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1、血小板减少症的病因分析血小板减少症的病因分析概述2024/7/21血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞的细胞质脱落而成的每个巨核细胞可产生20007000个血小板。一个健康人每天生成血小板约1200亿个。血小板平均的分布在血液中，循环血液中的血小板一般处于静止状态，当血管破裂时会大量聚集。正常人血液中的血小板浓度为100300109L。血小板的半衰期为79天，主要在单核吞噬系统（如：脾）中清除。概述血小板生理功能血小板生理功能粘附聚集释放收缩粘附：指的是血小板与非血小板表面的粘着。参与此过程的物质主要有：血小板成分：主要是细胞膜上的糖蛋白。血浆成分：主要是vWF。内皮下成分：主要是胶原。粘附的机制：
2、血管壁受损后，血管内皮细胞下的胶原暴露于血液，vWF立即与胶原结合，并导致vWF变构，随后，变构的vWF与血小板细胞膜上的糖蛋白结合，使得血小板粘附于受损的血管；与此同时，血小板内钙离子浓度升高，cAMP浓度降低，进而出现细胞骨架重组，引起血小板变形并增加粘性。蛋白激酶C抑制剂可抑制这个过程。聚集（aggregation）指的是血小板彼此的粘着，通常分两个时相。第一聚集相也叫可逆聚集相；第二聚集相也叫不可逆聚集相。引起血小板聚集的物质叫致聚剂，也叫诱导剂。病理性致聚剂包括病毒、细菌、免疫复合物、药物等。生理性致聚剂包括：ADP：最重要的生理性致聚剂，尤其是血小板释放出的内源性ADP。血栓烷A2
3、(Thromboxane A2)胶原：血小板接触胶原后，经历一个延缓期后直接进入不可逆聚集相。这可能是因为胶原在诱导聚集反应的同时，也触发血小板释放ADP、血栓烷A2等。凝血酶：具有和ADP相似的剂量依赖性；不同的是凝血酶诱导的聚集反应不需要纤维蛋白原的参与。释放：血小板受到刺激后，将贮存在血小板颗粒等细胞器内的物质排出的现象。血小板释放可能与血小板内钙离子浓度改变、肌动蛋白、肌球蛋白及细胞骨架等有关。释放出的物质包括ADP、血栓烷A2等，可进一步促进新一轮的血小板激活，引起正反馈；亦可促进止血过程中的血管收缩和凝血；也能激活抗凝和纤溶机制限制血栓的过度发展。2024/7/21收缩：当血凝块中
4、的血小板发生收缩时，可使血块回缩。若血小板数量减少或功能下降，可使血块回缩不良12概述血小板由骨髓巨核细胞产生，在血液中属于最小的细胞。若检查发现血小板减少，特别是皮肤有出血点、淤点、淤斑或原因不明鼻出血、牙龈出血，可能隐藏多种疾病。血小板减少症( TP) 是临床常见病症。那么，造成血小板减少的主要原因有哪些呢？概述血液系统疾病( HSD) 和非血液系统疾病( NHSD) 均可引起血小板减少，因NHSD 引起的TP 缺乏特异性诊断标准，临床医生经常难以明确TP 病因，甚至引起漏诊或误诊。因此，本文将引用邯郸市第一医院1400 例TP 患者的临床资料统计分析，为TP 早期诊断提供思路和依据。病例
5、分析 病历资料选择住院的1 400 例初诊TP 患者，男651 例，女749 例，年龄16 92平均( 55. 6 36. 2) 岁。TP 诊断标准依据文献1，血小板减少程度参照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准( NCI-CTC) 3. 0 版2分为: 度: ( 75100 )109/L，度:( 50 74. 9) 109/L，度: ( 2549. 9)109/L，度: 25109/L。观察内容观察内容病因构成比。血小板数量、血小板压积、血小板分布宽度( PDW) 、平均血小板体积( MPV) 、白细胞计数( WBC) 和血红蛋白( Hb) 变化，乳酸脱氢酶( LDH) 及其他生化指标的变化
6、。骨髓情况。病因分类TP 患者病因构成比1400 例TP 患者的病因大致分为四类NHSD 810 例( 57. 9%) HSD 414 例( 29. 6%) 诊断不明169 例( 12. 0%) 假性血小板减少症(PTCP) 7 例( 0. 5%) 。NHSD引起TPNHSD 引起TP 者810 例: 脾功能亢进213 例( 26. 3%) ，其中乙型肝炎后肝硬化脾亢40. 5%，丙型肝炎后肝硬化脾亢19. 2% ，酒精性肝硬化 8. 4% ，不明原因41 例 19. 2% ，自身免疫性肝炎肝硬化、药物性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化各 0. 5% ，不明原因脾亢 5. 2%。肝炎58 例( 7.
7、2%) : 男26 例，女32 例，年龄( 54 16) 岁，乙型病毒性肝炎37 例，丙型病毒性肝炎17 例，不明原因肝炎4 例。NHSD引起TP药物性血小板减少134 例( 16. 5%) : 男60 例，女74 例，年龄( 54 16) 岁，肝素相关，硫酸氯吡格雷( 波利维，化疗药物，其他循环系统疾病46 例( 5. 7%) : 男25 例，女21 例，年龄( 67 11) 岁，急性冠脉综合征( ACS) 35 例( 占循环系统疾病76%) ，心律失常7 例，风湿性心脏病3 例，扩张型心肌病1 例。NHSD引起TP实体肿瘤42 例( 5. 2%) : 男18 例，女24 例，年龄( 59
8、11) 岁，消化系统肿瘤( 肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌) ，肺癌，宫颈癌，甲状腺癌，其他( 膀胱癌、颈椎恶性肿瘤、口底恶性肿瘤、喉癌、肾癌、外阴癌、纤维肉瘤、乳腺癌、原发灶不明鳞状细胞癌) 。NHSD引起TP风湿性疾病28 例( 3. 5%) : 男6 例，女22 例，年龄( 42 18) 岁，系统性红斑狼疮21 例，干燥综合征5 例，未分类2 例。内分泌疾病27 例( 3. 3%) : 男14 例，女13 例，年龄( 50 15) 岁，糖尿病12 例，甲状腺功能亢进11 例，甲状腺功能减退3 例，垂体危象1 例。NHSD引起TP感染153 例( 18. 9%) : 男72 例，女81 例，年
9、龄( 62 17) 岁。肾功能不全90 例( 11. 1%) : 男47 例，女43 例，年龄( 55 16)岁。妊娠19 例( 2. 3%) : 均为女性，年龄( 30 7) 岁。HSD引起的TPHSD引起的TP包括ITP 、AL 、AA 、MDS 、MA 、NHL 、IDA 、HA 、骨髓纤维化( MF)、HELLP 综合征、铁粒幼细胞性贫血，双相性贫血、血栓性血小板减少性紫癜、Evans 综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH) 、慢性粒细胞白血病、反应性浆细胞增多症( RP）。小结NHSD引起的TP 多50109/LHSD引起的TP多 50109/L。 小结810 例引起血小板减少的
10、NHSD 患者的PDW 多数升高。414 例引起血小板减少的HSD 患者中，25 例MA 患者的PDW 均升高，25 例NHL 患者的PDW 有9 例升高和16 例正常。ITP 及感染患者的BPC 与PDW 呈正相关( R = 0. 035，R =0. 179，P 0. 05) ，其他各类疾病患者的BPC 与PDW 无相关性。小结34 例ACS 患者的MPV 有1 例升高和33 例正常，25 例MA患者的MPV 有2 例升高和23 例正常，25 例AA 及25 例MDS患者的MPV 分别有6 例降低、19 例正常和3 例降低、22 例正常。肾功能不全患者BPC 与MPV 呈负相关( R = 0
11、. 326，P =0. 01) ，ITP 患者BPC 与MPV 呈正相关( R = 0. 343，P = 0. 024) ，其他各疾病患者BPC 与MPV 无相关性。小结NHSD 致TP 血小板减少伴WBC 及Hb 异常变化的患者比例脾功能亢进引起TP 患者的WBC 正常或者降低。TP 伴有贫血发生，脾功能亢进患者合并贫血最常见，ACS 患者合并贫血最不常见。感染、脾功能亢进、药物和实体肿瘤多表现为三系减少。小结TP 患者生化指标变化LDH: 感染及药物所致血小板减少患者LDH 多数增高，且与BPC 均呈负相关。小结TP 患者骨髓情况1 400 例患者中459 例行骨髓检查，其中NHSD 患者
12、130 例，HSD 患者309 例，诊断不明20 例。810例NHSD 患者骨髓增生活跃，巨核细胞总数在正常范围91 例，有15例巨核细胞大于150 个，24 例小于7 个。小结166 例ITP 患者中121 例行骨髓检查，巨核细胞总数111( 1 810) 个，28 例大于150 个、9 例小于7 个，正常84 例，BPC与总巨核细胞数呈负相关。产板巨核细胞数1( 0 5) 个，BPC 与产板巨核细胞数正相关。讨论比较NHSD 和HSD 血小板减少程度，发现NHSD 引起的血小板减少多为 度，HSD 引起的血小板减少多为 度，所以血小板轻度减少情况下临床医生可能首先考虑NHSD，但仍需结合病
13、史、体征和其他实验室检查明确TP 病因，必要时做骨髓检查除外HSD。讨论本组资料显示，引起血小板减少的NHSD 中脾功能亢进最为常见，以乙型和丙型病毒性肝炎为主，国外主要原因为酒精性肝硬化，所以对于NHSD 引起的TP 应注意除外肝炎后肝硬化脾功能亢进。慢性病毒性肝炎无肝硬化及脾肿大者，其血小板减少可能与肝炎病毒、细胞因子、抗体引起血小板生成障碍和抗体、免疫复合物介导的免疫破坏有关，而肝硬化脾功能亢进引起血小板减少的机制主要为血小板过多的滞留在肿大的脾脏中，人血小板相关免疫球蛋白( PAIg) 介导免疫机制导致血小板破坏，促血小板生成素( TPO) 减少也是肝硬化引起血小板减少原因之一。讨论本
14、研究表明，35 例ACS 患者出现血小板减少，可能的原因与动脉粥样硬化斑块负荷重，血小板过多消耗，或并发右心衰竭肝脏脾脏淤血，血小板过多瘀滞有关。本组资料ACS 患者的PDW 以增高为主，但MPV 无明显变化。PDW 主要反映血小板大小的异质性和分布的中心趋向，MPV 是血小板的算术平均容积，反映骨髓中巨核细胞的增生、代谢和血小板生成情况和循环中血小板的功能状态，国内外多项研究8 10均认为MPV 在ACS 时增高，在心肌梗死时更为明显，是心血管疾病的风险标志，而本研究中MPV 无明显变化，原因与本研究样本中心肌梗死病例数少，ACS 病变程度轻有关。讨论本研究有42 例实体肿瘤患者伴有血小板减
15、少，血小板减少以 度减少为主( 84. 5%) ，部分伴有WBC 异常和( 或)贫血，仅1 例结肠癌患者行骨髓检查证实无骨髓转移，其原因可能与肿瘤相关的免疫异常或肿瘤直接侵犯骨髓导致血小板生成较少有关。报道11称血细胞异常可以是肿瘤首发症状，血小板可减少亦可增多，伴或不伴贫血及WBC 的变化，因此对有血象改变的血象改变的TP 患者要重视肿瘤的检测。患者要重视肿瘤的检测。讨论本组资料中因血液透析、体外循环和心血管介入治疗等应用肝素导致血小板减少24 例，肝素诱导的TP 发病机制研究较多且已经明确。此外有90 例非血液透析的肾功能不全患者出现血小板减少，而且BPC 与CEAR 呈正相关，发生机制尚
16、不清楚。特别提出的是90 例肾功能不全患者75%伴贫血，28%表现为三系减少，而只有17%行骨髓检查，对肾功能不全伴贫血患者应高度警惕多发性骨髓瘤，所以对肾功能不全伴血象异常的患者应常规行骨髓检查以排除血液系统疾病。讨论本组资料显示，感染和药物引起TP 的病例中患者LDH 多数明显升高，且BPC 与LDH 均呈负相关，伴贫血者分别为48%和51%，LDH 升高水平可一定程度上反映感染因子及药物对组织细胞的破坏程度，所以对于伴有LDH 升高的TP 患者应注意引起组织细胞破坏的疾病。研究表明风湿性疾病及内分泌疾病可引起血小板减少，血象改变可能是首发症状，本研究中有5例干燥综合征和未分类风湿病2 例
17、，27 例内分泌疾病包括糖尿病12 例、甲状腺功能亢进11 例、甲状腺功能减退3 例和垂体危象1 例。所以血小板减少的患者应做风湿性疾病和内分泌疾病相关检查。讨论本组资料中发现7 例PTCP，初诊BPC 范围( 32 63) 10 9 /L。目前报道PTCP 的原因主要包括乙二胺四乙酸( EDTA)依赖性凝集、血小板卫星现象、血小板凝集块达白细胞大小、大血小板形成、冷凝集性和药物诱发12。如果血小板明显减少，临床上无皮肤黏膜出血表现，一定要做外周血涂片观察血小板数量和分布情况。讨论HSD 是引起TP 的常见病因，本组资料显示HSD 引起血小板减少以 度为主，骨髓检查对于HSD 诊断及鉴别诊断至
18、关重要。本研究发现HSD 引起血小板减少最常见于ITP，它是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的疾病，诊断有别于其他血液系统疾病，需除外继发因素13，ITP 患者骨髓中巨核细胞数多增加，但产板巨核细胞数减少，BPC 与总巨核数负相关，与产板巨核数正相关，表明ITP 时存在血小板成熟障碍和破坏过多。有文献报道ITP 患者MPV 及PDW 增高，与AA 比较有明显差异14，但本组资料未显示出明显变化。讨论总之，综合医院引起TP 的原因繁多，几乎涉及各系统疾病，病因中NHSD 占半数以上，因骨髓检查缺乏特异性改变，有时病因诊断十分困难，ITP 是HSD 中引起血小板减少的最主要原因，但诊断需除外
19、继发因素。2024/7/21病例分享1病例特点男性，46岁；既往体健；缘于半年前无明显诱因出现纳差，乏力，伴恶心、呕吐，烧心，不能食用油腻食物，双下肢酸沉不适，活动后气短，于武安市中医院查胃镜示（贲门右壁）慢性炎变，腹部B超示肝实质回声增粗，胆囊炎，诊断为“胆囊炎”，给予“消炎利胆片、参梅养胃、吗丁啉、奥美拉唑、左氧氟沙星”口服后症状有所好转，近两个月来上述症状逐渐加重，后于武安市中医院再次查血常规示WBC 4.02109/L，RBC 1.811012/L，PLT 5010 9 /L，HGB 70g/l，MCV 107.3fl。门诊以“贫血原因待查”收入院。1周前大便带血，便后滴血，伴疼痛，自
20、服通便药后症状消失，体重减少约25公斤。2024/7/21查体：T 37.2 P 84次/分 Bp 110/70mmHg R 18次/分，神清，精神一般，重度贫血貌，皮肤巩膜无黄染、出血点及瘀斑，双侧颌下及颈部可触及多个肿大淋巴结，最大约0.5cm0.5cm大小，质韧，无触痛，活动可，其他浅表淋巴结未触及肿大，咽部稍充血，双侧扁桃体无肿大，心肺腹无明显异常，双下肢无水肿。辅助检查：血常规WBC 2.3410 9/L，RBC1.3710 12 /L，PLT 5110 9/L，HGB 52g/l，HCT 14.5，MCV 105.8fl，MCVH 38pg，MCHC 359g/l，LY% 53.4
21、%，NE%42.4%；骨髓象示巨幼细胞性贫血，肝胆脾CT结果示肝实质内呈树枝状低密度影，脾脏密度较低，胆囊轻度增大，胆总管结构显示差；胃镜示贲门炎？慢性浅表-萎缩胃炎？胃镜结果示贲门炎？慢性浅表-萎缩胃炎？（胃窦咬检）慢性浅表性胃炎（重度），部分腺体呈增生及腺上皮肠上皮化生；（胃体、贲门咬检）慢性浅表性胃炎（重度）。诊断：1.营养性贫血 2.慢性浅表性胃炎(重度) 3.胆囊炎 病例分享2病例特点：女性，36岁；既往“神经性头痛”病史20年，间断出现头痛；患者缘于1年前无明显诱因出现鼻衄，于当地医院查血常规示血小板减少（具体数值不详），给予口服“强的松”及止血药（具体用药不详）后出血停止，血小板
22、较前上升（具体数值不详），未恢复正常，未予重视，未再服药，1个半月前无明显诱因出现乏力，伴活动后气短，休息后好转，未予重视，着凉后出现右侧膝关节、肩关节及双足背疼痛，保暖后关节疼痛可减轻甚至消失，乏力无减轻，于“邯郸市中心医院”就诊，查血常规示“PLT 4310 9/L”，骨髓象检查示“骨髓中粒巨两系增生活跃，有轻度成熟障碍表现”，给予口服“叶酸、维生素B12、地榆生白片及氨肽素”，患者自觉乏力症状无减轻，复查血常规血小板无明显改变，为进一步治疗于“河北工程大学附属医院”就诊，行贫血三项示“叶酸 0.26ng/ml，”，生化检查示“球蛋白 46g/l”，建议患者进一步检查，患者为进一步诊治于“
23、石家庄第一医院”就诊，查血常规示“PLT 2710 9/L”，自身免疫抗体检测示“抗SSA抗体阳性、抗SSB抗体弱阳性、抗Ro-52抗体阳性、抗核小体抗体阳性、抗组蛋白抗体弱阳性、抗核抗体均质型1：1000，余项阴性”，门诊以“系统性红斑狼疮”收入我科。查体：无阳性体征。初步诊断：系统性红斑狼疮2024/7/21病例分享3病例特点：1.女性，73岁；2.既往体健；3.患者缘于5年前因腹胀于我院消化内科住院诊治，完善相关化验检查诊断为“肝硬化 脾功能亢进 腹水 食道静脉曲张”，给予对症治疗，病情好转出院，2年前曾因“白细胞减少”于“棉三医院”住院治疗（具体用药不详），白细胞较前稍升高，病情好转出
24、院，于家中口服“地榆升白片、利可君、维生素B4”等药物提升白细胞治疗，效果不佳，偶尔咳嗽，咳少量白色粘痰，偶尔活动后心慌、气短，伴腹胀、腹泻，无腹痛，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，18天因“气短、双下肢水肿”再次于“棉三医院”住院，给予输注白蛋白后双下肢水肿明显减轻，仍气短，伴咳嗽，咳少量白色粘痰，1天前出现发热，体温最高38.0，伴畏寒，无寒战，复查血常规示“WBC 0.810 9/L，HGB 76g/L，PLT 2110 9/L”，为进一步治疗急来我院，门诊以“全血细胞减少待查”收入院。2024/7/21病例分享34.查体：T 37.8 P 86次/分 R 20次/分 BP 130/70mm
25、Hg ，中度贫血貌，口腔右侧颊粘膜可见一直径约1cm溃疡面，无触痛，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音，腹稍膨隆，腹软，脾脏可触及，1线8cm，2线6cm，3线-6cm，质韧，无触痛，移动性浊音阳性，双下肢中度指凹性水肿。初步诊断：1.肝硬化 脾功能亢进 腹水 食道静脉曲张 2.低蛋白血症 病例分享4病例特点：1.患者男性，30岁；2.既往体健。3.患者缘于50余天前因“发热、咽痛”于当地诊所就诊，以为“感冒”，给予口服药物治疗（具体用药不详），未予重视，患者于天津打工，口服药物治疗后咽痛无明显好转，5天前患者出现乏力，伴活动后气短，食欲减退，3天
26、前由天津返回家中，于“成安县医院”住院，查血常规示“三系减少”（具体数值不详），给予输血治疗后乏力稍减轻，复查血常规示血象较前下降，今日为进一步治疗来我院，门诊以“三系减少原因待查”收入院。4.查体：T 37.1 P 92次/分 R 20次/分 BP 140/80mmHg，贫血貌，周身皮肤粘膜无黄染、出血点、瘀斑，周身浅表淋巴结未触及肿大，咽部充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平坦，未见腹壁静脉曲张，无胃肠型及蠕动波，腹软，全腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，叩诊鼓音，莫菲氏征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常存在，双
27、下肢无浮肿。5.入院查血常规示WBC 0.610 9/L，N 010 9/L，LY% 95%，HGB 62g/L，PLT 1810 9/L，凝血分析大致正常。骨髓象结果回报急性早幼粒细胞白血病（M3）初步诊断：急性早幼粒细胞白血病（M3）病例分享5病例特点：1.老年女性，78岁；2.既往“冠心病”病史24年余，“PCI术后”4年余，平素口服“氢氯吡格雷、拜阿司匹林”等药物抑制血小板聚集治疗，“高血压”病史10年，最高可达180/100mmHg,口服“硝苯地平”降压，平素血压控制在120/80mmHg左右；3.患者缘于半月前轻微磕碰后出现皮肤瘀斑，伴心慌，自服“速效救心丸”稍好转，伴面色苍白、纳
28、差，无乏力，无头晕、头痛，无耳鸣，无胸闷、胸痛，无气短，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，未予重视，近2周上述症状间断出现，以为“冠心病”加重，今日为进一步治疗来我院，查心电图示“心房颤动”，血常规示“WBC 2.1810 9/L，HGB 97g/L，MCV 101.5fl，PLT 1110 9/L”，门诊以“三系减少待查”收入院。4.查体：T 36.2 P 96次/分 R 20次/分 BP 120/80mmHg ，轻度贫血貌，腹部及右下肢皮肤可见散在瘀斑，最大约22cm，未见黄染，周身浅表淋巴结未触及肿大，咽部稍充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率96次/分，律不齐，心音不等，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部无异常，双下肢无浮肿。5.骨髓象结果回报急性粒细胞白血病部分分化型（M2）。初步诊断：急性粒细胞白血病部分分化型（M2）病例总结以上分享的病例均为临床常见疾病，血小板减少在临床上很常见，不仅血液病可以有，内科、外科、妇科、儿科均常见，明确血小板减少病因对临床治疗有极大帮助。谢 谢！
