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1、1课资参类第十六章第十六章细胞死亡与细胞衰老细胞死亡与细胞衰老2课资参类第一节第一节 细胞死亡细胞死亡n死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，胞死亡，它是维持个体的正常生长发育及它是维持个体的正常生长发育及其生命活动所必需的其生命活动所必需的。n要求特定基因表达。要求特定基因表达。 3课资参类20022002年年年年1010月月月月7 7日英国人日英国人日英国人日英国人Sydney Sydney 、美国人、美国人、美国人、美国人HorvitzHorvitz和和和和英国人英国人英国人
2、英国人Sulston Sulston ，因在，因在，因在，因在PCDPCD方面的研究获诺贝尔生方面的研究获诺贝尔生方面的研究获诺贝尔生方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。理与医学奖。理与医学奖。理与医学奖。H. Robert HorvitzJohn E. Sulston Sydney Brenner4课资参类n（一）细胞坏死（一）细胞坏死（二）细胞凋亡（研究较深入）（二）细胞凋亡（研究较深入）n（三）自噬（三）自噬第一节第一节 细胞死亡细胞死亡5课资参类6课资参类（一）细胞坏死（一）细胞坏死1.特点特点n 被动被动 是细胞受到是细胞受到意外损伤意外损伤时立即出现的反时立即出现的反应。应。n【ATP
3、 】 无法维持细胞存活。无法维持细胞存活。n细胞质出现空泡，细胞质膜破损，线粒体肿细胞质出现空泡，细胞质膜破损，线粒体肿胀，继而溶酶体破裂，细胞内容物流出，引起胀，继而溶酶体破裂，细胞内容物流出，引起炎症炎症。nDNA随机降解，随机降解，弥散带弥散带。7课资参类坏死细胞的形态变化坏死细胞的形态变化2.意义：意义： “替补替补”凋亡凋亡 凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时。凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时。8课资参类（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡cell apoptosis1.1.概念、特征概念、特征 KerrKerr（ 19721972）最先提出，）最先提出， 受受基基因因调调控控的的主主动动的的
4、生生理理性性细细胞胞自自杀杀行行为为，具具有有一一系系列生物学特征列生物学特征。（。（P342 1P342 1、2 2、3 3自学）自学）与细胞坏死的区别是：与细胞坏死的区别是：细胞凋亡细胞凋亡生理性生理性，而细胞坏死是，而细胞坏死是病理性病理性变化。变化。细胞通过出芽的方式形成许多细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体凋亡小体；凋凋亡亡小小体体内内有有结结构构完完整整的的细细胞胞器器, ,线线粒粒体体无无变变化化，溶溶酶酶体体活活性不增加；性不增加；细细胞胞质质膜膜始始终终保保持持完完整整，细细胞胞内内含含物物不不发发生生外外泄泄，不不引引起起炎症炎症；内切酶活化，内切酶活化，DNADNA有控降
5、解，凝胶电泳图谱呈有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状梯状。9课资参类10课资参类www.roche-applied- 内切酶活化，内切酶活化，DNA有控降解有控降解11课资参类正常正常凋亡12课资参类胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡13课资参类小结小结 坏死与凋亡的区别坏死与凋亡的区别 凋亡凋亡 坏死坏死 胞体胞体 变小变小 变大变大胞膜胞膜 皱缩皱缩 肿胀肿胀胞核胞核 浓缩浓缩, 溶解溶解, 染色质固缩形成染色质固缩形成 染色质裂解染色质裂解 块状小体块状小体, 为颗粒状为颗粒状, 位于膜下位于膜下 散在分布散在分布胞质胞质 浓缩浓缩 肿胀肿胀结果结果 形成凋亡小体形成凋亡小体 细胞崩解细胞崩解 无炎
6、症反应无炎症反应 引起炎症反应引起炎症反应 只影响散在单个细胞只影响散在单个细胞 涉及周边大量细胞涉及周边大量细胞 组织结构不被破坏组织结构不被破坏 组织结构被破坏组织结构被破坏 形形 态态 上上14课资参类 凋亡凋亡 坏死坏死生生 DNA 由内切酶切为由内切酶切为 不规则断裂不规则断裂 180-200bp或其倍数的或其倍数的 片段大小片段大小 片段片段 不一不一化化 电泳结果电泳结果 “梯状梯状”条带条带（DNA ladders） “弥散弥散”条条带带 酶酶 核酸内切酶等的激活核酸内切酶等的激活 无酶的激活无酶的激活上上 大分子大分子 新基因表达新基因表达 RNA 无无 合成合成 和调控因子
7、合成和调控因子合成 15课资参类2、细胞凋亡的生理和病理学意义、细胞凋亡的生理和病理学意义生理学意义：生理学意义：n 生长发育生长发育：组织与器官的塑造（趾的分化）；动：组织与器官的塑造（趾的分化）；动物变态；皮肤角质形成；物变态；皮肤角质形成；n 免疫细胞分化免疫细胞分化：克隆选择，异常淋巴细胞凋亡；：克隆选择，异常淋巴细胞凋亡；n生理保护生理保护：清除体内多余、受损或危险的细胞而：清除体内多余、受损或危险的细胞而不对周围的细胞或组织产生损害。不对周围的细胞或组织产生损害。16课资参类n nSculpting the digits in the developing mouse paw by
8、 apoptosisSculpting the digits in the developing mouse paw by apoptosis（Wood Wood 20002000）趾的分化17课资参类动物变态19课资参类2、细胞凋亡的生理和病理学意义、细胞凋亡的生理和病理学意义生理学意义：生理学意义：n 生长发育生长发育：组织与器官的塑造（趾的分化）；动：组织与器官的塑造（趾的分化）；动物变态；皮肤角质形成；物变态；皮肤角质形成；n 免疫细胞分化免疫细胞分化：克隆选择，异常淋巴细胞凋亡；：克隆选择，异常淋巴细胞凋亡；n生理保护生理保护：清除体内多余、受损或危险的细胞而：清除体内多余、受损或危
9、险的细胞而不对周围的细胞或组织产生损害。不对周围的细胞或组织产生损害。20课资参类细胞凋亡使得神经元与靶细胞的数量相匹配50%神经元凋亡，存活神经元与靶细胞建立连接神经元凋亡，存活神经元与靶细胞建立连接21课资参类病理学意义病理学意义n 病原体侵染；n诱导凋亡HIV AIDSn抑制凋亡Poxvirus痘病毒 n 细胞凋亡不足n肿瘤，自身免疫疾病；n 细胞凋亡过度n神经退行性疾病（AD，帕金森症）、心肌梗塞、 再生障碍性贫血、骨组织坏死。22课资参类n形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察3、细胞凋亡的检测方法、细胞凋亡的检测方法23课资参类梯状条带梯状条带DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带
10、（DNA ladders）24课资参类凝胶中裂解，短时电泳。正常细胞圆球形。凝胶中裂解，短时电泳。正常细胞圆球形。n彗星电泳法（彗星电泳法（comet assay）25课资参类流式细胞分析流式细胞分析 亚二倍体峰出现亚二倍体峰出现26课资参类TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法 提取DNA荧光标记3末端27课资参类28课资参类4、 细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的分子机制n n（1）Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡（cysteine aspartate-specific protease） 半胱氨酸半胱氨酸 天冬氨酸天冬氨酸 特异性特异性 蛋白酶蛋白酶n n（2）非）非Casp
11、ase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡29课资参类n n模式生物：秀丽隐杆模式生物：秀丽隐杆模式生物：秀丽隐杆模式生物：秀丽隐杆线虫线虫线虫线虫（C. elegansC. elegans）是研究是研究是研究是研究PCDPCD的理想材料（生命周期短的理想材料（生命周期短的理想材料（生命周期短的理想材料（生命周期短3d3d，细胞数量少，细胞数量少，细胞数量少，细胞数量少，透明）。透明）。透明）。透明）。n n凋亡基因突变，一系列突变体。凋亡基因突变，一系列突变体。凋亡基因突变，一系列突变体。凋亡基因突变，一系列突变体。30课资参类n有有1090个体细胞，个体细胞，131个细胞发生了个细胞发生了PCD。
12、n线虫线虫(C.elegans)凋亡研究发现凋亡研究发现ced3，ced4基因基因促进促进细细胞凋亡，胞凋亡，ced9基因阻止基因阻止ced3/ced4的激活，的激活，抑制抑制细胞细胞凋亡，胚胎期死亡。凋亡，胚胎期死亡。Ced3哺乳类同源物是哺乳类同源物是Caspase1（cysteine aspartate-specific proteasecysteine aspartate-specific protease）。）。）。）。31课资参类（1）Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡CaspaseCaspase家族家族家族家族 相当于线虫的相当于线虫的相当于线虫的相当于线虫的ced-3c
13、ed-3，是引起凋亡的，是引起凋亡的，是引起凋亡的，是引起凋亡的关键酶关键酶关键酶关键酶。特点：。特点：。特点：。特点：n n胞质中胞质中胞质中胞质中n n一组结构类似的蛋白酶，一组结构类似的蛋白酶，一组结构类似的蛋白酶，一组结构类似的蛋白酶，选择性切割选择性切割选择性切割选择性切割某些蛋白质。某些蛋白质。某些蛋白质。某些蛋白质。n n活性位点均包含活性位点均包含活性位点均包含活性位点均包含半胱氨酸残基半胱氨酸残基半胱氨酸残基半胱氨酸残基；n n特异切割靶蛋白特异切割靶蛋白特异切割靶蛋白特异切割靶蛋白天冬氨酸残基天冬氨酸残基天冬氨酸残基天冬氨酸残基后的肽键后的肽键后的肽键后的肽键caspase
14、caspase（cysteine aspartate-specific proteasecysteine aspartate-specific protease）。）。）。）。n n哺乳动物哺乳动物哺乳动物哺乳动物caspasecaspase超家族超家族超家族超家族1515种种种种P346P346表表表表16-116-132课资参类nCaspase-1、 -4 、-11 主要负责白介素前体的活化（切割），主要负责白介素前体的活化（切割），不直接不直接参参与凋亡信号的传递。与凋亡信号的传递。n凋亡起始者凋亡起始者 2、8、9、10、11 2、9含含Caspase募集结构域募集结构域CARD，8、
15、10含串联重复的死亡效应结构域含串联重复的死亡效应结构域DED CARD、 DED与接头蛋白结合，或彼此结合而与接头蛋白结合，或彼此结合而聚合。聚合。n凋亡执行者凋亡执行者 3、6、7n药物靶标分子药物靶标分子Caspase抑制剂对细胞过度凋亡引发的疾病有效抑制剂对细胞过度凋亡引发的疾病有效Caspase活性调节活性调节33课资参类级联放大34课资参类Caspase活化活化凋亡信号凋亡起始者酶原分子聚集成复合物达一定浓度，彼此切割，构象改变活性二聚体 招募异性活化执行者前体Caspase （切割）产生有活性的执行者 （切割）细胞核、质中结构蛋白，已知280种细胞凋亡同性活化级联放大激活期：执行
16、期：灭活细胞凋亡发生的抑制剂灭活细胞凋亡发生的抑制剂直接破坏裂解细胞结构直接破坏裂解细胞结构裂解某些功能性的酶蛋白裂解某些功能性的酶蛋白35课资参类死亡受体起始的死亡受体起始的外源外源途径途径死亡配体死亡配体n主要是主要是肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF）家族成员。）家族成员。nTNF主要由主要由单核单核-巨噬细胞巨噬细胞分泌。分泌。n一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要生理效应是生理效应是诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡和诱发炎症反应。和诱发炎症反应。36课资参类死亡受体死亡受体n代表成员：代表成员：Fas和和TNF-R1。n胞质部分均含有胞质部分均含有死亡结
17、构域死亡结构域（death domain, DD）。负责）。负责招募招募凋亡信号通路中的信号分子。凋亡信号通路中的信号分子。nfas又称作又称作APO-1，1993年人白细胞分型国际会年人白细胞分型国际会议统一命名为议统一命名为CD95。37课资参类Fas诱导的细胞凋亡诱导的细胞凋亡nFas蛋白与蛋白与Fas配体组成配体组成Fas系统系统，二者的，二者的结合后引起结合后引起Fas三聚化三聚化，通过胞内的，通过胞内的DD区区与接头蛋白与接头蛋白FADD的的DD区结合。区结合。nFADD N端通过端通过DED区区（death effector domain）与）与Caspase-8酶原结合，形成酶
18、原结合，形成死死亡诱导信号复合物亡诱导信号复合物DISC。 Caspase-8酶原酶原通过自身切割通过自身切割激活激活。n Caspase-8激活执行者激活执行者Caspase-3酶原，导酶原，导致细胞凋亡。致细胞凋亡。38课资参类39课资参类王晓东：历史上最年轻美国科学院院士（王晓东：历史上最年轻美国科学院院士（4141）美籍华人在学术领域地位最高的科学家美籍华人在学术领域地位最高的科学家原籍河南新乡原籍河南新乡 从事的是细胞凋亡规律从事的是细胞凋亡规律的研究。的研究。 19961996年年，发现发现线粒体线粒体释放释放细胞色素细胞色素C, C, 引起细胞凋亡引起细胞凋亡; ; 200020
19、00年，发现线粒体释放年，发现线粒体释放SmacSmac，可促细胞凋亡，可促细胞凋亡. . 与邓兴旺一起聘为北京与邓兴旺一起聘为北京生命科学研究所第一任所长。生命科学研究所第一任所长。线粒体起始的内源途径线粒体起始的内源途径40课资参类n其他因素其他因素刺激刺激（DNADNA损伤、紫外线、损伤、紫外线、 射线、药物、射线、药物、NONO、活、活性氧等），性氧等）， Caspase-8Caspase-8把把BidBid（促凋亡）（促凋亡）切割成两个片段；切割成两个片段；n含含BH3BH3结构域结构域的片段被运送到线粒体；的片段被运送到线粒体；n与与Bcl-2/BaxBcl-2/Bax（抑凋亡）（
20、抑凋亡）的的BH3BH3结构域形成复合物；结构域形成复合物；n引起引起线粒体外膜通透性改变线粒体外膜通透性改变，导致多种凋亡因子（关键因，导致多种凋亡因子（关键因子子Cyt cCyt c ）释放；）释放；nCyt cCyt c与与胞质中胞质中Apaf-1Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子，结合蛋白）（凋亡蛋白酶活化因子，结合蛋白）结合募集结合募集Caspase-9Caspase-9酶原形成很大的凋亡复合体；酶原形成很大的凋亡复合体；nCaspase-9Caspase-9活化活化，凋亡信号进一步扩大。，凋亡信号进一步扩大。41课资参类Bcl-2 gene family（Zimmermann 200
21、1）n含有含有1-41-4个个Bcl-2Bcl-2同源结构域（同源结构域（BH3BH3）。）。42课资参类n其他因素其他因素刺激刺激（DNADNA损伤、紫外线、损伤、紫外线、 射线、药物、射线、药物、NONO、活、活性氧等），性氧等）， Caspase-8Caspase-8把把BidBid（促凋亡）（促凋亡）切割成两个片段；切割成两个片段；n含含BH3BH3结构域结构域的片段被运送到线粒体；的片段被运送到线粒体；n与与Bcl-2/BaxBcl-2/Bax（抑凋亡）（抑凋亡）的的BH3BH3结构域形成复合物；结构域形成复合物；n引起引起线粒体外膜通透性改变线粒体外膜通透性改变，导致多种凋亡因子（
22、关键因，导致多种凋亡因子（关键因子子Cyt cCyt c ）释放；）释放；nCyt cCyt c与与胞质中胞质中Apaf-1Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子，结合蛋白）（凋亡蛋白酶活化因子，结合蛋白）结合募集结合募集Caspase-9Caspase-9酶原形成很大的凋亡复合体；酶原形成很大的凋亡复合体；nCaspase-9Caspase-9活化活化，凋亡信号进一步扩大。，凋亡信号进一步扩大。43课资参类BCL-2家族成员家族成员促凋亡基因促凋亡基因，如：，如： Bid Bid 、BaxBax、BakBak；抑凋亡基因抑凋亡基因，如：，如：Bcl-2Bcl-2。44课资参类45课资参类 Casp
23、ase级联激活反应还可能起始于细胞核、高尔基体、溶酶体、内质网，机制不清。（2）Caspase非依赖细胞凋亡 不完全清楚凋亡诱导因子（AIF）位于线粒体外膜 细胞质 细胞核 DNA断裂形成50kb片段 线粒体限制性内切酶G（Endo G）以核小体为单位DNA片段46课资参类存活因子存活因子：多种有丝分裂原、生长因子。：多种有丝分裂原、生长因子。激活受体激活受体胞内激活胞内激活转录因子转录因子NF-B内源性内源性Caspase抑制因子抑制因子存活存活（3）细胞凋亡的调控）细胞凋亡的调控47课资参类n外源性Caspase抑制因子天花病毒蛋白CrmA，杆病毒蛋白p35，疱疹病毒，痘病毒。n内源性凋亡
24、激活因子Smac/DIABLO、Omi/HtrA2，与内源性Caspase抑制因子IAP结合释放被封闭Caspase，引发凋亡引发凋亡线粒体凋亡信号nP53 肿瘤抑制基因，促凋亡因子n基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通过ATM（ DNA损伤检验的重要蛋白激酶）激活p53，阻断细胞周期，诱导凋亡。48课资参类“分子警察分子警察”P53P53的促凋亡机制：的促凋亡机制：（1 1）修复受损的）修复受损的DNADNA，如修复失败则通过，如修复失败则通过细胞核细胞核途径途径诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡。（2 2）激活线粒体途径）激活线粒体途径（3 3）诱导）诱导FasFas增加增加 （4 4）诱导溶
25、酶体的不稳定性）诱导溶酶体的不稳定性49课资参类(三三)自噬自噬 寿命较长的细胞结构及蛋白质通过细寿命较长的细胞结构及蛋白质通过细胞自噬途径降解。胞自噬途径降解。n1.特征特征 n细胞中出现大的细胞中出现大的双层膜（内质网、胞质膜泡）双层膜（内质网、胞质膜泡）的的自噬小体自噬小体，溶酶体降解。，溶酶体降解。n不需吞噬细胞协助。不需吞噬细胞协助。n2.意义意义n营养危机营养危机n细胞凋亡的补充途径（凋亡关键因子被抑制时）细胞凋亡的补充途径（凋亡关键因子被抑制时）n3.机制（了解较少） PI3K/AKT信号途径50课资参类二、植物细胞与酵母二、植物细胞与酵母PCD（一）植物细胞（一）植物细胞 PC
26、D（较晚，不甚清楚）（较晚，不甚清楚）1.典型典型PCD：n木质部管状细胞成熟过程木质部管状细胞成熟过程n过敏反应（感染后自动快速死亡）过敏反应（感染后自动快速死亡）2.特征：特征：n死亡细胞残余物被细胞壁固定在原位被死亡细胞残余物被细胞壁固定在原位被自身液泡自身液泡水解水解酶消化。酶消化。n诱发机制不同，植物细胞诱发机制不同，植物细胞PCD的形态不同的形态不同例：过敏反应例：过敏反应 染色质凝集，染色质凝集，DNA降解为降解为50kb片片段等等段等等管状细胞细胞壁增厚，液泡膜破裂，核管状细胞细胞壁增厚，液泡膜破裂，核DNA迅速降解等。迅速降解等。51课资参类（二）酵母（二）酵母PCD1.诱导
27、因素诱导因素 药物药物2.特征特征 与动物细胞凋亡类似与动物细胞凋亡类似3.意义意义 控制群体数量，有限营养优先供应。控制群体数量，有限营养优先供应。52课资参类第二节细胞的衰老第二节细胞的衰老一、概念及特征一、概念及特征n复制衰老：复制衰老：细胞复制能力有限，有限次数分细胞复制能力有限，有限次数分裂。裂。 n防止细胞过度生长和癌化的一种保护机制。防止细胞过度生长和癌化的一种保护机制。53课资参类Hayflick界限界限(Hayflick Limitation）54课资参类Hayflick界限界限(Hayflick Limitation）n概念：关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点n 细胞，至少
28、是培养的二倍体细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 Hayflick界限。n癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞n细胞的增殖能力与供体年龄有关n物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系n二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的 决定细胞衰老的因素在细胞内部，不是外部的环境是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老55课资参类（一）细胞核的变化（一）细胞核的变化1.大小大小 体外培养二倍体细胞中，分裂次数体外培养二倍体细胞中，分裂次数 ，核核 ，呈函数关，呈函数关系。系。2.核膜内折核膜内折 与龄俱增与龄俱增3.染色质固缩
29、化染色质固缩化 与染色质蛋白二硫键数量有关，体外培养细与染色质蛋白二硫键数量有关，体外培养细胞（体内某些细胞）与龄俱增胞（体内某些细胞）与龄俱增（二）内质网的变化（二）内质网的变化 RER解体解体趋势，排列有序趋势，排列有序弥散性，总量弥散性，总量减少减少。（三）线粒体的变化（三）线粒体的变化数量随龄数量随龄减少减少，体积随龄，体积随龄增大增大。（四）致密体（四）致密体的形成的形成溶酶体、线粒体转化溶酶体、线粒体转化（五）膜系统（五）膜系统 液晶相液晶相凝胶相或凝胶相或固固相相（六）其他（六）其他 间隙连接间隙连接减少减少细胞衰老的特征细胞衰老的特征原生质失水、代谢降低、结构逐渐瓦解！原生质失
30、水、代谢降低、结构逐渐瓦解！56课资参类体外培养细胞衰老生物学特征体外培养细胞衰老生物学特征n生长生长不可逆不可逆停滞，细胞停停滞，细胞停止分裂止分裂n衰老相关衰老相关-半乳糖苷酶半乳糖苷酶活活化化pH4.0 pH6.0表现活表现活性性-半乳糖苷酶底物染色半乳糖苷酶底物染色58课资参类（一一）差差错错学学派派（胁胁迫迫诱诱导导的的早早熟性衰老）熟性衰老）n代谢废物积累代谢废物积累：如：脂褐质：如：脂褐质n自自由由基基攻攻击击：导导致致DNA、蛋蛋白白质质变变异异，正正常常细细胞胞内内存存在在清清除除自自由由基基的的防御系统：防御系统：n酶酶系系统统：超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶(SOD)，过过
31、氧氧化化氢氢酶酶(CAT)，谷谷胱胱甘甘肽肽过过氧氧化化物物酶酶(GSH-PX)；n非酶系统非酶系统：维生素：维生素E，醌类等电子受体。，醌类等电子受体。二、细胞衰老的分子机理二、细胞衰老的分子机理60课资参类1、细胞有限分裂学说、细胞有限分裂学说n“Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。极限，即细胞最大分裂次数。nL.Hayflick (1961)报报道道，人人的的成成纤纤维维细细胞胞在在体体外外培培养养时时增增殖殖次次数数是是有有限限的的（6070代）。代）。n细胞增殖次数与细胞增殖次数与端粒端粒DNA长度有关。长度有关。2、重重复复基基因因失失活活学学说说：如如哺哺乳乳动动物物rR
32、NA基因数随年龄而减少。基因数随年龄而减少。（二）遗传论学派（二）遗传论学派61课资参类nHarley等发现人体成纤维细胞端粒每年缩短等发现人体成纤维细胞端粒每年缩短1418bp，1990年，年，他提出细胞衰老的他提出细胞衰老的端粒假说端粒假说。n主要思想：主要思想：端粒是细胞衰老的端粒是细胞衰老的“有丝分裂钟有丝分裂钟”，细胞增殖次数与细胞增殖次数与端粒端粒DNA长度有关，长度有关，随细胞每次分裂，端粒不断缩短；当端粒长随细胞每次分裂，端粒不断缩短；当端粒长度缩短达到一个度缩短达到一个阈值时（阈值时（Hayflick点）点）细胞进入衰老。细胞进入衰老。复制衰老的分子机制复制衰老的分子机制复制
33、衰老的分子机制复制衰老的分子机制-细胞衰老的端粒假说细胞衰老的端粒假说细胞衰老的端粒假说细胞衰老的端粒假说62课资参类端粒：是染色体末端由简单串联重复序列组成的特殊结构；细胞分裂过程中，端粒不能完全复制而逐渐缩短。端粒酶：是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，具有反转录酶性质,可使端粒长度增加，常见于生殖细胞和肿瘤细胞。n细胞的增殖次数是有限的，如人胚成纤维细胞可培养60-70代。端粒每复制一次减少50-100bp。正常体细胞缺乏端粒酶，故随细胞分裂而变短，细胞随之衰老。63课资参类 stop端端 粒粒 长长 度度复制型衰老的信号通路64课资参类65课资参类66课资参类3、衰老基因学说、衰
34、老基因学说n子女的寿命与双亲的寿命有关；子女的寿命与双亲的寿命有关；n各各种种动动物物都都有有相相当当恒恒定定的的平平均均寿寿命命和和最最高寿命；高寿命；n成成人人早早衰衰症症：平平均均39岁岁时时出出现现衰衰老老，47岁岁生生命命结结束；束；n婴婴幼幼儿儿早早衰衰症症：1岁岁时时出出现现明明显显的的衰衰老老，1218岁生命结束，岁生命结束，n早衰症患者体内解旋酶发生突变早衰症患者体内解旋酶发生突变 。nCaenrhabditis elegans的的平平均均寿寿命命仅仅3.5天天，该该虫虫age-1 单单基基因因突突变变，可可提提高高平平均均寿寿命命65%，提提高最大寿命高最大寿命110%。6
35、7课资参类Werners syndrome 成人早衰症成人早衰症成人早衰症成人早衰症68课资参类婴幼儿早衰症婴幼儿早衰症69课资参类三、细胞衰老与个体衰老和癌症的关系三、细胞衰老与个体衰老和癌症的关系n因为培养环境不同，细胞衰老模型不能解因为培养环境不同，细胞衰老模型不能解释个体衰老。释个体衰老。n衰老相关基因剔除衰老相关基因剔除易发肿瘤易发肿瘤体外细胞体外细胞衰老与肿瘤相关。衰老与肿瘤相关。70课资参类nThe END71课资参类74课资参类NF-B76课资参类3.诱导因素活性氧、植物激素n n促进因素：水杨酸、NO、乙烯、赤霉素n n抑制因素：细胞分裂素、脱落酸、离子浓度平衡破坏。77课资参类
