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1、类风湿关节炎的诊治疗略类风湿关节炎的诊治疗略 类风湿关节炎类风湿关节炎（RARA） 类类风风湿湿关关节节炎炎是是主主要要表表现现为为周周围围对对称称性性多多关关节节慢慢性性炎炎症症性性疾疾病病，可可伴伴有有关关节节外外系系统统性性损损害害。为为一一自自身身免免疫性疾病。疫性疾病。类风湿关节炎概述类风湿关节炎概述病因未明的慢性炎症性疾病病因未明的慢性炎症性疾病复杂的、多因素的发病机制复杂的、多因素的发病机制临床经过多变，预后难料临床经过多变，预后难料特征为特征为关节滑膜的进行性破坏伴有软骨和骨骼的缺关节滑膜的进行性破坏伴有软骨和骨骼的缺失失韧带和肌腱的损伤韧带和肌腱的损伤运动功能和生活质量的丧失
2、运动功能和生活质量的丧失提前死亡提前死亡Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18S24. RA的流行病学影响大约全球成人人口的影响大约全球成人人口的1%估计每年发病率估计每年发病率男性男性: 0.10.2 每每1000人人女性女性: 0.20.4 每每1000人人女性发病率是男性的女性发病率是男性的2-3倍倍发病率与人种和地理位置密切相关发病率与人种和地理位置密切相关 发病高峰在发病高峰在45-65岁之间岁之间 Sangha O. Rheumatology. 2000;39(suppl 2):312.MacGregor AJ, Sil
3、man AJ. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. Vol 1. 2nd ed. London: Mosby;1998:2.12.6.类风湿关节炎社会和心理压力患者通常在2年内发展为中度残疾，在10年内发展为重度残疾大约 30% 的病人在发病10内无法工作由于患者日益依赖于他人的帮助，因而承受着无助和其他的 心理压力患者也许无法执行社会角色Alarcn GS. Alarcn GS. Rheum Dis Clin North AmRheum Dis Clin North Am. 1995;21:589604. 1995;21:589604.
4、Wolfe F, Hawley D. Wolfe F, Hawley D. J RheumatolJ Rheumatol. 1998;25:21082117. . 1998;25:21082117. Pincus T. Pincus T. DrugsDrugs. 1995;50(suppl 1):114. 1995;50(suppl 1):114.类风湿关节炎影像学特征影像学特征早期软组织肿胀中期Mild juxtaarticularosteoporosis关节间隙变窄，骨质破坏晚期破坏严重，畸形，强直Bower AC. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Bowe
5、r AC. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. RheumatologyRheumatology. . Vol 1. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998;5:5.15.8.Vol 1. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998;5:5.15.8.Resnick D et al. In: Kelley WN et al, eds. Resnick D et al. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of RheumatologyText
6、book of Rheumatology. 5th ed. . 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:626Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:626 685.685.类风湿关节炎的诊断美国风湿病学院的诊断标准美国风湿病学院的诊断标准以下标准中至少有以下标准中至少有4项项晨僵晨僵 1 小时小时3个或个或3个以上关节区的关个以上关节区的关节炎节炎手的关节炎手的关节炎对称性关节炎对称性关节炎类风湿结节类风湿结节血清类风湿因子血清类风湿因子影象学改变影象学改变Arnett FC et al. Arnett FC e
7、t al. Arthritis RheumArthritis Rheum. 1988;31:315324. 1988;31:315324.必须持续必须持续必须持续必须持续6 6周或以上周或以上周或以上周或以上 RA的诊断的诊断现行标准，现行标准，1987ARA修订标准修订标准临床表现临床表现X-线表现线表现RF检测检测缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断 RARA的新认识的新认识早期诊断，早期治疗早期诊断，早期治疗早期给予慢作用药，能控制骨关节的破坏早期给予慢作用药，能控制骨关节的破坏早期诊断成为关键早期诊断成为关键 RA的血清学指标的历史的血清学指标的历史19
8、561956年年 RFRF19641964年年 APF APF 19791979年年 AKAAKA19891989年年 抗抗RA33RA33抗体抗体19931993年年 APFAPF和和AKAAKA的靶抗原为的靶抗原为filaggrinfilaggrin19941994年年 抗抗SaSa抗体抗体19981998年年 AFAAFA（抗（抗filaggrinfilaggrin抗体）抗体）20002000年年 抗抗CCPCCP（抗环瓜氨酸肽抗体）（抗环瓜氨酸肽抗体）抗核周因子抗核周因子-(-(APF)APF)靶抗原位于人颊粘膜细胞的核周颗粒中靶抗原位于人颊粘膜细胞的核周颗粒中间接免疫荧光法检测间接免
9、疫荧光法检测对对RARA诊断的特异性高达诊断的特异性高达90%90%以上以上APFAPF阳性与病情相关，往往提示预后欠阳性与病情相关，往往提示预后欠佳（尤其对佳（尤其对RFRF阴性的患者）阴性的患者）抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体- -（AKAAKA）取取6 6周龄雄性周龄雄性WistarWistar大鼠的中大鼠的中1/31/3食道切片为食道切片为底物底物间接免疫荧光法间接免疫荧光法以典型的角质层板层状、线状沉积的荧光为以典型的角质层板层状、线状沉积的荧光为阳性阳性对对RARA诊断的敏感性诊断的敏感性44.13%44.13%、特异性、特异性89%89%与与RARA的病情严重程度相关的病情严重程度相关
10、, ,提示预后不良提示预后不良抗抗 Sa Sa 抗抗 体体 新鲜胎盘提取新鲜胎盘提取免疫印迹法免疫印迹法分子量为分子量为5050和和/ /或或55KD55KD部位出现条带者为部位出现条带者为阳性阳性敏感性敏感性 36.7%36.7%、 特异性特异性 91.6%91.6%HLA-DR4HLA-DR4相关是慢性、严重相关是慢性、严重RARA的早期标记的早期标记RARA的滑液中也有高浓度的抗的滑液中也有高浓度的抗SaSa抗检出，抗检出，提示在滑膜可能发生原位免疫反应提示在滑膜可能发生原位免疫反应抗抗RA33/36RA33/36抗体抗体 从从HelaHela细胞或细胞或EhrilichEhrilich
11、瘤细胞核中瘤细胞核中提取提取免疫印迹法免疫印迹法分子量分子量3333或或36KD36KD区带出现阳性者为区带出现阳性者为阳性阳性敏感性敏感性 35.8%35.8%、特异性、特异性 99.6%99.6%抗抗Filaggrin抗体（抗体（AFA） 19891989年，构建年，构建filaggrin cDNAfilaggrin cDNA基因文库基因文库19931993年，年，SimonSimon采用从人表皮提取的采用从人表皮提取的filaggrinfilaggrin首次用于首次用于RARA患者的血清学检测，患者的血清学检测，IBIB或或ELISAELISA法检测法检测诊断诊断RARA特异性约特异性约
12、96%96%，阳性率介于，阳性率介于12%-12%-75%(75%(平均在平均在40%40%左右左右) )与疾病活动有关，阳性者提示病情进展，与疾病活动有关，阳性者提示病情进展，骨破坏严重骨破坏严重亦可在滑膜组织和关节滑液中检出亦可在滑膜组织和关节滑液中检出抗环瓜氨酸多肽抗环瓜氨酸多肽(CCP)(CCP)抗体抗体 19981998年年 证实抗证实抗filaggrinfilaggrin相关抗体识别相关抗体识别的主要抗原决定簇成分是瓜氨酸的主要抗原决定簇成分是瓜氨酸20002000年年 合成环瓜氨酸肽（合成环瓜氨酸肽（CCPCCP），并将），并将抗抗CCPCCP抗体用于抗体用于RARA检测检测EL
13、ISAELISA法检测法检测对对RARA诊断高度敏感和特异诊断高度敏感和特异阳性者骨破坏较阴性者严重阳性者骨破坏较阴性者严重对对RARA的早期诊断和预后评估都很有意义的早期诊断和预后评估都很有意义合成CCP的序列选定的氨基酸序列 SHQESTXGRSRGRSGRSGS (19肽肽)HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS (21肽肽)S(二硫键)修饰后的氨基酸序列S抗抗CCPCCP抗体的阳性率抗体的阳性率(%)(%)类风湿关节炎相关抗体的意义类风湿关节炎相关抗体的意义 敏感性（敏感性（% %） 特异性（特异性（% %） APF 48.7 91.6APF 48.7 91.6 AKA 44.1
14、89.0 AKA 44.1 89.0 抗抗Sa 36.7 91.6Sa 36.7 91.6 抗抗RA33 24.8 89.8RA33 24.8 89.8 AFA 35.9 93.7AFA 35.9 93.7 抗抗CCPCCP抗体抗体 46.6 96.646.6 96.6抗糖解酶抗糖解酶-烯醇酶抗体烯醇酶抗体 早期早期RARA病人血清中存在糖解病人血清中存在糖解酶酶-烯醇酶烯醇酶的的自身抗体，自身抗体，对RARA的早期的早期诊断和断和预测影像学影像学进展有意展有意义 RARA病人抗病人抗-烯醇酶抗体的特异性为烯醇酶抗体的特异性为97.1%97.1% Med Care 1998;36:513-22
15、. RA的影像学诊断的影像学诊断超声超声 明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不可靠软骨增厚不可靠CTCT 显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道RA的影像学诊断的影像学诊断MRIMRI 对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度厚滑膜表现为增高的信号强度放射性核素显像放射性核素显像 99m99mTcTc标记人标记人IgGIgG的显像能
16、显示早期滑膜炎的显像能显示早期滑膜炎类风湿关节炎的治疗治疗目标治疗目标减轻症状,包括疲劳,疼痛,肿胀和晨僵防止关节破坏,关节功能丧失,畸形,残疾和早逝维持生活质量获得临床缓解 Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18S24.RA的治疗的治疗 目目的的：是是减减少少或或消消除除炎炎症症，控控制制疾病进展、促进修复。疾病进展、促进修复。 原原则则：早早期期诊诊断断、早早期期治治疗疗、联联合用药。合用药。类风湿关节炎的治疗一般治疗一般治疗早治疗以
17、防止关节破坏制定一般治疗措施: 教育, 锻炼, 休息, 保护关节, 理疗对症治疗,缓解症状 使用 DMARDs 以阻止关节破坏并 诱导缓解对部分病人考虑手术DMARDs = Disease modifying antirheumatic drugs.ACR Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum. 1996;39:713722.Kremer JM. Ann Intern Med. 2001;134:695706. RA的药物治疗的药物治疗非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAID）病情缓解药（病情缓解药（DMARDs）或慢作
18、用抗风湿药）或慢作用抗风湿药糖皮质激素糖皮质激素其他其他类风湿关节炎的治疗传统的药物疗法缓解病情的抗风湿药物硫唑嘌呤青霉胺羟氯喹注射用金制剂(口服金制剂)莱氟米特甲氨喋呤 (MTX)柳氮磺胺砒啶慢作用抗风湿病药应用时机慢作用抗风湿病药应用时机晚期晚期发病发病窗口期窗口期致残或死亡致残或死亡早期早期4-12个月出现个月出现MRI/X线证据线证据DMARDS 联合治疗的应用原则联合治疗的应用原则1. 早期早期: 早期采用 DMARDS联合治疗，长期 缓解得益于早期控制。2. 联合联合: 适用于多数重症患者(如:多关节受累、 长期不能缓解、RF+、SE+等)。3. 个体化个体化治疗治疗: 根据病情及
19、对药物的反应等。4. 上台阶方案上台阶方案: 分别依次加药，避免或减少 不良反应。5. 激素辅助激素辅助: 必要时。RA治疗策略的转变治疗策略的转变1980S 1990S1. 强调NSAIDS缓解症状2. 早期不用DMARDS3. 过分强调MTX、SSZ 的副作用4. 激素及免疫抑制剂用 量过大1. 早期应用DMARDS2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three”3. DMARDS 联合治疗4. 对激素、免疫抑制剂 的再认识5. 生物制剂及免疫净化等几种新的治疗方法几种新的治疗方法1.1.来氟米特（爱若华）来氟米特（爱若华）2.2.生物制剂生物制剂TNF-TNF-单克隆抗体
20、单克隆抗体 InfliximabInfliximab、抗抗TNF- TNF- 嵌合型嵌合型 鼠鼠/ /人人 单克隆抗体、人单克隆抗体单克隆抗体、人单克隆抗体（AdalimumabAdalimumab） TNFTNF受体：受体：etanerceptetanercept、 人重组人重组TNFRTNFRIL-1IL-1、IL-6IL-6单克隆抗体单克隆抗体 - -干扰素干扰素3.3.免免 疫疫 净净 化化4.4.干细胞移植疗法干细胞移植疗法TNF 的作用TNF 是一种能影响类风湿关节炎各个方面的有力的细胞因子TNF 主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNF 是促进类风湿关节炎炎症反应和破坏性改变的主要因素
21、阻断TNF 的产生可使其他前炎症细胞因子，例如IL-1, IL-6, and IL-8的水平下降 Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122.Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916.Copyright
22、2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.细胞因子的抑制作用细胞因子的抑制作用炎性细胞因炎性细胞因炎性细胞因炎性细胞因子子子子 正常的相互作用正常的相互作用正常的相互作用正常的相互作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用阻断受体阻断受体阻断受体阻断受体抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子受体受体受体受体可溶性受体可溶性受体可溶性受体可溶性受体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体受体拮抗剂
23、受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因子子子子无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生炎症信号炎症信号炎症信号炎症信号RA治疗新战略生物制剂治疗生物制剂治疗(1)1. T细胞为靶细胞细胞为靶细胞(1) 鼠抗鼠抗CD4单抗单抗(2) 嵌合式嵌合式(chimeric)抗抗CD4单抗单抗(3) 人化人化(humanized)抗抗CD4单抗单抗 (4) 人化属抗人化属抗CD52单抗单抗(5) 抗抗CD5蓖麻子毒素蓖麻子毒素(6) 抗抗CD7单抗单抗(7) 针对
24、活化针对活化T细胞标记细胞标记a. 白喉毒素白喉毒素IL2融合蛋白融合蛋白b. 对对IL2单抗单抗c. T细胞受体多肽疫苗细胞受体多肽疫苗d. DR4、DR1疫苗疫苗e. MHC拮抗物拮抗物生物制剂治疗生物制剂治疗(2)生物制剂治疗生物制剂治疗(3)2. 针对细胞因子针对细胞因子(1) 白介素白介素I(IL1)受体拮抗剂受体拮抗剂(2) 可溶性可溶性IL1受体受体(3) 可溶性可溶性TNF受体融合蛋白受体融合蛋白(4) 嵌合式抗嵌合式抗TNF单抗单抗(5) 人化抗人化抗TNK单抗单抗3. 细胞因子细胞因子(1) 重组干扰素重组干扰素 (INF )(2) 重组重组IFN (3) 重组重组IFN
25、(4) 重组重组IL10(5) 重组重组IL4生物制剂治疗生物制剂治疗(4)4. 针对粘附分子针对粘附分子(adhesion molecules)鼠抗鼠抗ICAM1(intercellular adhesion molecule-1)5. 针对炎性介质针对炎性介质组织金属蛋白酶抑制物组织金属蛋白酶抑制物(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase, TIMP) 2巨球蛋白巨球蛋白 TIMP1 TIMP2 TIMP3 TGF (transforming Growth Factor ) IL-11 Retinoids(视黄醛：维生素视黄醛：维生素A类似物类似物) 四
26、环素，米诺四环素四环素，米诺四环素(minoecycline)RA治疗治疗 生物制剂存在的问题生物制剂存在的问题1. 可能产生对单抗的异蛋白的反应可能产生对单抗的异蛋白的反应2. 可能产生对单抗的抗体导致疗效减低可能产生对单抗的抗体导致疗效减低3. 生物反应：生物反应： 抗抗TNF单抗使用之后单抗使用之后 狼疮样反应，狼疮样反应， SLE，与（，与（NZB NZW)F 相似相似 干扰素干扰素 使用之后使用之后 自身免疫病自身免疫病4. 近期疗效报告不一，如近期疗效报告不一，如INF 5. 远期疗效不详远期疗效不详6. 与与DMARD如何并用不详如何并用不详7. 昂贵昂贵免免 疫疫 净净 化化1、免疫清除、免疫清除 血浆置换血浆置换: 部分血浆清除部分血浆清除 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，双重过滤：清除大分子免疫球蛋白， 部分部分 白蛋白丢失白蛋白丢失 免疫吸附：吸附免疫球蛋白免疫吸附：吸附免疫球蛋白 选择性细胞选择性细胞 ：清除单个核细胞，淋巴细胞、：清除单个核细胞，淋巴细胞、 白细胞等白细胞等2、免疫重建、免疫重建 干细胞移植干细胞移植 效果肯定，有一定风险，严格入选条件。效果肯定，有一定风险，严格入选条件。
