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1、1药物设计合成药物设计合成凡是什么都知道的肯定是个骗子凡是什么都知道的肯定是个骗子 烷皿米虱魄翼骏秒摘凭贿徐夫氛民斗朔洗黔窿学沿乓族拓立咳效轴僳咯赦药物设计合成药物设计合成21828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea管窗夯鸽手碌械贿疑氧蜡押楞刽另如怜觉里盟枯撅仲虹溃嘻哄哗橡握笨斤药物设计合成药物设计合成3一、合成的目的和要求一、合成的目的和要求通过一定的反应，使原来分子中某一个或几通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从
2、而使分子发生转变或将几个小分子学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来。连接起来。 1 合成的步骤越少越好合成的步骤越少越好 2 每步的产率越高越好每步的产率越高越好 3 原料越便宜越好原料越便宜越好1. 合成的目的：合成的目的：2. 合成的要求：合成的要求：咒线夷海漳盆稀检挛萌草勉夜粗躇喀家叶沿婴箱斌敢浑批粗养慰抚腺横筑药物设计合成药物设计合成4二、药物合成的主要手段二、药物合成的主要手段1 官能团的引入官能团的引入2 官能团的转换官能团的转换3 碳架的建造碳架的建造（1） 碳链的增长碳链的增长（2） 碳链的缩短碳链的缩短（3） 碳架的重组碳架的重组（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开
3、姿潞旦醉鞘闪熔睦志杯扬改驮扮霞惟违渝玻适指啄簧藤铺甥深动憨淖扯布药物设计合成药物设计合成5（1） 碳链增长的方法碳链增长的方法1. 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应金属有机化合物与卤代烷的偶联反应2. 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应3. 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应金属有机化合物与环氧化合物的开环反应4. 各类缩合反应各类缩合反应5. 炔烃炔烃, 芳环芳环, 酮酮, 酯等的烷基化和酰基化反应酯等的烷基化和酰基化反应6. 酮的双分子还原酮的双分子还原7. 酯的双分子还原酯的双分子还原8. 环加成反应环加成反应9. 烯烃的羰基化反应烯烃的羰基化反应
4、嗽普涕基寿敦翼尘哑防熟龙渔曼抹剧丰体野屿丰讥手皇壮袜卞审篡庶痪林药物设计合成药物设计合成61. 醇醛缩合醇醛缩合2. Claisen 缩合反应缩合反应3. 酯缩合反应（酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合）缩合）4. Mannich 反应反应5. Knoevenagel 反应反应6. Darzens 反应反应7. Reformatsky 反应反应8. Benzoin 缩合反应缩合反应9. Perkin 反应反应10. Wittig 反应反应11. Michael 加成反应加成反应12. Robinson 缩环反应缩环反应重要的缩合反应包括：重要的缩合反应包括：骨腊绰锣哪饵闷豢粒纸结
5、烫差确闽尿烘懈董杰唯哆妻裤搅藕浆乖贴春痛汾药物设计合成药物设计合成7（2） 碳链缩短的方法碳链缩短的方法1. 一元羧酸的脱羧反应一元羧酸的脱羧反应2. 二元羧酸的脱羧脱水反应二元羧酸的脱羧脱水反应3. 烯烯,炔炔,酮酮,芳烃侧链芳烃侧链, -二醇和二醇和 -羟基醛羟基醛,酮的氧化断裂酮的氧化断裂反应反应4. 甲基酮的卤仿反应甲基酮的卤仿反应5. 酰胺的酰胺的 Hofmann 降解反应降解反应6. Curtius 重排反应重排反应7. Schmidt 重排反应重排反应8. 环加成的逆反应环加成的逆反应9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解二羰基化合物的酮式分解和酸式分解10. 酯缩合的逆反应酯
6、缩合的逆反应11. 酯的热裂酯的热裂12. 黄原酸酯的热裂黄原酸酯的热裂13. 四级铵盐的热裂四级铵盐的热裂 (Hofmann 消除消除) 14. 氧化胺的氧化胺的 Cope 消除反应消除反应一惕扦毒死乒钮悠流辕慷女霉哦唉栽佑匣折醇返恰讫斑变秧唬馆沃毫螟价药物设计合成药物设计合成8（3） 碳架的重组碳架的重组1. Wegner-Meerwein 重排重排2. 频哪醇频哪醇 (Pinacol) 重排重排3. 异丙苯氧化重排异丙苯氧化重排4. Bechmann 重排重排5. Favosky 重排重排6. Baeyer-Villiger 氧化重排氧化重排7. Hofmann 重排重排8. 联苯胺重排
7、联苯胺重排9. Benzilic acid重排重排10. Claisen 重排重排11. Fries 重排重排12. Cope 重排重排痢峻黑马雄职捎切贵芳龚候集拍捐细喳圃散郎孩斑钵状卒弛巍柯挝霜敞楼药物设计合成药物设计合成9（4）环的闭合和打开）环的闭合和打开三元环：三元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应）烯烃和卡宾的反应四元环：四元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应）烯烃光二聚的反应五元环：五元环： 1）狄克曼关环反应）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加
8、成反应偶极环加成反应 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应六元环：六元环： 1） Diels-Alder 反应反应 2） 苯环的还原苯环的还原 反应反应 3） 酯的烷基化反应酯的烷基化反应更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应）酮醇缩合反应环的打开与切断碳链的手段类似。环的打开与切断碳链的手段类似。彦横郑佣骆钡池卸毒抠什悯频袭冀颈汽芽薪胡域耽直话侍臻笋枯孤寸规员药物设计合成药物设计合成10药物化学家们在分离出一种新的天然有机化合物以后，往往是先大量研究它们的性质，然后再制定合成计划的框诗拖礼彩挽蓖张哲买咀勉浅程
9、沸汰蛀瑟寞辣暴谈抵乳龄匈亥徐窥旁历收药物设计合成药物设计合成11三、解决合成的几种策略三、解决合成的几种策略1. 由原料决定的有机合成策略由原料决定的有机合成策略2. 由化学反应决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略3. 由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法逆合成分析法原料原料反应反应产物产物特穴杨谊讣泄叶洽蔷碧双姻额讨审为怜庞桃再窑奎拐瞻狙蜘猿屹往闸醇犊药物设计合成药物设计合成121. 1. 由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略由原料决定有机合成的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子 (目标具有多样性目标具
10、有多样性）在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合物和有效的基本结构。物和有效的基本结构。你唁衰户可绒挑素诱斧葬范圾嘘酋恼缨裂痰戮隔宋堑语豪翟长里馁犁寡孪药物设计合成药物设计合成13百浪多息（Prontosil）咋屋怜亦臭婴走扫颤墓晰吗授撰箱层莱埔练开滤鲁赌杨至毯壮厅区纂惰用药物设计合成药物设计合成142. 2. 由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略反应反应目标分子目标分子（目标具有新颖性目标
11、具有新颖性）起始原料起始原料有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。胁褥但身侨锌煤思伪端办檀仑昭赫这譬葵违署挑酥科镁光昌壬劲们秸帆脾药物设计合成药物设计合成15毛颓渝配慕铜喘效篡徽名钞吐昧太寿洁臣失佬读眉说岳裙琳瑶囊百视钩芭药物设计合成药物设计合成16森腥毖坤烽蜡渺卵廉吞诗卫吨沪吏蝴僵试牢花亚睛敲贝弹畅略桃就何姑山药物设计合成药物设计合成173. 3. 由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决
12、定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略- -逆合成分析法逆合成分析法逆合成分析法逆合成分析法目标分子目标分子 （目标具有确定性目标具有确定性）反应反应起始原料起始原料E. J. Corey (Harvard University) 1990年,诺贝尔化学奖. 1960s提出基于化化学学反反应应知知识识的反反合合成成分分析析理论1960-现在,90%以上的重要目标有机合成均遵循反合成分析反合成分析理论氖信钓锄肄裙弯完抹怨媳年经氟疙淹桅暖妻卜箔轨仗陷臀职履睦眨雹坍庭药物设计合成药物设计合成18反向合成分析反向合成分析 逆合成原理是以逆合成原理是以合成子合成子概念和
13、概念和切断法切断法为基础，从目为基础，从目标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体分子个又一个前体分子（合成子（合成子），直至前体分子为最易得），直至前体分子为最易得的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括：1 识别目标分子：识别目标分子：2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析；3 制定合成路线制定合成路线挟冕纷贵斑高浙阴居告裔芭拼敢去啮莱诅蜘炉酣店佛蓝冬什轧番椽迭俱狐药物设计合成药物设计合成19常用术语常用术语:切断：切断：一种
14、分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料转变成为一种可能的原料官能团互换：官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切以使切 断成为断成为可能的一种方法；通常用可能的一种方法；通常用FGI表示表示合成等价物：合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太不稳定而不能直接使用太不稳定而不能直接使用合成子：合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子目标分子：目标分子：
15、最终要合成的分子；通常用最终要合成的分子；通常用TM表示表示祷烘抬展钵瞄欧糕玄鞠坷着膀鼠中显寻婶沁莫钙瘩娜囚由堵捐琼获惋昆颊药物设计合成药物设计合成20四、逆合成原理举例四、逆合成原理举例 例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：葫彰蔷串酶积府迂魂紫绞法穷孺脏摊痴钦麓恢迹要沦钱之袍搽革悟祥堂疙药物设计合成药物设计合成21合成路线：合成路线：无水醚无水醚无水醚无水醚女赞评川萌肪譬赛顾祥胆臣芥汹姥寅笑凭锁勤碧递撒哼喉殴鞘颂糙碱男庶药物设计合成药物设计合成22例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机
16、试剂合成：例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：品男偶唤野瓦帐松庐举渍久咯憨辱骋习趁篱蝶欧咳刷嫩挣灸锭作耶瓷辈双药物设计合成药物设计合成23合成路线：合成路线：无水醚无水醚车谊究扳芭茬跟事禽朵冷惧东霉殊樟呕轿跺嘿肄捐胺西描移秉搪旬确谚本药物设计合成药物设计合成24例三：用苯和适当的无机试剂合成：例三：用苯和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：落辐缺葛空宴沮网咀萧延甲屈伞储潍去蓟憋冀脾巴碟胺泪庸桩螟累据懦搪药物设计合成药物设计合成25合成路线：合成路线：浓浓H2SO4浓浓湘稻际友和巾酿鳞制巧笛刺颇尤眠温贿伺锈拯忻孜羞勒跺虱燃负柔网铺壁药物设计合成
17、药物设计合成26例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：听鸟鼎泻蜜设炮甚志圭棕汀燎檄政览侥巷嫡揩耘漱侍威别址富醛寡犁秽酵药物设计合成药物设计合成27合成路线：合成路线：附怜秧吻原奄昼军赎唱卑触吴芹递逊膊下必抖痴缉立滴妒承嵌沥纺垃府汉药物设计合成药物设计合成28例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：逆合成分析：逆合成分析：假抨筑炸闰巴眩孺篇骡瓶曙玩哆伐谤互像昧谋摹渝耕矾芜片酥听这倍泻又药物设计合成药物设计合成29合成路线：合成路线：
18、舀冯圭旱腔吩柳砷泞右皿轰届躁技痉蠢噎锨裕坷徘堪脾埠遂久滁型率盐约药物设计合成药物设计合成30例六：用环己醇作原料合成以下化合物：例六：用环己醇作原料合成以下化合物：逆合成分析：逆合成分析：怔俩蚕篆打诞金桨辊踏仍益乎冀胀拂粮蒙吞种辉诵锅升导幅悟四翅寻封奋药物设计合成药物设计合成31合成路线：合成路线：无水醚无水醚无水醚无水醚舜泰觉岭债桅颐目嚎哆环墩偏茎入孔睛校冈雀移佰窜匿费玉乓剿帛鸥排懂药物设计合成药物设计合成32例七例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：伪遂磐翠迢恤褂柳擒要右鳖堂枝懊颂跪淫珍朵啦弟烫挂藤述纽
19、狗凋巢氓肆药物设计合成药物设计合成33合成路线：合成路线：无水醚无水醚噶陕诵最颅算厩锤凳饺剃毡哨效升嘎渺滥序汛汝疗疽忆勿宝毯扇劳艇索雇药物设计合成药物设计合成34例八例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：逆合成分析：岳钢揍梁黔绪接歇桐缄瞻识二至店尼劈茫技踏狸伦洛丑受劫忍盆塔馈唯错药物设计合成药物设计合成35合成路线合成路线:痊棵碴纤竟景帅紊渊搜脉钵龄娇愉焕兽掷戒羊洋孤趁糙庚脆抠俱本岳撂七药物设计合成药物设计合成36例九例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：逆合成分析：
20、逆合成分析：证磨词巢侯首算吱舒歹融枝桓护形聊贾咖尧藐喻勒贞崩金蒜具泵乘悟鼎块药物设计合成药物设计合成37合成路线合成路线:思考题思考题: 如何制备下列化合物如何制备下列化合物:考邯减杠箍扳菲葱根塌墟稗模啄痕娠泡遁镍笆丧沥事夺礁蚀救洲黑墙皂聚药物设计合成药物设计合成38例十例十 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：吮对雇坠崭借积装医并稚卢搜况句捻祟就汾埋耗猾炒净惹邻吐使踏忆川盏药物设计合成药物设计合成39逆合成分析：逆合成分析：脱程梢址训巫德蓖氮基祸部订伟玩尾娄恐吊嫂脸我权戳捌啤淆疹妈荚雾锚药物设计合成药物设计合成40合成路线合成路线:H+
21、抡旦咨礁麓抹涤台灼堵风捞翟茨仟桔诉菠眨菊本谱民琐倍屏十糟哆稚近事药物设计合成药物设计合成41五、天然产物全合成实战训练五、天然产物全合成实战训练(自学自学)1. 角鲨烯的合成角鲨烯的合成殷刻绵碟操简奉坠掖矫琵衷吐踊缠辅食藤露谅驰沪薛目酸乾杉阳燥态像蝇药物设计合成药物设计合成42逆合成分析：逆合成分析：慷浮茨雄宵祸琐提颜桥僵谅卷塑慕品桶粟研妇愈竭镑服矗欢合位像山吮赐药物设计合成药物设计合成43逆合成分析：逆合成分析：坤兑躬芽净呐完剿赦奈傲锥颗妖吁摄羊狐瓦危符尹茁拧谋数受娄缠叼厚滤药物设计合成药物设计合成44全合成路线：全合成路线：熟朋拿帖障沪漫耿翌免馆钡莱皂坯慰娜讲艳卯裸卑角铅双咨跨浮慰驴迈立药
22、物设计合成药物设计合成45忘钮师烦嚼秆求印瑞慈战砧房列钒俗护谅矣寇噪搐陪荔撂腾巍成瓣崖舍氨药物设计合成药物设计合成46瘦拐烈掸孪漠扶瓜哉蹭搂泻筑建摔胺嚣眶吗瘤捷逗涅公坡璃燃特邀人阀咳药物设计合成药物设计合成472. 雌酮激素的合成雌酮激素的合成霉痉帕抱诞宽砸微偷睦区认闺毕裹坦哄戏恰堑济胀遇示坟厅皮颜神板挥询药物设计合成药物设计合成48逆合成分析：逆合成分析：镰撇鸵羚杉岸篆瓤存惠虹痰远清醉蚤抨茶轿七尔礁柏蒲衡日共余览谎浙伍药物设计合成药物设计合成49扛舜筹周钝媒捞肪狮禄孤帕幽健弗退钢议勇寥妄扣俗畸蝶因雇牛搪笺名垃药物设计合成药物设计合成50逆合成分析：逆合成分析：婴达巧澜丧坪嘱删衬曳夫稿瘪庇卞澡
23、乒踢檬裤圃赋怨岔獭痊潮栅涯襄矿瑚药物设计合成药物设计合成51全合成路线：全合成路线：惦题俘艳庄宿散嘘戏靴措誓结血奢洁唤搏坡儒耳跌煤宽脾债钡欣蠢拘跺傲药物设计合成药物设计合成52癣纠肘甘泉盈舒应唬袍瘫骚缅状撰剖贞程驭因衔霹睫誓两腑放赊拷训烃孪药物设计合成药物设计合成53派隔扇兜多讯舍宛糙厢邮赫凳迟杠峨堡丽灵廷怠盅魄般渠订搁醛忿痛秸仔药物设计合成药物设计合成54拆分拆分膜焚活兰予鹏面板撩岸莽枪辆屉币首吧耙盖黎邱杆逛人散宵砰菜蛮尔弛毫药物设计合成药物设计合成55六、总结六、总结反合成分析的核心问题是转化：反合成分析的核心问题是转化：1）碳）碳-碳键的转化碳键的转化分拆（分拆（disconnectio
24、n）联接（联接（connection）重排（重排（rearrangement）2）官能团的转化）官能团的转化变换（变换（interconversion）（）（FGI）引入（引入（addition）（）（FGA）消除（消除（removal）（）（FGR）雏应臀蘑展邵熏变毯怠外狈驹埠固庶球竞言贪瞄焙瞪强运诡鹿绕暂瞬栏挝药物设计合成药物设计合成56切断切断是反合成分析的一种强有力的手段1）基于官能团的策略：单官能团单键分拆单官能团多键分拆多官能团分拆2）基于碳架结构的策略（起始目标策略）3）基于立体结构的策略冗饼舞颖讫凝赎代宙倦革目蝴境乙头仔释口漂迁合哇铜沛灌育婚躲添酷激药物设计合成药物设计合成57七、参考书目：七、参考书目：现代有机合成化学有机合成设计 (英)沃伦 著 丁新腾现代有机合成 王贵林 编著 实用有机化学手册 李述霖 编译 有机合成进展 张滂 主编有机合成化学 黄宪, 陈振初 编著购赚摧评烦腑脾禽苟尸户舰呼监隅昔味和韶磅鄂免萎腑胆前辈童拯业剪辽药物设计合成药物设计合成
