： 技术指标、技术图纸、技术说明书 关键参数控制范围及公差 协议等对于空气净化系统来说
6、重点确认： 车间布局、人物流、送回风 洁净级别、换气次数、压差 特殊要求的功能间是否按要求设置（如：低湿、防爆、除尘等） 平面图送风量换气次数：总换气次数，每个房间的换气次数换气次数计算公式： 换气次数=房间体积房间体积：需要用到房间的长、宽、高，这也是厂房设施设计确认必须进行的内容。理论次数实例流程图空气净化系统安装确认空气净化系统安装确认安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （10版GMP第140 条）简单地说就是确认一下是否按图施工，按要求安装。空气净化系统安装确认安装确认的主要内容有： 软件软件：文件系统检查，安装图、说明书、手册SOP等； 仪表管道图、空调系统图
7、、分区图、参数等； 测试仪器的一览表及检定报告等。 硬件硬件：空调设备所用的仪表及校准； 控制系统的确认； 风管制作、安装的确认； 风管及空调设备清洁的确认； 空气处理设备的安装确认 。 空气净化系统安装确认(1)空气处理设备的确认 空气处理设备(主要是空调器和冷水机组)的安装确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范。 检查的项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管、电机、风机、冷水机组等。设备供应商应提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位应提供设备安装图及质量验收标准。空气净化系统安装确认(2)风管制作、安装的确认施工过程中进
8、行 风管制作、安装的确认主要是对照设计图检查风管的材料、尺寸、保温材料、安装紧密程度、管道走向(包括弯头、长度、软联接)等。(3)风管及空调设备清洁的确认空气净化系统安装确认(4)空调设备所用的仪表、测试仪器及检定报告 安装在这些设备上的仪表主要有压力表、压差计、温湿度计等 空气净化系统的测试仪器有风速仪、风量计、微压计、粒子计数器、微生物采样器等。 所有这些仪表、仪器均要列表，写明生产厂家、用途、精度、检定周期，并附上合格证书。(5)空气净化系统操作手册、SOP及控制标准、空调系统相关图纸等空气净化系统安装确认如果安装确认没有做好，会给后面带来问题，也给不良施工单位提供了弄虚作假的机会。空气
9、净化系统中施工单位不良做法： 高效过滤器安装不严密，从而增大 送风量； 随意调整送风阀或排风阀来解决压差问题，而不是根据送风量、换气次数进行系统调整。 空气净化系统运行确认空气净化系统的运行确认(OQ)是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。所有的空调设备（包括送风机、排风机、除尘机、冷水机组等）必须开动。空气净化系统运行确认空气净化系统运行确认的主要内容有： 空调设备的测试; 高效过滤器的风速及气流流向测定; 空调调试和空气平衡; 高效过滤器的检漏; 悬浮粒子; 微生物的预测定。空气净化系统运行确认1、空调设备的测试 空调设备主要是指空调器和除湿机。 （1）空
10、调器测试的项目是： a风机的转速、电流、电压； b. 过滤器的压差(初阻力)。 c. 冷冻水、热水、蒸汽等介质的流量(没有条件的可以不做)； d盘管进出口压力、温度等。实测转速 （2）除湿器测试的项目是： a.处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量； b.蒸汽的压力或电加热的功率；已再生排放温度。空气净化系统运行确认2、高效过滤器风速及气流流向测定 （1）高效过滤器的使用风量一般按其额定风量的6080选定，风速乃指出口处的面风速，一般控制在0.35ms以上。风速过小，过滤器可能已堵塞。 （2）高效过滤器的气流流向主要用于层流工作台及层流罩的测定，采用烟笔或挂丝法测定。空气净化系统运行确认3
11、、空调调试及空气平衡 空调调试及空气平衡要做的工作有： 风量测定及换气次数计算; 房间风压; 温度、湿度测试。 （1）风量测定及换气次数的计算 风速截面积法 a.风口法确定风量风口法确定风量：适用于非单向流的洁净室，方法是在风口处连接辅助风管进行测量，其中辅助风管的内截面与风口形状相同，长度等于2倍风口长边长的直管段，连接于风管外部，而后在辅助风管出口面上，取多点分别测风速，求出平均风速再乘以截面积即为该送风口的风量。b.风管法确定风量 对于风口上风侧有较长的支管段，且可以打孔时，可以采用风管法确定风量，也是在规定的截面处取多点分别测风速求出平均风速而据截面积算出风量。但较长的风管段有具体的要
12、求，且一般情况下很难达到这一要求，用起来比较困难。c.单向流可以在距高效过滤器一定高度的截面处直接测定多点风速求平均值再乘以截面积。直接测量法 采用风量仪直接测定，简便，快速，直接将罩子套住风口就可读数。对于测定像散流器、扩散板、百叶格等有格挡的风口而难以计算其实际面积时， 用风量罩是最方便的。实测风量空气净化系统运行确认（2）压差压差在新版GMP第48条的要求是：“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 ”测压差的位置应装有压差计，可以随时读数，并且做为日常监测空气净化系统是否正常的首要装
13、备。空气净化系统运行确认（3）温湿度的测定 10版GMP“第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 ”换气次数在洁净厂房 设计规范 或 医药洁净厂房 设计规范里边有具体数值，GB50073、GB50457空气净化系统运行确认4、高效过滤器(HEPA)的检漏试验 高效过滤器的效率虽很高，但过滤器的本身内部有小孔洞，或者安装不严密形成微小裂缝都能使净化效果严重恶化。因此，高效过滤器安装或更换后，必须对过滤器和安装连接处进行检漏。 空气净化系统经检测发现污染粒子超标、细菌数超标，往往找不出真正原因。 -高效过滤器漏了或安装不
14、严密 由于高效过滤器安装的好坏需要送风来确认，因此检漏在空气净化系统的运行确认中进行较适和。 高效空气过滤器GB/t13554高效检漏的方法 PAO法检漏 此方法是通过TDA-5B型PAO发生器在高效过滤器上游发尘，使用TDA-2H型气溶胶光度计检测高效过滤器下游气溶胶浓度来判定是否有泄漏 。 仪器图片 （1）将悬浮粒子发生器放入空调机组的负压处 。 （2）用气溶胶光度计测量过滤器上游浓度 ，设定为100%。 （3）用气溶胶光度计检测过滤器下游浓度 ： 用扫描枪在被测过滤器区域内来回扫描, 扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠，扫描枪未端应和过滤器表面相距大约23cm左右，扫描速度5cm/s
15、。读出并记录扫描枪手柄或光度计面板显示数据（检测过程中，若有报警声，表明有泄漏，需进一步确认）。 空气净化系统运行确认5、尘粒及微生物的检测 悬浮粒子的测试： GB/T16292 微生物： 沉降菌 GB/T16294 浮游菌 GB/T16293 表面微生物空气净化系统运行确认6、恢复能力测试（自净时间） 该项测试应在空气净化系统运行正常（测试合格）后进行，通过悬浮粒子测定得出的数据，从每个空气净化系统中选定1个最差功能间，停止空调机组的风机，用PAO发生器在室内发烟，使整个房间充满一定浓度的烟雾，用尘埃粒子计数器测出洁净室内悬浮粒子的浓度，该浓度应为本洁净区0.5m尘埃粒子最低限度的100倍，
16、然后立即开机，每隔1分钟记录一次，直到检测结果达到相应洁净级别的最低限度为止。 检测记录空气净化系统运行确认7.洁净区臭氧消毒效果的确认 （1）臭氧的产量及浓度 （2）消毒前后的取样对比 （3）生物指示剂试验空气净化系统运行确认臭氧浓度的确认 根据卫生部颁布的消毒技术规范，“臭氧对空气中的微生物有明显的杀灭作用，采用浓度为20mg/m3 的臭氧，作用 30min，对自然菌的杀灭率达到90% 以上” 计算所需臭氧发生器的量W(mgh) ：W=CV1-SC臭氧的浓度，mg/m3V消毒空间体积，m3（包括洁净室 体积、风管容积、新风量）S1h 后臭氧自然衰退率，62.25空气净化系统运行确认 由于洁
17、净区域内每个房间的情况不一样，理论计算出的臭氧浓度不可能在每个房间都能达到，因此要对其进行确认，以保证每个房间均达到消毒效果。 空气净化系统运行确认 通过风量检测得出的数据，选定1个换气次数最少的房间，用臭氧浓度检测仪检测房间内的臭氧浓度，其达到20mg/m3，则视为整个洁净区均达到浓度要求，根据相关要求，各区域臭氧消毒1小时。 若检测达不到这个浓度，则应延长灭菌时间或增大臭氧发生量。 根据确定的消毒方式进行消毒后，按要求进行取样检测，确认消毒效果。空气净化系统的性能确认温湿度压差悬浮粒子: 0.5m、5m微生物测定: 沉降菌、浮游菌、表面微生物后期使用过程中的日常监控10版第48条，口服液体
18、和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 纯化水系统纯化水系统1.应注意：(1)应采用隔膜阀(2)焊口内壁应平整光滑自动氩弧热熔式焊机、X光照片(3)不得有渗漏（阀门、连接处）(4)管道的清洗、钝化(5)盲管、死角纯化水系统2.应做好流速的确认流速：1.53m/s纯化水泵流量的选择： 流速要求的流量+瞬时最大用水量纯化水泵扬程的选择： 管路阻力+纯化水管路落差+清洗球变频器+水泵+流量计纯化水系统3.
19、取样时间点问题：（1）每天取水 制水前 or 制水后 （2）每个周期的最后一次取样(一)纯化水的初期验证(第一部分或第一阶段)验证需3 周，包括3 个验证周期，每个验证周期为5 天(5 个工作日，也可定为7 天)1取样频率每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样规程，以后使用时亦按此办理。纯化水贮水罐，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。总送水口，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。总回水口，在3 个验证周期内天天取样，并记录水温。各使用点，每个验证周期取水1 次，共3 次。纯化水系统4. 纯化水系统消毒效果确认(1)根据消毒方式的不同，确认最差条件要达到设定要求。 巴氏消毒：应确认
20、整个系统温度最低的点要达到设定的温度。 臭氧消毒：应确认整个系统中臭氧浓度最低的点要达到设定的浓度。纯化水系统(2)消毒后进行微生物检测，以确认是否达到消毒要求。也可以在消毒前后分别取样检测，以进行对比。压缩空气压缩空气工艺流程:吸入过滤器空压机冷却器储气罐前置过滤器精密过滤器干燥装置后置超精密过滤器除味过滤器灭菌过滤器输气管网终端过滤器使用点压缩空气与药品直接接触的压缩空气应经净化处理，符合生产要求。 0.2m过滤器。压缩空气外观检测：取洁净白色棉布或滤纸，折叠套在取样口，缓慢放出压缩空气，而后目测棉布过滤面。棉布过滤面无黑色颗粒、水渍、油渍则为合格。除油检测：用烧杯装入100ml纯化水，在
21、用气终端将压缩空气通入灯光下肉眼观察。纯化水表面不见油斑扩散产生的彩色花纹则为合格。压缩空气除水检测：如图所示，将数显温湿度表测量锥形瓶内的温湿度。可接受标准：温度18-26，相对湿度： 65%以下。 尘埃粒子：如图所示，将流出的气体对准尘埃粒子计数器采样口，进行检测。标准参照洁净级别的要求。 微生物检测：生理盐水或模拟洁净区的微生物检测压缩空气验证资料归档新版GMP对资料保存要求的部分条款：第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： 验证资料归档第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百六十二条质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 验证资料58 谢谢！
