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1、大肠癌NCCN指南(zhnn)解读复旦大学复旦大学肿瘤医院瘤医院肿瘤瘤(zhngli)内科内科李李进第一页，共六十二页。2011年我们关注(gunzh)什么？1.辅助治疗有没有新方案辅助治疗有没有新方案2.如何如何(rh)制定个体化的化疗方案制定个体化的化疗方案3.如何提高患者生存质量如何提高患者生存质量4.如何延长复发患者生存如何延长复发患者生存第二页，共六十二页。辅助治疗(zhlio)的进展无淋巴结转移的患者无淋巴结转移的患者(hunzh)需要辅助化疗吗？需要辅助化疗吗？第三页，共六十二页。QUASAR: 总生存(shngcn) (II期)死亡死亡(swng)化疗化疗224不化疗不化疗26
2、2 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501p=0.04生存率生存率年年0102030405060708090100012345678910死亡(swng)减少14.5%第四页，共六十二页。第五页，共六十二页。错配修复基因(jyn)缺失（ Defective mismatch repair）1.MMR缺失(qu sh)的概念： MSI高表达和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失(qu sh)2.大约15% 散发性大肠癌属于MMR缺失3.常表现在早期肠癌，预后较好MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-第六页，共六十二页。综合(zngh)数
3、据 (N=1027)研究方案数量% II期% dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT 00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%合计102752%16%第七页，共六十二页。dMMR 患者(hunzh)无疾病生存HR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86 II 期 (N=102)III 期 (N=63)无治疗(zhlio) 87%化疗 72%无治疗(zhlio)
4、62%化疗 67%5年年DFS5年年DFS0102030405060708090100012345年%无疾病率无疾病率0102030405060708090100012345年年%无疾病率无疾病率第八页，共六十二页。pMMR 患者(hunzh)的无疾病生存HR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001II期 (N=428) III 期 (N=434)无治疗(zhlio) 72%化疗 77%无治疗(zhlio) 41%化疗 58%5年年DFS5年年DFS0102030405060708090100012345年年%无疾病率无疾病率010
5、2030405060708090100012345年年%无疾病率无疾病率第九页，共六十二页。非高危的非高危的II 期患者如果期患者如果(rgu)使用氟尿嘧啶类使用氟尿嘧啶类的药物应该检测的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。不建议使用任何辅助化疗。第十页，共六十二页。9385728364448PercentageofPatients(%)p .0010102030405060708090100StageIStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStageIVOConnell et al., 20
6、04.(T3N0)(T12N0)(T4N0)(T12N1)(T34N1)(TanyN2)(M1)5-年相关(xinggun)生存AJCC 6th Edition Stage第十一页，共六十二页。高危(o wi)的II期病人指至少含以下一项T4肠梗阻肠梗阻肿瘤穿孔肿瘤穿孔低分化肿瘤低分化肿瘤脉管脉管(miun)侵犯侵犯送检淋巴结送检淋巴结10个个Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P遗憾的是我遗憾的是我们到现在们到现在(xinzi)尚未找到直尚未找到直接的与预后接的与预后有关的生物有关的生物标记物。标记物。第十二页，共六十二页。MOSAIC：无疾病生
7、存(高危(o wi)II期患者)无疾病无疾病(jbng)生存生存(月月)FOLFOX4n=286LV5FU2n=290生存率可能性生存率可能性1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1061218246030364248546672 3-年年5-年年FOLFOX4 85.4% 82.1% LV5FU2 80.4% 74.9% HR 95% CI: 0.74 0.521.067.2%Exploratory analysis第十三页，共六十二页。第十四页，共六十二页。III期大肠癌患者(hunzh)5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？第十五页，共六十二页。OXAMOSAIC: 辅
8、助治疗(zhlio)方案*Baxter LV5 infusorsLV5FU2FOLFOX4每每2周一次周一次,治疗治疗(zhlio)6个月个月(12周期周期)D1D15FU5FU静注静注静注静注D2D25FU5FU静注静注静注静注LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注滴注*D1D15FU5FU静注静注静注静注D2D25FU5FU静注静注静注静注LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注滴注*2246例第十六页，共六十二页。4年无疾病生存(shngcn) II期与期与III期病人期病人de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501月月HR(95%CI):0.82(
9、0.601.13)StageII0.75(0.620.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672Stage III675Stage III451Stage II448Stage IIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存无疾病生存II 期第十七页，共六十二页。如何克服(kf)5-Fu的骨髓毒性？第十八页，共六十二页。III期期结肠结肠癌癌术术后后8周周N=1886n=944n=942随随机机化化NO16968: 试
10、验(shyn)设计主要终点(zhngdin): DFS次要终点: RFS, OS, 耐受性Bolus5-FU/LV(6months)MayoClinicn=664orRoswellParkn=278XELOX(6months)卡培他卡培他滨1000mg/m2bidd114奥沙利奥沙利铂铂130mg/m2d1q3w8个周期个周期(zhuq)第十九页，共六十二页。NO16968研究达到(d do)主要研究终点： XELOX具有更优的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX(n=944)70.9%68.4%Absolutedifferenceat3years:4.5%p=0
11、.00453-yearDFSITTpopulation5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%4-yearDFSHR=0.80(95%CI:0.690.93)Absolutedifferenceat4years:6.1%Estimatedprobability5-yearDFS59.8%66.1%Absolutedifferenceat5years:6.3%Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA)Years第二十页，共六十二页。第二十一页，共六十二页。分子(fnz)靶向药物在辅助治疗中的地位？第二十二页，共六十二页。单抗辅助(fzh)化疗临床试验III期大肠癌期大肠
12、癌(N=4,800)mFOLFOX6mFOLFOX6FOLFIRIII/III期大肠癌期大肠癌(N=2,700)mFOLFOX6mFOLFOX6+贝伐单抗贝伐单抗N0147NSABPC-08FOLFIRI+/-西妥昔单抗西妥昔单抗二个试验二个试验(shyn)相继失相继失败，目前无败，目前无任何使用单任何使用单克隆抗体进克隆抗体进行辅助治疗行辅助治疗的任何证据。的任何证据。第二十三页，共六十二页。结肠癌辅助(fzh)化疗策略1.I 期-观察2.II 期(低危，dMMR)-观察3.II 期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类4.II 期(高危)-FOLFOX，XELOX5.III期-FOLFOX，
13、XELOX6.不主张(zhzhng)联合单抗第二十四页，共六十二页。复发转移患者(hunzh)的一线化疗第二十八页，共六十二页。CPT-11180mg/m2IV+LV5FU2FOLFIRIL-OHP100mg/m2IV+LV5FU2RFOLFIRIPDPDPDA组组B组组PDTournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004V 308 设计(shj) GERCOR协作组随机对照研究FOLFOX6FOLFOX6第二十九页，共六十二页。56%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.621.5一线二线(r
14、xin)治疗的OS（月）一线(yxin)治疗的PFS（月）54%缓解(hun ji)率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组组B组组P值值NS8.58.00.003二线治疗的PFS（月）2.54.2序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期一线二线治疗的TTP（月） 14.211.80.64Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004第三十页，共六十二页。选择选择(xunz)要点要点如果患者有慢性腹泻,FOLFOX优先;如果辅助治疗(zhlio)结束后一年内复发,FOLFIRI优先;如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFI
15、RI;体质差的患者,优先选择CapOX.第三十一页，共六十二页。AVF2107CrystalCoin临床(ln chun)研究仅适合仅适合(shh)新辅新辅助助第三十二页，共六十二页。如何为患者创造再次手术如何为患者创造再次手术(shush)的机会的机会？第三十三页，共六十二页。入组病人入组病人:晚期晚期(wnq)或复发或复发RFOLFIRICPT-11180mg/m2d1LV100mg/m2d1,25-FU400mg/m2静注静注d1,25-FU600mg/m222hd1,2FOLFOXIRICPT-11165mg/m2Oxali85mg/m2LV200mg/m25-FU3200mg/m24
16、8hFalcone et al., ASCO 2007第三十四页，共六十二页。结结果果FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P-valueRR* (%)346012;III期与高危期与高危II期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗;卡培他滨有利于降低骨髓毒性；卡培他滨有利于降低骨髓毒性；奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线;贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗;打打停停有利于提高患者的生活质量；打打停停有利于提高患者的生活质量；三药方案提高近期有效率，增加手术机会。三药方案提高近期有效率，增加手术机会。小小结结第六十页，共六十二页。第六十一页，共六十二页。内容(nirng)总结大肠癌NCCN指南解读。QUASAR: 总生存 (II期)。HR: 0.64 (0.48-0.84)。遗憾的是我们到现在尚未找到直接的与预后(yhu)有关的生物标记物。III期大肠癌患者5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好。术后8 周 N=1886。NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS。XELOX (n=944) 70.9%68.4%。5 mg/kg 每2周1次。谢谢第六十二页，共六十二页。
