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1、阿尔茨海默的药物防治策略1. 阿尔茨海默病(Alzheimers disease ,AD) 是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病。Alois Alzheimer淀粉样蛋白级联假说主要的AD发病机制假说Tau蛋白假说胆碱能假说炎症及免疫假说阿尔茨海默病阿尔茨海默病2.主要的AD发病机制假说淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说ATau蛋白假说蛋白假说B炎症及免疫假说炎症及免疫假说C胆碱能假说胆碱能假说D3淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说ATau蛋白假说蛋白假说B炎症及免疫假说炎症及免疫假说C胆碱能假说胆碱能假说D主要的AD发病机制假说4淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说
2、ATau蛋白假说蛋白假说B炎症及免疫假说炎症及免疫假说C胆碱能假说胆碱能假说DA炎症因子IL-1,IL-6,TNF-,IFN-TGF-,生长因子,趋化因子脑内炎症脑内炎症主要的AD发病机制假说5淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说ATau蛋白假说蛋白假说B炎症及免疫假说炎症及免疫假说C胆碱能假说胆碱能假说DuBasalganglia：大脑深部一系列神经核团组成的功能整体。它是位于大脑皮质底下一群运动神经核的统称，与大脑皮层，丘脑和脑干相连。人大脑基底核包括：纹状体(Striatum)、苍白球(globalpallidus)、黑质(substantianigra)、丘脑下核（subthalami
3、cnucleus）。主要的AD发病机制假说6淀粉样蛋白级联假说淀粉样蛋白级联假说ATau蛋白假说蛋白假说B炎症及免疫假说炎症及免疫假说C胆碱能假说胆碱能假说D基底前胆碱能神经元被激活，皮层、海马等脑 区内A C h 的释放会随着学习记忆、探究行为等认知活动而发生改变， 研究发现在 A D 患者 中胆碱能神经元减少，导致 乙酰胆碱合成 、储存和释放减少，继而产生记忆减退和识别障碍为主的临床症状。主要的AD发病机制假说7主要病理特征 神经元纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT）选择性神经元丧失突触和树突棘减少突触前末端突触素免疫活性丢失反应性的星型胶质细胞和小胶质细胞活
4、化老年斑（Senileplaques，SP）8.临床表现认认知知和和记记忆忆功功能能不不断断恶恶化化，日日常常生生活活能能力力进进行行性性减减退退，伴伴有有各各种种神神经经精精神神症症状状和和行行为为障障碍碍。通通常常病病情情呈呈进进行行性性加加重重，并并逐逐渐渐丧丧失失独独立立生生活活能能力力，发发病病后后1O1O2O2O年年因因并并发发症症而而死死亡亡。该该病病病病程程较较长长, ,随随着着社社会会老老龄龄化化的的问问题题日日趋趋严严重重，阿阿尔尔茨茨海海默默病病也也逐逐渐渐影影响响到到老老年年人人的的生生活活质质量量及及家庭关系。家庭关系。9.临床诊断10.治疗药物 他克林多奈哌齐加兰他
5、敏石杉碱甲美曲膦酯占诺美林吡拉西坦吡硫醇双氢麦角碱都可喜胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药M受体激动药受体激动药脑代谢激活药脑代谢激活药改善微循环药改善微循环药11.临床治疗兴奋性氨基酸受体拮抗性氨基酸受体拮抗剂（美金（美金刚）：治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆美金刚是一种中度亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，可阻断突触间谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元功能障碍，可改善患者的认知功能、日常和全面的功能，以及精神行为症状。12.临床治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗轻度到中度症状的阿兹海默症的主要药物。多奈哌齐药理作用及机制：药理作用及机制：1.抑制脑内有关部位的AchE2.增加N受体3.
6、促进Ach释放不良反应：不良反应：多奈哌齐肝毒性小，患者耐受性好他克林可致丙氨酸转氨酶水平升高肝毒性13.临床治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗轻度到中度症状的阿兹海默症的主要药物。虽然临床主要运用中枢胆碱酯酶抑制药治疗AD，但AD症状的恶化会导致Ach 能神经元减少，导致中枢胆碱酯酶抑制药的疗效降低。而现在具有一定开发前景的药物有选择性M1 受体激动药。 （查阅文献）基于胆碱能神经突触后膜的M1受体的数目在整个病程中变不大 ，选择性激动M 1受体不仅可以提 高 A D脑内胆碱能神经系统的功能，还可增加APPs 的分泌 ，减少A产生 和 神 经 毒作用，并可降低tau蛋 白 的磷 酸
7、 化 程 度 ，从而改善脑内胆碱能神经系统的退变，因此 M1受体激动剂不但能减轻AD的症状 ，而且能延缓病情的发展。目前具有相对选择性激动M 受体新药如Xanomeline、Sabcomeline等治疗A D已进 入 临 床 试 验 阶 段 。14.AD的药物治疗 淀粉蛋白靶向药物 根据淀粉样蛋白假说 ，正常情况下 APP 由和分泌酶切割后裂解 ，不形 成 A ；若APP 基因突变 ，则分泌酶生成并与 分泌酶一同作用于A PP，形成 A，最终导致AD的发生 。故抑制、分泌酶的活性 ，同时增 强分泌酶的活性有利于A减少，缓解AD。抑制 A 生成的药物 分泌酶激动剂:银杏叶标准提取物、毒草碱受体激
8、动剂 、降胆固醇药物 、甾体激素 、非甾体抗炎药和金属离子等均能增强分泌酶 活性，可用于AD治疗。去解聚素金属蛋白酶(ADAM)家 族具有分泌酶活性，有望治疗AD。但由于分泌酶作 用广泛 ，一般不作为首选靶点药物一般不作为首选靶点药物。15.AD的药物治疗 抑制 A 生成的药物 分泌酶抑制剂：分泌酶(BACE) 的本质是天冬氨酸蛋白酶，其也是催化A产生 的限速酶。BACE抑制剂分为肽类抑制和非类肽类抑制剂两类 。其减少 A的产生 ，并对机体其他生理功能不造成 较大的影 响 。 分泌酶抑制剂：分泌酶是一 种天冬氨酰蛋白酶，其作用是裂解经BACE处理后 的APP ，使之生成 A。此类药物处于临床研
9、究检测阶段 ，其有 效性有待验证 。研究中发现 ，分 泌酶抑制剂可能使Notch蛋白 受体水 解 ，引起 细胞严重的毒性反应 ，表 现为 胃肠道 、皮肤 及免疫系统的异常。促进A降解的药物：研究发 现 ，中性内肽酶 (NEP)是可降解可溶性低聚物形式 和单体形式A的肽酶。NEP会优先降解聚集沉积的A，同 时不影响 APP的产生 ，不良反应较少 。目前仅发现生 长抑 素(SST ) 能使 N EP 水平上 调 ，因此 SST 受体激动剂等使 SST 水平升高的药物可为 A D 的治疗开辟一条新途径。16.AD的药物治疗作用于Tau蛋白的相关药物糖原合成酶激酶3(GSK-3)为Tau蛋白高度磷酸化
10、的关键酶，故GSK-3抑制剂可减少Tau蛋白的磷酸化，缓解AD。另外，研究还发现Tau蛋白磷酸化受O-连接的N-乙酰葡糖胺糖基化的修饰调节，即提高Tau蛋白O-GlcNAc糖基化修饰水平可减少其磷酸化。而O-GlcNAc糖基化修饰受O-GlcNAc转移酶和N-乙酰葡糖胺酶(OGA)调节，初步研究发现OGA抑制剂Thiamet-G可对抗Tau蛋白磷酸化，为AD治疗的潜在新药，但目前仍处于研究阶段。17.AD的药物治疗抗炎药物大量研究证实，在AD患者脑中存在慢性炎症反应，表现为炎性因子和补体水平上调。不仅如此，炎症反应可能促进A聚集，而A又可加重炎症反应，使AD患者病情进一步进展。故相关抗炎药物，尤其是非 甾体 类抗炎药 (Non-steroid antinflammatory drugs，NSAIDs)，可能对AD的防治起到一定作用。常用的非甾体抗炎药为吲哚美辛、替尼达普。尽管NSAIDs显示出一定效果，但也有一些临床研究表明使用抗炎药物对AD无效。18.
