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1、全身型原发性肉碱缺陷全身型原发性肉碱缺陷 (Systemic Primary Carnitine Deficiency, CDSP)北京大学第一医院北京大学第一医院 李万镇李万镇1精编内容由于由于SLC22A5基因突变基因突变(位于染色体位于染色体5q31.1)导致细胞膜有机阳离子转运体导致细胞膜有机阳离子转运体2（OCTN2）缺陷造成多个组织受累包）缺陷造成多个组织受累包括骨骼肌、心肌、脑和肾脏等组织内肉括骨骼肌、心肌、脑和肾脏等组织内肉碱浓度不足以支持长链脂肪酸进入线粒碱浓度不足以支持长链脂肪酸进入线粒体参与氧化。在肾小管回吸收障碍，体参与氧化。在肾小管回吸收障碍，90%95%肾小球滤过的
2、肉碱随尿排出，肾小球滤过的肉碱随尿排出，导致血浆肉碱水平极低。导致血浆肉碱水平极低。CDSP发病机制发病机制2精编内容 肉碱肉碱 脂肪酸脂肪酸 酰基肉碱酰基肉碱细胞外细胞外 SLC22A5SLC22A5基因突变基因突变 有机阳离子有机阳离子 长链脂肪酸长链脂肪酸细胞膜细胞膜 转运体转运体2 2 转运蛋白转运蛋白 （OCTN2OCTN2） 酰基辅酶酰基辅酶A A 脂肪酸脂肪酸 肉碱棕榈酰肉碱棕榈酰 酰基辅酶酰基辅酶 A A 线粒体外膜线粒体外膜 转移酶转移酶 1 1 合成酶合成酶 肉碱肉碱 酰基肉碱酰基肉碱线粒体内膜线粒体内膜 肉碱肉碱- -酰基肉碱转位酶酰基肉碱转位酶 肉碱棕榈酰肉碱棕榈酰 转
3、移酶转移酶 2 2 酰基肉碱酰基肉碱 酰基辅酶酰基辅酶A A 氧化氧化 辅酶辅酶A A 肉碱肉碱CDSP发病机制发病机制3精编内容常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传4精编内容临床特征临床特征发病多在发病多在2岁以内，以空腹诱导的岁以内，以空腹诱导的低酮性低低酮性低血糖症（复发性）血糖症（复发性）、肝脏增大（脂肪沉积）、肝脏增大（脂肪沉积）、高氨血症，血清转氨酶增高为特征，部分病高氨血症，血清转氨酶增高为特征，部分病例伴有心肌病和例伴有心肌病和/或骨骼肌无力，亦可表现或骨骼肌无力，亦可表现为为Reye样综合征（可伴样综合征（可伴DCM）。）。 常见病例发病较晚（常见病例发病较晚（27岁），表现为岁
4、），表现为单纯单纯性心肌病性心肌病，包括，包括DCM和心力衰竭（进行性）和心力衰竭（进行性），常伴骨骼肌无力，但无低血糖。，常伴骨骼肌无力，但无低血糖。少数患儿可发生少数患儿可发生心脏性猝死心脏性猝死，可能由于心律，可能由于心律失常所致。失常所致。5精编内容实验室检查实验室检查血浆血浆总肉碱和游离肉碱水平极低总肉碱和游离肉碱水平极低（典型（典型病例低于正常的病例低于正常的10%），而），而无二羧酸尿无二羧酸尿症症。基因检测：基因检测：SLC22A5（OCTN2）基因突基因突变变可确诊。可确诊。突变类型，以错义突变、无义突变和缺突变类型，以错义突变、无义突变和缺失突变多见。我国台湾地区人群中失突
5、变多见。我国台湾地区人群中CDSP患儿的患儿的SLC22A5热点突变为热点突变为R254X。6精编内容基因检测：基因检测：SLC22A5突变突变7精编内容基因检测：基因检测：SLC22A5突变突变8精编内容SLC22A5基因基因突变类型突变类型n=1119精编内容10精编内容脂肪酸代谢缺陷脂肪酸代谢缺陷（表型：低酮低血糖）诊断流程（表型：低酮低血糖）诊断流程11精编内容表型：表型：DCM-CDSP（超声心动图）（超声心动图）12精编内容表型表型DCM（CDSP）病例）病例3岁，男性；肌张力下降，呼吸急促岁，男性；肌张力下降，呼吸急促查体：奔马律，心尖部查体：奔马律，心尖部2/6级收缩期杂音级收
6、缩期杂音X线检查：线检查：CTI0.66ECG：窦性心律，：窦性心律，T波异常波异常UCG：显著显著LV扩张伴扩张伴LVEF0.43和中度二尖瓣关闭不全和中度二尖瓣关闭不全心脏心脏MRI：未显示心肌炎：未显示心肌炎血浆肉碱：血浆肉碱：游离肉碱游离肉碱3umol/L（N：18-48）；总肉碱）；总肉碱5umol/L（ N：29-70 ）基因检测：基因检测：SLC22A5基因突变基因突变治疗：治疗：200mg/(kg*d)治疗治疗3周周症状减轻，症状减轻，LV内径大小正常，内径大小正常，LVEF0.6213精编内容孕妇，孕妇，34岁，第岁，第4胎妊娠胎妊娠24周；周；既往健康，无肝病、心脏病等慢性
7、疾病史；既往健康，无肝病、心脏病等慢性疾病史；青春期时易疲劳，厌油腻食物及猪肉；青春期时易疲劳，厌油腻食物及猪肉；24岁时第岁时第 1 次妊娠，宫外孕，手术；次妊娠，宫外孕，手术；27岁时第岁时第 2 次妊娠，宫外孕，手术；次妊娠，宫外孕，手术；30岁时经试管婴儿技术辅助第岁时经试管婴儿技术辅助第 3 次妊娠，次妊娠，孕期顺利。孕期顺利。男婴，足月自然分娩，男婴，足月自然分娩，Apgar评分良好。评分良好。 生后生后3天时婴儿猝死天时婴儿猝死 病例病例 原发性肉碱缺乏症致新生儿猝死原发性肉碱缺乏症致新生儿猝死14精编内容心脏：心脏：心肌肥厚，脂肪贮积性心肌病；心肌肥厚，脂肪贮积性心肌病；蒲肯野
8、氏纤维脂肪变性；蒲肯野氏纤维脂肪变性；肝脏：肝脏：脂肪肝；脂肪肝；骨骼肌：脂肪贮积性肌肉病；骨骼肌：脂肪贮积性肌肉病；肠道：肠道：平滑肌脂肪变性平滑肌脂肪变性尸检结尸检结CDSP猝死病理解剖猝死病理解剖15精编内容脂肪性贮积脂肪性贮积心肌病心肌病蒲肯野氏纤维蒲肯野氏纤维脂肪变性脂肪变性16精编内容脂肪肝脂肪肝17精编内容CDSP猝死病例（患儿父母）猝死病例（患儿父母）血清血清游离肉碱游离肉碱（umol/L）总肉碱总肉碱（umol/L）患儿母10.422.6患儿父13.819.6正常值42.36.854.48.418精编内容Bath综合征综合征（BTHS）19精编内容X连锁隐性遗传连锁隐性遗传2
9、0精编内容是是X连锁隐性遗传疾病，位于连锁隐性遗传疾病，位于X染色体染色体Xq28上编码上编码Tafazin蛋白的蛋白的G45 (TAZ)基基因突变导致磷脂生物合成异常和心磷脂因突变导致磷脂生物合成异常和心磷脂(cardiolipin，线粒体内膜脂中占，线粒体内膜脂中占10%以以上上)缺陷。缺陷。心磷脂缺陷造成线粒体结构（重构）和心磷脂缺陷造成线粒体结构（重构）和呼吸链酶异常。呼吸链酶异常。BTHS发病机制发病机制21精编内容BTHS：心磷脂功能：心磷脂功能22精编内容临床特征临床特征多为男性（多为男性（X连锁隐性遗传）连锁隐性遗传）以以DCM、骨骼肌病、血中性、骨骼肌病、血中性粒细胞减少和生
10、长发育迟缓粒细胞减少和生长发育迟缓（身材矮小）（身材矮小）为特征。为特征。23精编内容骨骼肌病骨骼肌病反复肌无力反复肌无力运动不耐受运动不耐受（产能和需能（产能和需能不平衡所致）不平衡所致）24精编内容骨骼肌病骨骼肌病肌萎缩肌萎缩25精编内容BTHS心肌病心肌病主要表型为主要表型为DCM，常伴有一定程度，常伴有一定程度的的心肌肥厚心肌肥厚（肥厚型（肥厚型DCM），亦可），亦可伴有伴有LVNC（Nugent,7/8,88%; Spercer,1/5,20%）和）和/或伴或伴EFE。26精编内容Bath综合征综合征（超声心动图）（超声心动图）DCM伴伴LVNC27精编内容Bath综合征综合征（心脏
11、（心脏MRI）28精编内容归因于caspase-3活化和加速骨髓原始细胞凋亡BTHS：血中性粒细胞减少：血中性粒细胞减少29精编内容BTHS：血中性粒细胞减少血中性粒细胞减少90%BTHS患儿呈周期性、患儿呈周期性、间歇性或持续性，轻间歇性或持续性，轻重度重度血中性粒细胞减少。血中性粒细胞减少。30精编内容尿中尿中3甲基戊烯二酸（甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。排出增多。采用采用HPLC-MG/MG法测定血心磷脂法测定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，单溶心磷脂）水平降低，单溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加）水平增加（积聚作用），（积聚作用）
12、，MLCL/CL比值比值0.40有助有助于于BTHS诊断诊断（Kulik，2008）。）。骨骼肌和皮肤成纤维细胞出现线粒体异常骨骼肌和皮肤成纤维细胞出现线粒体异常或线粒体呼吸链复合体活性降低，或线粒体呼吸链复合体活性降低，TAZ基因基因突变分析可诊断突变分析可诊断。实验室检查实验室检查31精编内容血血MLCL/CL比值比值(Kulic,2008)32精编内容TAZ基因突变分析基因突变分析33精编内容TAZ基因突变分析基因突变分析34精编内容Pompe病病（又称糖原贮积症（又称糖原贮积症型，型，属溶酶体贮积症）属溶酶体贮积症）35精编内容是一种常染色体隐性遗传病。由于位于是一种常染色体隐性遗传病
13、。由于位于染色体染色体17q23-25上编码酸性上编码酸性-葡萄糖苷葡萄糖苷酶（酶（GAA）基因突变，造成溶酶体中）基因突变，造成溶酶体中GAA缺乏，导致糖原分解障碍并过度沉缺乏，导致糖原分解障碍并过度沉积在很多器官，主要是在心脏（心脏显积在很多器官，主要是在心脏（心脏显著肥厚）、骨骼肌和肝脏。著肥厚）、骨骼肌和肝脏。Pompe病病因和发病机制病病因和发病机制36精编内容37精编内容38精编内容Pompe病病理病病理39精编内容Pompe病（婴儿型）病（婴儿型）临床特征临床特征患者绝大多数在生后患者绝大多数在生后1个月左右出现个月左右出现肌无肌无力、肌张力低下、喂养困难、生长发育力、肌张力低下
14、、喂养困难、生长发育迟缓、呼吸窘迫、舌体增大迟缓、呼吸窘迫、舌体增大和和肝脏增大肝脏增大心脏受累主要表现为心脏受累主要表现为进行性心肌肥厚和进行性心肌肥厚和心律失常心律失常风险。风险。15%23%患儿的首发症患儿的首发症状为心力衰竭和心律失常状为心力衰竭和心律失常40精编内容临床特征临床特征41精编内容临床特征：舌体增大临床特征：舌体增大42精编内容临床特征：舌体增大临床特征：舌体增大43精编内容ECG显示显示PR间期缩短及间期缩短及QRS电压显著增电压显著增高高。超声心动图超声心动图显示显示左室或双侧心室心左室或双侧心室心肌肥厚肌肥厚或伴左室流出道梗阻或伴左室流出道梗阻血清血清CK、AST、
15、ALT、LDH水平升高水平升高。尿液尿液四糖寡聚物（四糖寡聚物（Glc4）排出显著增多）排出显著增多外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中酶学酶学（GAA活性）检测和基因突变分析可确活性）检测和基因突变分析可确定诊断定诊断。对患者。对患者GAA基因检测，目前已基因检测，目前已超过超过100个基因突变报道个基因突变报道实验室检查实验室检查44精编内容Pompe病病X线检查线检查心电图心电图45精编内容超声心动图：心室肥厚超声心动图：心室肥厚46精编内容超声心动图：心室肥厚超声心动图：心室肥厚47精编内容Pompe病病超声心动图超声心动图A心尖四腔；心尖四腔；B长轴；长轴；I
16、VS-T 7.5mm（N：5mm）；）；LVPW-T 9mm（N：5mm）；）；LVEDd 35mm（N：24mm）；）；LVEF 30%；LVmass 98.5g（N：28g）；）；LVmass/m2 339g/m2（N：96g/m2）48精编内容基因检测基因检测GAA突变突变49精编内容PRKAG2心脏综合征心脏综合征常染色体显性遗传病，由于编码常染色体显性遗传病，由于编码AMP激活蛋白激酶（激活蛋白激酶（AMPK）2调调节亚基的基因节亚基的基因（PRKAG2）突变）突变，导致导致AMPK活性异常，使心肌细胞活性异常，使心肌细胞内糖原贮积内糖原贮积（糖原贮积症）。（糖原贮积症）。50精编内
17、容AMPK功能功能51精编内容PRKAG2心脏综合征心脏综合征病理病理52精编内容临床特征临床特征典型表现为典型表现为心室预激心室预激（约（约50%呈典型预激，呈典型预激，不典型预激包括短不典型预激包括短P-R，无，无波或预激伴正波或预激伴正常常P-R间期），间期），进展性传导系统障碍进展性传导系统障碍（窦房（窦房结功能障碍、高度房室传导阻滞）及结功能障碍、高度房室传导阻滞）及心肌肥心肌肥厚厚。部分患者仅有一种或两种临床特征出现，。部分患者仅有一种或两种临床特征出现，大部分患者无心脏外表现，部分患者有骨骼大部分患者无心脏外表现，部分患者有骨骼肌病。肌病。10%的的PRKAG2心脏综合症患者（心
18、脏综合症患者（40岁）岁）发生心源性猝死，可能由于快速室上性心律发生心源性猝死，可能由于快速室上性心律失常演变为室颤所致。失常演变为室颤所致。53精编内容WPW旁道径路旁道径路54精编内容WPW旁道径路旁道径路55精编内容PRKAG2心脏综合征心脏综合征ECG56精编内容基因诊断：基因诊断：PRKAG2突变突变基因（基因（PRKAG2）突变检测可确）突变检测可确定诊断定诊断。迄今为止，已发现。迄今为止，已发现11种种PRKAG2基因突变与本病有关，基因突变与本病有关，10种错义突变和种错义突变和1种移码突变。种移码突变。57精编内容PRKAG2基因突变基因突变检测检测58精编内容Danon病病
19、X连锁显性遗传的溶酶体病，由于位于连锁显性遗传的溶酶体病，由于位于染色体染色体Xq24-q25上的上的LAMP2基因突变基因突变导致溶酶体相关膜蛋白导致溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP2）原）原发缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原发缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原贮积症。贮积症。LAMP2缺陷导致自噬过程或自噬空泡缺陷导致自噬过程或自噬空泡所形成的结构可能对心脏功能障碍和所形成的结构可能对心脏功能障碍和Danon病的肌肉病例起关键作用。病的肌肉病例起关键作用。59精编内容X连锁显性遗传连锁显性遗传60精编内容Danon病解剖病解剖（拟表型（拟表型HCM）61精编内容Danon病病理病病理62精编内
20、容临床特征临床特征主要为主要为肥厚型心肌病肥厚型心肌病（拟表型）、（拟表型）、骨骨骼肌病骼肌病及及智力发育迟缓智力发育迟缓。男性患者早期发生男性患者早期发生HCM（拟表型）、（拟表型）、骨骼肌病（肌无力、血清骨骼肌病（肌无力、血清CK升高）、升高）、智力障碍（智力障碍（70%，轻度）。，轻度）。女性患者多表现为女性患者多表现为DCM和心力衰竭，和心力衰竭，病情较轻及预后较男性好。病情较轻及预后较男性好。63精编内容Danon病病实验室检查实验室检查ECG可显示可显示预激预激（约占（约占35%）。）。骨骼肌（或心肌）组织学骨骼肌（或心肌）组织学光镜下显光镜下显示肌细胞肥大及空泡化改变伴间质示肌细
21、胞肥大及空泡化改变伴间质纤维化，电镜下显示肌膜特征的自纤维化，电镜下显示肌膜特征的自噬性空泡，免疫组化染色示噬性空泡，免疫组化染色示LAMP2缺乏。缺乏。LAMP2基因突变基因突变检测可确定诊断。检测可确定诊断。64精编内容黏多糖贮积症黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis,MPS）65精编内容黏多糖贮积症发病机制黏多糖贮积症发病机制是由于溶酶体酶（系列酸性水解酶）缺是由于溶酶体酶（系列酸性水解酶）缺陷造成陷造成酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不能降解能降解的异质性疾病。的异质性疾病。不能降解的糖胺聚糖过多沉积于各系统不能降解的糖胺聚糖过多沉积于各系统（
22、组织、器官）和尿中排出。（组织、器官）和尿中排出。MPS的亚型是由于不同的特定的酶缺陷的亚型是由于不同的特定的酶缺陷形成，但它们的临床表现却有诸多交叉形成，但它们的临床表现却有诸多交叉性。性。66精编内容临床特征临床特征面容粗陋面容粗陋和和多发性骨化不全多发性骨化不全（骨骼（骨骼和和X线检查异常）线检查异常）尚可有角膜混浊、进行性发育延迟、尚可有角膜混浊、进行性发育延迟、听力障碍及严重关节活动受限等听力障碍及严重关节活动受限等MPSI（Hurle型）、型）、MPSII重型及重型及MPSIII型有严重智力低下型有严重智力低下67精编内容MPSI型（型（Hurler综合征）综合征）面容粗陋，前面容
23、粗陋，前额和双颧突出，额和双颧突出，眉、毛发浓密，眉、毛发浓密，鼻梁低平，鼻鼻梁低平，鼻孔大，唇厚孔大，唇厚68精编内容MPSI型（型（Hurle型）型）多发性骨发多发性骨发育不全（髂育不全（髂骨发育不全骨发育不全，股骨头发，股骨头发育不全育不全变变形）形）69精编内容MPSIV型型（Morquio综合征）综合征）兄弟病例兄弟病例l短躯干侏儒短躯干侏儒（躯干及颈短）（躯干及颈短）l骨发育不全骨发育不全（膝外翻，关节肿大）（膝外翻，关节肿大）70精编内容MPSII型型71精编内容实验室检查实验室检查尿甲苯胺蓝斑点试验阳性示尿中尿甲苯胺蓝斑点试验阳性示尿中含过量糖胺聚糖（含过量糖胺聚糖（MPSIV
24、除外）；除外）；尿糖胺聚糖醋酸纤维素膜双向电尿糖胺聚糖醋酸纤维素膜双向电泳，可做为泳，可做为MPS分型的参考分型的参考外周血淋巴细胞异常空泡外周血淋巴细胞异常空泡酶学和基因突变检测可确定诊断酶学和基因突变检测可确定诊断72精编内容黏多糖贮积症黏多糖贮积症心血管并发症心血管并发症心血管合并症：心肌病（拟表型心血管合并症：心肌病（拟表型HCM、DCM）和瓣膜病。常见于）和瓣膜病。常见于MPSI（Huile型）、型）、 MPSII及及MPSIV型；亦可见于型；亦可见于MPSIII型。型。Dangel等报道等报道64例例MPS中心中心血管并发症（包括瓣膜病和不同类型心血管并发症（包括瓣膜病和不同类型心
25、肌病）占肌病）占72%（46/64）；）；Mohan等报道等报道99例例MPS中左心室肥厚和中左心室肥厚和/或室间隔肥厚或室间隔肥厚占占17%（17/99）。）。73精编内容溶酶体贮积症溶酶体贮积症74精编内容LSDs酶活性测定酶活性测定LSDs的临床诊断主要依靠酶活的临床诊断主要依靠酶活性测定。用新鲜的抗凝外周血，性测定。用新鲜的抗凝外周血，分离出白细胞进行测定，糖原贮分离出白细胞进行测定，糖原贮积症积症II型和戈谢病也可以用皮肤型和戈谢病也可以用皮肤成纤维细胞测定酶活性。成纤维细胞测定酶活性。75精编内容常见的常见的LSDs（合并心肌病）（合并心肌病）及其酶缺陷及其酶缺陷病名病名酶缺陷酶缺陷糖原贮积症型（Pompe病）-葡萄糖苷酶(GAA)Fabry病-半乳糖苷酶A(-GalA)MPSI型-L-艾杜糖苷酶MPSII型艾杜糖硫酸酯酶MPSIII型B-N-乙酰胺基葡萄糖苷酶MPSIV型芳基硫酸酯酶BGM1神经节苷脂贮积症 -半乳糖苷酶GM2神经节苷脂贮积症（Sandhorff病） -己糖胺酶-亚基 戈谢病-葡萄糖苷酶岩藻糖苷贮积症 -岩藻糖苷酶76精编内容
