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1、CRRTCRRT时药代动力学时药代动力学目目 录录CRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的调整时药物清除的调整Company Logo目目 录录CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变1CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素2CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整Company LogoCRRTCRRT概念概念持续性肾脏替代治疗持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT） 是是采用每天连续采用每天连续2424小时或接近小时或接近
2、2424小时的一种长时间的小时的一种长时间的连续连续的的体外血液净化体外血液净化治疗方法治疗方法以替代受损的肾功能以替代受损的肾功能. . Company Logo危重病患者的临床特点危重病患者的临床特点v病情重而复杂，变化迅速病情重而复杂，变化迅速v常伴血流动力学的改变常伴血流动力学的改变v常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等）常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等）v常伴内环境严重紊乱常伴内环境严重紊乱Company Logo药代动力学定义药代动力学定义v是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。排泄过程的学科。v是机体对药物的处理过程是机体对药
3、物的处理过程Company LogoCRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变v用药种类多，相互作用复杂用药种类多，相互作用复杂v疾病影响药物代谢动力学疾病影响药物代谢动力学vCRRTCRRT影响药物代谢动力学影响药物代谢动力学Company LogoCRRTCRRT影响药物代谢动力学影响药物代谢动力学v直接影响：直接影响：对流对流弥散弥散吸附吸附治疗剂量治疗剂量v间接影响间接影响Company Logo研究现状研究现状v研究不多研究不多v病例数少病例数少vCRRTCRRT标准不一标准不一v患者病理生理状态不同患者病理生理状态不同Company Logov正常人药代动力学存在个体差异
4、正常人药代动力学存在个体差异vCRRTCRRT患者药代动力学的个体差异更大患者药代动力学的个体差异更大准确预测危重患者的药代动力学存在很大困准确预测危重患者的药代动力学存在很大困难难Company Logo目目 录录CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变1CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素2CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整Company LogoCRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素v药物性质药物性质v血液净化方式及透析器血液净化方式及透析器v患者自身情况患者自身情况Company Logo一一 药物性质药物性质v清除率清除率v表观
5、分布容积表观分布容积v半衰期半衰期v蛋白结合率蛋白结合率v药物电荷药物电荷v分子量分子量v药物筛选系数药物筛选系数Company Logo清除率清除率v清除率（清除率（clearance, CLclearance, CL） 机体在单位时间内清除药物的血浆容量，机体在单位时间内清除药物的血浆容量，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。被机体清除。Company Logo药物的清除途径药物的清除途径v体内清除：肾、肝、胆道等体内清除：肾、肝、胆道等v体外清除：滤过、透析、灌流、置换等体外清除：滤过、透析、灌流、置换等Company LogoCR
6、RTCRRT患者药物清除率改变患者药物清除率改变v肾脏功能改变肾脏功能改变v肝脏血流下降肝脏血流下降v肝酶活性改变肝酶活性改变vCRRTCRRT清除清除Company LogoCRRT影响药物代谢因素影响药物代谢因素v表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积Vd体内药物总量体内药物总量血浆药物浓度血浆药物浓度表观分布容积意义表观分布容积意义v负荷剂量负荷剂量V Vd d血浆药物浓度血浆药物浓度v估计药物分布范围估计药物分布范围vVdVd高代表药物组织
7、结合率高，清除率就低。高代表药物组织结合率高，清除率就低。 v药物药物Vd1L/kgVd1L/kg易清除，易清除，2L/kg2L/kg难以清除。难以清除。 Company Logo半衰期半衰期v半衰期（半衰期（half life, thalf life, t1/21/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间血浆药物浓度下降一半所需要的时间可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间v半衰期取决于药物清除率和分布容积半衰期取决于药物清除率和分布容积 t t1/21/2=0.693Vd/CL=0.6
8、93Vd/CLCompany Logo蛋白结合率蛋白结合率v蛋白结合率（蛋白结合率（protein binding, PBprotein binding, PB）游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物v游离型药物具有生物活性游离型药物具有生物活性v结合型药物不能跨膜转运结合型药物不能跨膜转运Company Logo危重患者蛋白结合率改变危重患者蛋白结合率改变v酸中毒、发热酸中毒、发热v游离脂肪酸增多游离脂肪酸增多v低蛋白血症低蛋白血症v1 1- -酸性糖蛋白增多酸性糖蛋白增多v尿毒症毒素、高胆红素血症尿毒症毒素、高胆红素血症v其他药物影响其他药物影响Company Logo筛选系数筛选系数筛
9、选系数筛选系数（sieving coefficients, S）S 滤出液药物浓度滤出液药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度S 1PBCompany Logo药物电荷药物电荷v滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤过率增加。过率增加。v庆大霉素庆大霉素PBPB低，低，VdVd小，分子量不大，但由小，分子量不大，但由于其携带多价阳离子，于其携带多价阳离子，CRRTCRRT后仍有部分药后仍有部分药物滞留体内。物滞留体内。 Company Logo分子量分子量v小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清
10、除与分小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比子大小成反比v中、大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔中、大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关大小，否则清除与超滤率相关v多数药物的分子量小于多数药物的分子量小于500Da500Da，很少大于，很少大于1500Da1500Dav高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除Company Logo二二 净化方式及透析器净化方式及透析器v血液净化原理血液净化原理对流对流弥散弥散吸附吸附弥散弥散弥散弥散对流对流对流对流吸附吸附吸附吸附500 Company Logo透析
11、器的性质透析器的性质v包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清除的几个主要因素之一。除的几个主要因素之一。v超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。多分子量较大的药物。v不同的滤器其吸附的能力不同不同的滤器其吸附的能力不同 v吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率。通常滤器使用于更换滤器的频率。通常滤器使用18182424小时就小时就没什么吸附作用了。没什么吸附作用了。Company Logo三三 患者自身的影响患者自身的影响
12、v多种因素可改变血浆蛋白结合率多种因素可改变血浆蛋白结合率 v不同的疾病也会改变药物的不同的疾病也会改变药物的VdVd、筛选系数、超滤、筛选系数、超滤率等率等 Company Logo目目 录录CRRTCRRT患者药代动力学改变患者药代动力学改变1CRRTCRRT药物清除的影响因素药物清除的影响因素23CRRTCRRT时药物清除的调整时药物清除的调整Company LogoCRRTCRRT药物剂量调整原则药物剂量调整原则v根据药效动力学调整根据药效动力学调整v根据血药浓度调整根据血药浓度调整v利用现有研究资料调整利用现有研究资料调整v根据根据CRRTCRRT药物清除量调整药物清除量调整Comp
13、any Logo根据药效动力学调整根据药效动力学调整v血管活性药物血管活性药物v镇静、镇痛、肌松药物镇静、镇痛、肌松药物v胰岛素、抗凝药物胰岛素、抗凝药物Company Logo根据血药浓度调整根据血药浓度调整v对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律失对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要v给予药物剂量给予药物剂量 （理想血药浓度实际血（理想血药浓度实际血药浓度）药浓度） 表观容积分布表观容积分布体重体重Company Logo根据根据CRRTCRRT药物清除量调整药物清除量调整v参考现有文献参考现有文献n研究有限研究有限n绝大
14、多数为小样本资料绝大多数为小样本资料nCRRTCRRT参数未作很好界定参数未作很好界定n在具体应用时必须考虑患者的病理生理及在具体应用时必须考虑患者的病理生理及CRRTCRRT的的差异差异Company LogoCRRT药物剂量调整原则v负荷量取决于负荷量取决于VdVd，无需调整，无需调整v肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。v肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药物体外清除率。物体外清除率。v体外清除率可以通
15、过相关公式计算，也可查阅有关体外清除率可以通过相关公式计算，也可查阅有关文献文献v药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.万古霉素万古霉素v中等大小分子量中等大小分子量v肾功能不全时半衰期明显延长肾功能不全时半衰期明显延长v常规间歇透析不被清除常规间歇透析不被清除vCVVHCVVH、CVVHDCVVHD、CVVHDFCVVHDF都可以清除都可以清除Company Logo万古霉素万古霉素Intensive Care
16、 Med (1999) 25: 11001104负荷剂量： 1520 mg/kg 维持剂量：250 - 500 mg Company Logo万古霉素万古霉素v负荷剂量：负荷剂量：15mg/kg15mg/kgv维持剂量：维持剂量：0.25-0.5 q12h0.25-0.5 q12hv高通量时：高通量时：0.5 q6h0.5 q6hv建议监测血药浓度建议监测血药浓度Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-Company LogoCAVH清除替考拉宁低CAVH时替考拉宁用量同肾损害时用量替考拉宁替考拉宁v无尿无尿CRRTCRRT患者的患者的CLCLCRRT与健康
17、志愿者的与健康志愿者的CLCL相当或略相当或略高高v负荷量：负荷量：6mg/kg 3-46mg/kg 3-4剂剂v维持量：维持量：3-6mg/kg3-6mg/kg2424v对低蛋白，高通量，残余肾功能者，需加大剂量对低蛋白，高通量，残余肾功能者，需加大剂量v有必要监测血药浓度有必要监测血药浓度Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-Company Logo利奈唑胺利奈唑胺v分子量分子量 331D331Dv蛋白结合率蛋白结合率31%31%vVd 40-50LVd 40-50Lv65%65%在肝脏代谢在肝脏代谢v30%30%在尿中以原形排泄在尿中以原形排泄Com
18、pany Logo利奈唑胺利奈唑胺v利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除清除v利奈唑胺给药后利奈唑胺给药后3 3小时开始透析，在大约小时开始透析，在大约3 3小时的透析期内约小时的透析期内约3030的剂量可清除的剂量可清除v利奈唑胺应在血透结束后给药。利奈唑胺应在血透结束后给药。 Company Logo利奈唑胺利奈唑胺vCRRTCRRT推荐剂量：推荐剂量：600mg q12h600mg q12hv高通量，后稀释时，可增加到高通量，后稀释时，可增加到600mg q8h600mg Company LogoTrotman RL et al,Clin Infe
19、ct Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.伊米配能伊米配能/ /西司他丁西司他丁v70%70%伊米配能以原形从尿中排泄伊米配能以原形从尿中排泄v肾功能不全时，西司他丁蓄积比伊米配肾功能不全时，西司他丁蓄积比伊米配能明显能明显v肝功能不全时，西司他丁易蓄积肝功能不全时，西司他丁易蓄积Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.伊米配能伊米配能/西司他丁西司他丁vCRRTCRRT时，为使伊米配能血药浓度达时，为使伊米配能血药浓度达2mg/L2mg/L，建议，建议500mg q12h50
20、0mg q12h或或500mg q8h500mg q8hv如如MIC 4mg/LMIC 4mg/L，给予，给予500mg q6h500mg Company Logo美罗培南推荐剂量美罗培南推荐剂量vCRRTCRRT时美罗培南起始剂量：时美罗培南起始剂量：0.5 q6h-q8h0.5 q6h-q8hv对残余肾功能的患者：对残余肾功能的患者：1g q4-6h1g q4-6hv必要时进行血药浓度监测必要时进行血药浓度监测Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-Company Logo内酰胺酶抑制剂复合物内酰胺酶抑制剂复合物v哌拉西林哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦v
21、氨苄西林氨苄西林- -舒巴坦舒巴坦Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦vCRRTCRRT时，哌拉西林被清除，他唑巴坦较易蓄积。时，哌拉西林被清除，他唑巴坦较易蓄积。他唑巴坦蓄积造成的副作用尚不明确他唑巴坦蓄积造成的副作用尚不明确vCRRTCRRT时，哌拉西林时，哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦 2g/0.25g q6h2g/0.25g q6hvCVVHD or CVVHDFCVVHD or CVVHDF患者铜绿假单胞菌感染，可患者铜绿假单胞菌感染，可加量至加
22、量至3g/0.375g q6h3g/0.375g Company Logo氨苄西林氨苄西林- -舒巴坦舒巴坦vCVVH 3g q12hvCVVHD or CVVHDF 3g Company Logo头孢菌素头孢菌素v头孢他定头孢他定v头孢曲松头孢曲松Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.头孢菌素头孢菌素v除了头孢曲松，头孢唑啉、头孢噻肟、头除了头孢曲松，头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他定、头孢吡肟主要经肾脏排泄，肾功孢他定、头孢吡肟主要经肾脏排泄，肾功能不全易蓄积能不全易蓄积vCVVHD or CVV
23、HDFCVVHD or CVVHDF时，上述头孢菌素清除与时，上述头孢菌素清除与Ccr 30-50ml/minCcr 30-50ml/min一致，而一致，而CVVHCVVH时清除较少时清除较少Company Logo头孢他啶头孢他啶v10%10%的蛋白结合率，低的蛋白结合率，低VdVd，肾脏排泄，肾脏排泄vCLCLCRRTCRRT与流量明显相关与流量明显相关v推荐剂量推荐剂量;0.25-0.75 q12h;0.25-0.75 Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.头孢曲松头孢曲松v蛋白结合率高，
24、部分通过肝脏代谢，胆道排泄蛋白结合率高，部分通过肝脏代谢，胆道排泄vCRRTCRRT时，头孢曲松清除与肾功能正常者一样，时，头孢曲松清除与肾功能正常者一样，不需调整剂量不需调整剂量 2g q12-242g q12-24v对有残余肾功能，低白蛋白血症，高通量时应对有残余肾功能，低白蛋白血症，高通量时应适度加大剂量适度加大剂量Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.氨曲南氨曲南vCVVHCVVH1-2g q12h1-2g q12hvCVVHD or CVVHDF 2g q12hCVVHD or CVV
25、HDF 2g Company Logo氟喹诺酮类氟喹诺酮类v环丙沙星环丙沙星v左氧氟沙星左氧氟沙星v莫西沙星莫西沙星Company Logo环丙沙星环丙沙星v多途径清除，肾脏清除占多途径清除，肾脏清除占50-60%50-60%，肝脏，肝脏代谢占代谢占20%20%vCRRTCRRT清除，清除，CVVHDFCVVHCVVHDFCVVHvCVVH:400mg q24hCVVH:400mg q24hvCVVHDF: 400mg q12h (CVVHDF: 400mg q12h (肝功能正常时）肝功能正常时）Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-Company Lo
26、go左氧氟沙星左氧氟沙星v大部分以原型经尿排泄，肾功能不全需调整剂量大部分以原型经尿排泄，肾功能不全需调整剂量v间隙血透不影响清除，血透后不需追加剂量间隙血透不影响清除，血透后不需追加剂量vCRRTCRRT显著清除，显著清除，CVVHDFCVVHCVVHDFCVVHv负荷剂量：负荷剂量：500500mgmgv维持剂量：维持剂量：250250mg q24h OR 500mg q48hmg q24h OR 500mg q48hv高通量或残余肾功能：高通量或残余肾功能：500500mg q24hmg q24hClin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-Company
27、Logo莫西沙星莫西沙星CRRTCRRT时不需调整剂量：时不需调整剂量：400mg q24h400mg Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.氨基糖苷类氨基糖苷类v亲水性，低亲水性，低VdVd，几乎全部肾脏清除，几乎全部肾脏清除v危重症患者分布容积增加危重症患者分布容积增加vCRRTCRRT时清除大致相当于时清除大致相当于Ccr 10-40ml/minCcr 10-40ml/minv建议监测血药浓度建议监测血药浓度Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect
28、Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.丁胺卡那丁胺卡那vG G+ + 菌：菌：Not applicable Not applicable vG G- -菌：负荷量菌：负荷量 10mg/kg10mg/kg 维持量维持量 7.5mg/kg7.5mg/kg q24-48hq24-Company Logo抗真菌类抗真菌类v三唑类三唑类v两性霉素两性霉素B Bv棘白菌素类棘白菌素类Company LogoTrotman RL et al,Clin Infect Dis 2005 Oct ;41(8):1159-66.氟康唑氟康唑v80%经肾排泄，肾功能不全需减量经肾排泄，肾功能不全需减
29、量vCVVHD和和CVVHDF时氟康唑清除较快时氟康唑清除较快（肾功能正常者）肾功能正常者）vCVVH 400mg q24hvCVVHD or CVVHDF 400800mg Company Logo氟康唑氟康唑Intensive Care Med (2003) 29:18441848CHDF时氟康唑推荐剂量：500-600mg Company Logo伏立康唑伏立康唑v伏立康唑伏立康唑CVVHDCVVHDFCVVHDv高通量时需增加剂量高通量时需增加剂量v危重病患者药代动力学个体差异大危重病患者药代动力学个体差异大v必要时需监测血药浓度必要时需监测血药浓度Company Logo结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！68
