宫颈癌筛查与诊疗新进展

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1、 宫颈癌筛查宫颈癌筛查 白家镇卫生院妇产科主任白家镇卫生院妇产科主任 刘刘 琼琼 电话：电话：1899677293918996772939主要内容主要内容宫颈癌筛查的流程宫颈癌筛查的流程宫颈癌筛查的意义宫颈癌筛查的意义宫颈癌筛查的方法宫颈癌筛查的方法1 12 23 3o我国重点防治的九大癌症之一（中华癌症预防与控制规划纲要20042010）o WHO唯一推荐筛查恶性肿瘤宫颈癌筛查宫颈癌筛查宫颈癌筛查的必要性宫颈癌筛查的必要性o女性第二大常见恶性肿瘤o全世界每年新病例数为56.5万o发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家6倍，有50%的病例发生在中国和印度o中国每年新病例为18.15万o中国每年有3

2、万多的妇女死于宫颈癌o发病增加及年轻化趋势宫颈癌可以预防和治愈吗？宫颈癌可以预防和治愈吗？l“子宫颈癌是第一个有望可以预防的妇科癌肿(WHO/IARC)”l “我们不可以阻断子宫颈癌的发生，但可以防止死于子宫颈癌” 宫颈癌预防和治愈的可行性宫颈癌预防和治愈的可行性宫颈癌预防和治愈的可行性o病因学的进展o具备典型的相对缓慢的病理发展过程 o检查相对方便o宫颈癌筛查、早诊早治方法的进展宫颈癌预防和治愈的可行性1、病因学的进展 1977年,Laverty首先在电镜中观察到宫颈癌组织中HPV病毒颗粒 ZurHausen确立HPV病毒与宫颈癌发病相关联 ，是目前所有癌症中唯一一种病因明确 的肿瘤 95%

3、99.7%的宫颈癌感染高危型HPV病毒 宫颈癌疫苗是人类开发出的第一种癌症疫苗 宫颈病变与HPV感染有什么关系？HPVHPV致宫颈癌机理图致宫颈癌机理图HPVHPV感染感染持续持续HPVHPV感染感染细胞分化细胞分化异常异常CINCIN高度高度CINCIN宫颈癌宫颈癌辅助致癌剂辅助致癌剂免疫因素免疫因素宫颈病变与宫颈病变与HPVHPV感染的关系感染的关系 HPVHPV感染是宫颈癌发生的必要条件，感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对其相对危险度或危险度比值比高达危险度或危险度比值比高达250250。归因危险百分。归因危险百分比超过比超过95%95%；HPVHPV阴性者几乎不会发生宫颈癌阴性者几乎不

4、会发生宫颈癌HPV HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 1.小环状双链DNA 病毒2.直径50-55nm 3.癌基因E6 E7HPV16nL1: 主主要要衣衣壳壳蛋蛋白白，是是疫疫苗苗的的主主要要成分成分 L2: 次次要要衣衣壳壳蛋蛋白白，是是市市售售抗抗体体的的主主要要识识别位点别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观成挖空细胞的外观E2：负负性性调调节节E6和和E7，维维持持凋凋亡亡和和细细胞胞周周期期的调控。的调控。通通常常在在病病毒毒发发生生整整合合（病病毒毒整整合合时时会会破破坏坏E2基基因因的结构）时失活的结构）时失活HPV 的主要致

5、癌基因的主要致癌基因n E6 通过抑制通过抑制 p53而阻断凋亡而阻断凋亡n E7 通过抑制通过抑制pRB使细胞周期失控使细胞周期失控XHPV HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 目前世界上已发现的目前世界上已发现的110 110 余种余种HPV ,HPV ,大约大约35 35 种型别涉及生殖道感染，种型别涉及生殖道感染，约约2020种与肿瘤有关种与肿瘤有关。根据不同型别。根据不同型别HPV HPV 与癌发生的危险性高低分为高危与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型型和低危型2 2 种。种。危险性危险性型别型别引起疾病引起疾病高危型高危型高危型高危型HPV16,18,31,33,35,3

6、9,4551,52,56,58,59,68,73,82等等高度子宫颈上高度子宫颈上皮内瘤样变皮内瘤样变(CIN、)和宫颈癌和宫颈癌低危型低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108等等生殖道尤其是生殖道尤其是阴道下部及肛阴道下部及肛周皮肤的湿疣周皮肤的湿疣类病变和低度类病变和低度子宫颈上皮内子宫颈上皮内瘤样变瘤样变(CIN)o性接触传播:丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈 受染的危险增加9倍，相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常检测不到HPV感染。 o直接皮肤接触:也被认为是主要的传播方式 o母婴传播:母亲生殖道的HPV感染也可以传播

7、至她们的婴儿的口腔中 HPV HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识HPV HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它包括已净化并且未激活的来自4种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高危型HPV16、18型。 下生殖道下生殖道HPVHPV感染的干预治疗感染的干预治疗 HPVHPV的感染是非系统性感染，的感染是非系统性感染，只局限于最初的只局限于最初的感染的部位，感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染的感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特异性的效第一道防线。主要由局

8、部细胞因子和非特异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和NKNK细胞。细胞。增强生殖道局部免疫力，可加速对增强生殖道局部免疫力，可加速对HPVHPV的清除的清除 用避孕套控制用避孕套控制HPVHPV在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必要的 宫颈癌预防和治愈的可行性1、病因学的进展 1977年,Laverty首先在电镜中观察到宫颈癌组织中HPV病毒颗粒 ZurHausen确立HPV病毒与宫颈癌发病相关联 ，是目前所有癌症中唯一一种病因明确 的肿瘤 95%99.7%的宫颈癌感染高危型HPV病毒 宫颈癌疫苗是人类开发出的第一种癌症疫苗宫颈癌预防和治愈的可行性o

9、病因学的进展o典型的相对缓慢的病理发展过程 o检查相对方便o宫颈癌筛查、早诊早治方法的进展HPVHPV致宫颈癌进展示意图致宫颈癌进展示意图810年（100%治愈）25年（死亡）正常低度病变高度病变原位癌侵润癌宫颈癌预防和治愈的可行性o病因学的进展o具备典型的相对缓慢的病理发展过程 o检查相对方便o宫颈癌筛查、早诊早治方法的进展 细胞病理学领域 阴道镜分流技术 HPV检测:第二代杂交捕获试验(HC一II)细胞病理学领域进展细胞病理学领域进展 (1)TBS的回报方式 (2)新柏氏薄层液基细胞学(TCT) 1941年巴氏涂片法（Pap) 90年代液基细胞学技术(LBC) LBC已取代取代Pap 怎样

10、能早期发现癌前病变怎样能早期发现癌前病变 怎样能早期发现子宫颈癌怎样能早期发现子宫颈癌 宫颈癌防癌普查宫颈癌防癌普查 （宫颈癌筛查）（宫颈癌筛查）细胞学细胞学+HPV+HPV( (初筛）初筛）阴道镜（助诊）阴道镜（助诊）三阶梯三阶梯筛查筛查123组织学确诊组织学确诊宫颈癌筛查宫颈癌筛查宫颈癌筛查方法宫颈癌筛查方法1、细胞学检查 敏感度低，特异度高2、HPV-DNA 检测 敏感度高，特异度低3、 VIAVILI宫颈癌筛查方法宫颈癌筛查方法o膜式液基薄层细胞学（膜式液基薄层细胞学（TCTTCT）lTCT将检出率提高了60%左右l目前全球运用范围最广、用于子宫颈癌癌前筛查最可靠和最成熟的方法之一l被

11、纳入卫生部、十年百项PCC项目之一采样漂洗拧紧记录标本的采集标本的采集液液 基基 薄薄 层层 细细 胞胞 学学TCTTCT传传统统涂涂片片新新柏柏氏氏涂涂片片宫颈癌筛查方法宫颈癌筛查方法1、细胞学检查 敏感度低，特异度高2、HPV-DNA 检测 敏感度高，特异度低3、 VIAVILIoHPV-DNAHPV-DNA检测检测 HC-II HC-II （核酸杂交检测）（核酸杂交检测）宫颈癌筛查方法宫颈癌筛查方法 原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放 大的检测技术l 高危型：13种：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、51、 52、 56、 58、 59、 68型l 低危型

12、：5种：6、 11、 42、 43、44型唯一获美国FDA认证可用于临床的HPV DNA检测技术,已获欧洲CE及中国SDA认证HC2-HPVHC2-HPV检测的特点检测的特点l 检测方法简单且效率高：高危HPV检测敏感度高（98%），阴性预测值高（99%） 如HPV DNA检测阴性，该妇女在510年内患宫颈癌的机会几乎为零 有统一的临床判定标准（1.0pg/ml为阳性）,重复性好 操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响 l 检测范围：可同时检测13种高危型HPVHPV分型检测应用分型检测应用o筛查筛查o阴道镜适应征阴道镜适应征oASCUSASCUS分层分层o残留的预测残留的预测o指导疫

13、苗的使用指导疫苗的使用1.1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。3. 南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。 HPVHPV分型检测应用分型检测应用(1)-(1)-筛查筛查HPVHPV分型检测应用分型检测应用o筛查筛查o阴道镜适应征阴道镜适应征oASCUSASCUS分层分层o残留的预测残留的预测o指导疫苗的使用指导疫苗的使用HPVHPV分型检测应用分型检测应用(2)-(

14、2)-阴道镜适应征阴道镜适应征3030妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16HPV16，18(+)18(+)建议阴道镜检查。建议阴道镜检查。 HPVHPV分型检测应用分型检测应用o筛查筛查o阴道镜适应征阴道镜适应征oASCUSASCUS分层分层o残留的预测残留的预测o指导疫苗的使用指导疫苗的使用HPVHPV分型检测应用（分型检测应用（3 3）-ASCUS-ASCUS分层分层ASC-USASC-US病例的管理病例的管理6-126-12月后重复细胞学检查月后重复细胞学检查月后重复细胞学检查月后重复细胞学检查阴道镜检查（阴道镜检查（阴道镜检查（阴道镜检

15、查（40-60%40-60%）HPV-DNAHPV-DNA检测分层处理检测分层处理检测分层处理检测分层处理 HPVHPV分型检测应用分型检测应用o筛查筛查o阴道镜适应征阴道镜适应征oASCUSASCUS分层分层o残留的预测残留的预测o指导疫苗的使用指导疫苗的使用Houfflin De bange V et alHoufflin De bange V et alLEEPLEEP治疗治疗205205例例CIN2CIN2或或3 3的患者的患者 术前：术前：HPVHPV阳性阳性 94.1%94.1% 术后：术后：HPVHPV阳性阳性 34.6%34.6%提示：治疗后提示：治疗后HPVHPV仍为阳性，复

16、发的可能性大仍为阳性，复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92HPVHPV分型检测应用（分型检测应用（4 4）-残留的预测残留的预测HPVHPV分型检测应用分型检测应用o筛查筛查o阴道镜适应征阴道镜适应征oASCUSASCUS分层分层o残留的预测残留的预测o指导疫苗的使用指导疫苗的使用北京市正常人群：北京市正常人群：HPV-DNAHPV-DNA （+） 23.9%23.9% HR-HPV HR-HPV（+ +）19.5%;19.5%; LR-HPV LR-HPV（+ +）4.4%;4.4%; Mixed-HPV Mixed-HPV （+） 2.0%2.0%

17、分布前分布前1010位的亚型位的亚型: :1616、5858、5252、6868、CP8304CP8304、3131、 3333、5959、18and 1118and 11。 国家十五科技攻关项目国家十五科技攻关项目HPVHPV分型检测应用（分型检测应用（5 5）-指导疫苗的使用指导疫苗的使用 面临的挑战面临的挑战 合理有效的筛查方案？合理有效的筛查方案？ 我国宫颈癌筛查指南性建议筛查对象: 三年以上性行为或 21岁以上有性行为的妇女 筛查起始时间： 经济发达地区2530岁 经济欠发达地区3540岁 高危人群适当提前终止时间： 65岁宫颈癌筛查方案宫颈癌筛查方案高危妇女人群：高危妇女人群：有多

18、个性伴侣、性生活过早、HIV感染、HPV感染、免疫功能低下、卫生条件差、性保健知识缺乏宫颈癌筛查方案宫颈癌筛查方案医生取材医生取材HPVHPV检测检测 液基细胞学检查（液基细胞学检查（TBSTBS分级）分级）最佳筛查方案最佳筛查方案我国经济发达地区和或经济条件较好妇女我国经济发达地区和或经济条件较好妇女宫颈癌筛查方案宫颈癌筛查方案医生取材医生取材HPVHPV检测传统巴氏涂片（检测传统巴氏涂片（TBSTBS分级）分级）一般筛查方案一般筛查方案我国中等发展地区妇女我国中等发展地区妇女宫颈癌筛查方案宫颈癌筛查方案醋酸或碘染色后肉眼观察醋酸或碘染色后肉眼观察 （VIA/VILIVIA/VILI）基本筛

19、查方案基本筛查方案 贫穷落后、卫生资源缺乏的地区贫穷落后、卫生资源缺乏的地区宫颈癌筛查方案宫颈癌筛查方案常用初筛流程常用初筛流程正常人群正常人群HPV-DNA+HPV-DNA+细胞学细胞学非非HPV16/18(+)HPV16/18(+)细胞学（细胞学（- -）双阴双阴HPV16/18(+)HPV16/18(+)细细胞学（胞学（- -）或）或(+)(+)非非HPV16/18(+)HPV16/18(+)细胞学（细胞学（+ +）定期复查定期复查1 1年复查年复查阴道镜检查并活检阴道镜检查并活检液基细胞学联合HRHPV检测细胞学阴性HRHPV阴性细胞学阴性HRHPV阳性细胞学ASC-USHRHPV阴性

20、细胞学ASC-USHRHPV阳性细胞学ASC-USHRHPV阴/阳常规筛查间隔3年12个月重复细胞学和HRHPV检测12个月重复细胞学阴道镜检查阴道镜检查细胞学阴性HRHPV阴性细胞学ASC-USHRHPV阴性细胞学ASC-USHRHPV阴性细胞学阴性/阳性HRHPV阴性常规筛查间隔3年12个月重复细胞学和HRHPV检测阴道镜检查阴道镜检查筛查后异常结果处理筛查后异常结果处理 1、阴道镜检查下宫颈活检 有创操作，诊断工具，不是筛查 美国癌症协会2002年指南中指出，阴道镜是作为诊断工具，用于诊断早期流程中的细胞学或HPV-DNA检测异常之后，而不是用于子宫颈癌的筛查。 SaslowD，CA C

21、ancer J Clin，2002，52(6)：342362阴道镜检查的适应症阴道镜检查的适应症 细胞学异常 HPV异常 VIAVILI（+）筛查后异常结果处理筛查后异常结果处理o 必要时行宫颈管诊刮、宫颈LEEP甚至宫颈锥切o病理学的结果是诊断的金标准 宫颈癌初筛异常处理流程宫颈癌初筛异常处理流程 细胞学细胞学+HPV+HPV( (初筛）初筛）阴道镜（助诊）阴道镜（助诊）三阶梯三阶梯筛查筛查123组织学确诊组织学确诊宫颈癌筛查宫颈癌筛查HPVHPV是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒。现今的研究甚至可以证实：癌病毒。现今的研究甚至可以证实： 预防预防HPVHPV感染就可以预防宫颈癌，感染就可以预防宫颈癌， 没有没有HPVHPV感染就可以不罹患宫颈癌感染就可以不罹患宫颈癌。小小 结结Thank you for your attendance!