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1、抗栓药物简介抗栓药物简介作者：迷途小书童作者：迷途小书童v血栓的形成血栓的形成血栓形成的原因血栓形成的原因血小板与凝血血小板与凝血凝血因子与凝血瀑布凝血因子与凝血瀑布v抗栓药物分类抗栓药物分类抗血小板药物抗血小板药物抗凝药物抗凝药物溶栓药物溶栓药物降纤药物降纤药物血栓的形成血栓的形成动态平衡动态平衡凝血系统抗凝血系统打破动态平衡是导致血栓形成的原因打破动态平衡是导致血栓形成的原因1.1.血液高凝状态血液高凝状态脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食），脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食），肾病综合征，吸烟及肿瘤等。肾病综合征，吸烟及肿瘤等。2.2.内皮细胞受损内皮细胞受损 静脉
2、内膜炎症、动脉粥样硬化、风湿性疾病、感染性疾静脉内膜炎症、动脉粥样硬化、风湿性疾病、感染性疾病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等3.3.血液动力学改变血液动力学改变 长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤Company Logo血管损伤血管内皮下组织血管收缩血小板激活（粘附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓（初步止血）纤维蛋白形成血凝块形成（有效止血）生理性止血过程示意图5-HTTXA2血小板激活与血栓形成血小板激活与血栓形成Company Logo凝血因子凝血因子 I 纤维蛋白原 FibrinogenVIII 抗血友病因子（AHF) Anti
3、hemophilic factor II 凝血酶原 ProthrombinIX 血浆凝血激酶（PTC) Plasma thromboplastinIII 组织凝血酶 Tissue thromboplastinX 凝血酶原激酶原 Strart-power factorIV Ca2+ XI 血浆凝血激酶前质(PTA) Plasma thromboplastin precursorsV 前加速素 ProaccelerinXII 接触因子 Hageman factorVII 前转变素 ProconvertinXIII 纤维蛋白稳定因子 Fibrin stabilizing factorXIaIXaVI
4、Ia - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统（接触性血栓途径） 外源性凝血系统（自身血栓途径） 凝血机制凝血机制凝血瀑布凝血瀑布XIIa血小板激活血栓的类型血栓的类型v动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成高度依赖血小板高度依赖血小板抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗v静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成对血小板依赖较低对血小板依赖较低抗凝治疗为主抗凝治疗为主v心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间对血小板依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗动脉血栓形成动脉血栓形成管腔小，压力高，流速快，剪切
5、应力高，血小板易于聚集，容管腔小，压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成易形成血小板血栓。血小板血栓。动脉 T MT MPGIPGI2 2 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗静脉血栓形成静脉血栓形成静脉 T MT MPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。抗血小板药物抗血小板药物Company Logo抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类一、血小板膜受体拮抗
6、剂一、血小板膜受体拮抗剂血小板血小板ADP受体拮抗剂：受体拮抗剂：氯吡格雷氯吡格雷、普拉格雷、普拉格雷、噻氯匹定、噻氯匹定、替格瑞洛替格瑞洛、腺苷、腺苷胶原受体拮抗剂：胶原受体拮抗剂：GKWEWGGPK九肽九肽5-羟色胺受体拮抗剂：沙格雷酯羟色胺受体拮抗剂：沙格雷酯肾上腺素能受体拮抗剂：肾上腺素能受体拮抗剂：受体拮抗剂受体拮抗剂抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类二、影响花生四烯酸代谢的药物二、影响花生四烯酸代谢的药物环氧化酶抑制剂：环氧化酶抑制剂：阿司匹林阿司匹林、消炎痛、保泰松、消炎痛、保泰松TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠、咪唑类药物合成酶抑制剂：奥扎格雷钠、咪唑类药物血栓素血栓素A2（
7、TXA2）受体拮抗剂：塞曲司特）受体拮抗剂：塞曲司特抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类三、升高血小板内三、升高血小板内cAMP的药物的药物腺苷酸环化酶抑制剂：前列腺素腺苷酸环化酶抑制剂：前列腺素E、PGI2（依前（依前列醇）、贝前列素钠列醇）、贝前列素钠磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑西洛他唑（培达）、双嘧达（培达）、双嘧达莫莫抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类四、纤维蛋白酶受体（四、纤维蛋白酶受体（b/ab/a受体受体）拮抗剂（作用）拮抗剂（作用最强的抗血小板药物）最强的抗血小板药物）非肽类：拉米非班、非肽类：拉米非班、替罗非班替罗非班合成肽：依替巴肽合成肽：依替巴肽抗血小板
8、单克隆抗体：阿昔单抗抗血小板单克隆抗体：阿昔单抗五、其他五、其他钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素E、PFA拮抗剂等。拮抗剂等。Company Logo抗凝药物抗凝药物Company Logo抗凝药物的分类抗凝药物的分类v普通肝素普通肝素v低分子肝素低分子肝素v磺达肝葵钠磺达肝葵钠v维生素维生素K拮抗剂拮抗剂vXa因子拮抗剂因子拮抗剂vIIa因子拮抗剂因子拮抗剂常用肝素类药物的对比常用肝素类药物的对比名称名称剂量剂量抗抗Xa抗抗a生物利用度生物利用度剂型剂型低分子肝素钠（吉派林）0.5ml：5000U1.5水针剂低分子肝素钙（速碧林）0.4ml：4100U0.6ml：61
9、50U3.689.6水针剂低分子肝素钙（立迈青）5000U4.092.1粉针剂依诺肝素钠（克赛）0.4ml：4000U0.6ml：6000U3.891.0水针剂达肝素钠（法安明）0.2ml：5000U1.985.0水针剂磺达肝癸钠（安卓）0.5ml：2.5mgXa因子拮抗剂水针剂磺达肝葵钠磺达肝葵钠的作用机理的作用机理v间接的间接的Xa因子拮抗剂因子拮抗剂v其抗血栓活性是抗凝血酶其抗血栓活性是抗凝血酶III介导的对因子介导的对因子Xa选择选择性抑制的结果。而对因子性抑制的结果。而对因子Xa的中和作用打断了凝的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增血级联反应，并抑制了凝血酶的
10、形成和血栓的增长。长。肝素肝素/ /低分子肝素的局限性低分子肝素的局限性v肝素（静脉注射给药）肝素（静脉注射给药）静脉注射给药使得长期应用和静脉注射给药使得长期应用和/或家庭应用变得不现或家庭应用变得不现实实有发生肝素诱导的血小板减少症（有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险）的风险需要监测血小板计数需要监测血小板计数长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险v低分子肝素低分子肝素皮下注射给药皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症（有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险华法林华法林的作用机理的作用机理v
11、华法林是香豆素类抗凝剂，在体内有对抗维生素华法林是香豆素类抗凝剂，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子参与的凝血因子II、VII、IX、X在肝脏的合成。在肝脏的合成。VitKVitK拮抗剂的局限性拮抗剂的局限性v药理学性质复杂药理学性质复杂v治疗窗窄治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内很难保持在治疗剂量范围内v与很多药物和食物之间存在相互作用与很多药物和食物之间存在相互作用v起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量）剂量）v大出血和微小出血风险大出血和微小出血风险直接凝血酶抑制剂：阿加曲班直接凝血酶抑制剂：
12、阿加曲班v直接灭活凝血酶（因子直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶产）的活性，对凝血酶产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶v不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶栓结合了的凝血酶v阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生v治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症减少症直接凝血酶抑制剂：比伐卢定直接凝血酶抑制剂：比伐卢定v是水蛭素来源的水蛭肽是水蛭素来源的水蛭肽-1，无需抗凝血酶，可抑，无需抗
13、凝血酶，可抑制血块连接凝血酶，不与血浆蛋白结合，可发挥制血块连接凝血酶，不与血浆蛋白结合，可发挥稳定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板减少性稳定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板减少性紫癜。紫癜。理想抗凝药的特点理想抗凝药的特点v口服口服v疗效可预测疗效可预测v治疗窗宽治疗窗宽v固定剂量固定剂量v无需监测无需监测v与食物、药物相互作用小与食物、药物相互作用小新型口服抗凝药新型口服抗凝药v口服的口服的Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班、阿哌沙班、阿哌沙班v口服的直接凝血酶抑制剂口服的直接凝血酶抑制剂达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要参数拜瑞妥）主要参数1.
14、 分子量分子量4362. 作用位点作用位点Xa因子3. 达到峰值所需时间达到峰值所需时间3h(24h)4. 半衰期半衰期513 h5. 生物利用度生物利用度 (%)806. 代代谢1/3 肾脏(原形)1/3 肾脏 (活性代谢产物)1/3 胆汁7.对凝血指标的影响对凝血指标的影响PT（）、APTT8.剂量剂量10mg qd p.o利伐沙班利伐沙班特殊情况下的应用特殊情况下的应用l性别、年龄性别、年龄(18y)、体重、体重n10mgqdp.o不用调整剂量。不用调整剂量。l肾损害肾损害n轻度轻度(CCr5080mL/min)或中度或中度(CCr3049mL/min)肾损害，不用调整剂量肾损害，不用调
15、整剂量n严重严重(CCr1529mL/min)肾损害，和中度肾损害患者应慎用。肾损害，和中度肾损害患者应慎用。nCCr15mL/min的患者不推荐使用。的患者不推荐使用。l肝损害肝损害n肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用。肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用。n中度肝损害中度肝损害(ChildPughB)的肝硬化患者，若无相关凝血障碍，可慎用。的肝硬化患者，若无相关凝血障碍，可慎用。n其它肝病患者不需剂量调整。其它肝病患者不需剂量调整。l不能合并用药不能合并用药n强的强的CYP3A4诱导剂：诱导剂：Rifampicinn唑类抗真菌药唑类抗真菌药：除：除FluconazolenHIV-
16、蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂几种常用药物几种常用药物药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应症症根据肾功能减量根据肾功能减量（EMA批准）批准）老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑或既往发生卒中者或既往发生卒中者阿司匹林75-100mg qd（血管事件的二级预防）一级预防：未确定获益风险氯吡格雷75mg qd维持（ACS、PCI）年龄75岁接受溶栓的STEMI患者，不推荐300mg负荷剂量替格瑞洛90mg bid维持（ACS）患COPD/哮喘或严重窦房结疾病慎用，既往有脑出血禁用b/a受体拮抗剂体重调整的静脉注射+静滴，剂量根据分子量而不同（高危ACS）替罗非班：若CrCl30ml/min，静滴量减半
17、年龄70岁者慎用，30天内有脑出血或缺血性卒中者禁用替罗非班，溶栓的STEMI患者禁用药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应症症根据肾功能减量根据肾功能减量（EMA批准）批准）老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑或既往发生卒中者或既往发生卒中者维生素K拮抗剂：华法林根据INR调整剂量（房颤、VTE、机械瓣膜置入）老年人需密切监测达比加群110mg bid（不能用于VTE）150mg bid（非瓣膜病房颤，VTE）若CrCl30ml/min禁用对于年龄75岁的患者，110mg bid颅外大出血发生率并不显著低于华法林，150mg bid发生率更高利伐沙班20mg qd（VTE前21天15mg bi
18、d）（非瓣膜病房颤，VTE）若CrCl为15-49ml/min，给予15mg若CrCl15ml/min禁用不需根据年龄调整剂量比伐卢定0.75mg/kg静推+1.75mg/kg/h静滴4小时（接受PCI的ACS患者）若CrCl为30-59ml/min，静滴减至1.4mg/h若CrCl30ml/min禁用Company Logo几种常用药物几种常用药物药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应症症根据肾功能减量根据肾功能减量（EMA批准）批准）老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑或既往发生卒中者或既往发生卒中者普通肝素（UFH）根据APTT调整（ACS、PCI、VTE）可用于严重肾功能损伤者（CrCl
19、15ml/min）低分子肝素（LMWHs）根据分子量和适应症调整（ACS、PCI、VTE）若CrCl30ml/min应减量（如bid减为qd）年龄75岁者由1mg/kg bid减量至0.75mg/kg；溶栓者不能给予30mg静推磺达肝癸钠2.5mg qd （ACS、VTE）若ACS患者CrCl为20-50ml/min，可考虑给予1.5mg qd，若CrCl20ml/min禁用Company LoCrgo溶栓药物溶栓药物v第一代溶栓药物：第一代溶栓药物：尿激酶尿激酶、链激酶、链激酶v第二代溶栓药物：重组织型纤溶酶原激活剂（第二代溶栓药物：重组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）v第三代溶栓药物：第三
20、代溶栓药物：TNK-组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂（TNK-tPA）、）、瑞替普酶瑞替普酶（r-PA）、那替普酶）、那替普酶（n-PA）溶栓药物的应用溶栓药物的应用v尿激酶应用于深静脉血栓尿激酶应用于深静脉血栓v首剂首剂4000U/kg4000U/kg，30min30min内推注（如内推注（如 NS 50ml+NS 50ml+尿激尿激酶酶2525万万U U，静脉推注或溶栓导管注入），静脉推注或溶栓导管注入）v维持剂量维持剂量6060万万U U120120万万U U，持续，持续484872h72h，必要时，必要时5 57d7d。监测血浆纤维蛋白原（。监测血浆纤维蛋白原（FGFG）和凝血
21、时间，）和凝血时间，FGFG1.0g/L1.0g/L停药，停药，INRINR维持在维持在2 23 3之间。之间。v同时低分子肝素同时低分子肝素5000U q12h5000U q12h皮下注射，连续皮下注射，连续7 7天。天。Company Logo溶栓药物的应用溶栓药物的应用v尿激酶应用于动脉血栓尿激酶应用于动脉血栓v肺动脉栓塞肺动脉栓塞2 2万万U/kgU/kg，静滴，静滴2h2h。或者。或者4400U/kg 4400U/kg 10min10min内静脉推注，随后内静脉推注，随后2200U/kg/h2200U/kg/h，维持静滴或，维持静滴或泵人泵人12h12h。（内科学第八版）。（内科学第八版）v急性下肢动脉血栓急性下肢动脉血栓经导管注入经导管注入20205050万万U U，用，用时时202045min45min，造影复查是否溶通，若未通可继续，造影复查是否溶通，若未通可继续置管置管3 37d7d，每日，每日4040100100万万U U，用时，用时4h4h。（无统一。（无统一标准，文献报道各用量不一致）标准，文献报道各用量不一致）Company Logo降纤药物降纤药物v蛇毒制剂蛇毒制剂巴曲酶（南美矛头蝮蛇）巴曲酶（南美矛头蝮蛇）降纤酶（尖吻蝮蛇、长白山白眉蝮蛇）降纤酶（尖吻蝮蛇、长白山白眉蝮蛇）纤溶酶（长白山白眉蝮蛇）纤溶酶（长白山白眉蝮蛇）v地龙制剂地龙制剂蚓激酶蚓激酶
