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1、PD-1/PDL-1PD-1/PDL-1单抗的临床应用单抗的临床应用1优选内容PD-1/PD-L1简介 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1:是一对负性免疫共刺激分子,正常情况下,组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后,可抑制淋巴细胞功能,诱导活化的淋巴细胞凋亡,从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。 PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合,抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放,并诱导淋巴细胞凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终导致肿瘤发生免
2、疫逃逸。 2优选内容 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究,该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合,从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力,对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。 PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。3优选内容PD-1/PDL1单抗作用机制T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合,导致肿瘤免疫逃逸。PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合有了这些单抗,T细胞即可识别肿瘤细胞T细胞消灭肿瘤细胞4优选内容FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗百时美百时美施贵宝PD-
3、1抑制Opdivo Nivolumab))作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。并且在日本、美国、欧洲均获得批文。5优选内容默沙东的Keytruda(pembrolizumab)用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者 。罗氏公布atezolizumab治疗膀胱癌关键的性数据,有望加快FDA批准。6优选内容 PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理,除了黑色素瘤之外,在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为,黑色素瘤适应症的市场潜力有限,PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤,如非小细胞肺癌(NSCLC)。 7优选内容8优选内容方
4、法BMS-936558是2012年6月百时美推出的一种PD-1单克隆抗体,可阻断活化的T细胞表面的程序性死亡PD-1受体。通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T细胞,增强抗肿瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5个疗程治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤(104例)、结直肠癌(19例)、非小细胞癌(122例)、前列腺癌(17例)或肾癌(34例)等患者,对其每2周注射0.1、0.3、 1.0、3.0或10.0mg/Kg体重的BSM-936558(每3-6个病人用一个剂量,每8周评估一次疗效,(2008.10-2012.2)。病例特征:大于18岁,预计生存期大于12周,47%的病人接受了三个
5、以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全性评估、生存期等分析。9优选内容结果(1)安全性分析在所有296例患者中,41例(14%)观察到严重的副作用,最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎等。296例患者中,15例(5%)患者由于副作用而中断治疗。9例(3%)发生治疗性相关肺炎,尽管采取了早期识别,积极治疗等措施,仍有3例患者因肺炎死亡,2例非小细胞肺癌,1例结肠癌。在这项研究中62例患者死亡,疾病进展是主要的死亡原因。10优选内容11
6、优选内容结果(1)临床有效性分析1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了黑色素瘤(104)、非小细胞肺癌(122)、肾癌(34)的客观有效率。但在结肠癌(19)和前列腺癌(17)中未观察到客观有效反应。2.在94例在黑色素瘤患者(0.1-10mg/Kg)剂量中有26例有客观反应,客观反应率28%,其中3.0mg/Kg体重,客观有有效率达41%,疾病稳定24周以上占6%(6/94),24周生存率40%。12优选内容13优选内容3. 在76例肺癌患者中14例有客观反应,的客观应答率为18%,鳞状细胞肿瘤应答率为33%,而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。疾病稳定24周以上占7%(6/9
7、4),24周生存率26%。4.33例肾细胞癌患者中9例观察到客观反应,客观反映率为27% ,其中1.0mg/Kg组为24%, 10mg/Kg组为31%。27%的患者疾病稳定期超过24周,24周生存率为56%。14优选内容15优选内容27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后,大部分患者显示客观有效。16优选内容B图57岁肾细胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿瘤负荷缩小。C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出现白斑病,但黑色素瘤细胞减少。17优选内容转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个月显示肺部损害加重,4个月后显示肺部损害消退18优选
8、内容药代动力学及药效分析PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-4小时。PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的CD3+T细胞来评估,在65位接受一个疗程各个剂量PD-1单抗的PBMC中,中位的单抗占有率为64%-70%。19优选内容不同剂量患者的PD-1受体占有率20优选内容结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达用免疫组化分析了42位患者(18例黑色素瘤,10例非小细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、)肿瘤细胞表面。其中25例PDL-1阳性,在这25例中9例有客观反应,客观反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。这预示了一种可能的筛选策略,来预测哪些患者将会受益于
9、该药物。21优选内容22优选内容23优选内容方法病例筛选:B、期鳞状非小细胞肺癌,至少接受过一次一线治疗后复发的患者,年龄大于18岁。排除标准:自身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。研究分组与治疗:2012.11-2013.12,272例患者: 135例:Nivolumab 3mg/kg体重,静滴,1疗程/周 137例:多西他宾 75mg/m3 ,静滴,1疗程/3周主要终止事件:疾病进展或严重毒副作用评估总生存率、客观反应率(以实体瘤评估标准1.1为准)安全性评估,及PDL1表达分析24优选内容临床基本特征,影响因素及之前的治疗年龄、年龄范围、各个年龄段的人数两组均无差别人种、疾病
10、所处的阶段、是否转移、是否吸烟、地理区域(加拿大、欧洲、其他)最近接受的治疗(贝伐单抗、西妥昔单抗、依托扑沙、氟尿嘧啶、等)对最近接受治疗的反应效果(完全或部分反应)疾病现状(维持或疾病进展)、完成最近治疗的时间等各个因素间无显著差异。(表1)临床基本特征:中位年龄63岁,多数为男性,多数EGOG评分为期,所有病人都接受过前期治疗,34%接受过紫杉醇治疗。25优选内容26优选内容27优选内容Nivolumab组中位生存时间(9.2个月)VS(6.0个月)和一年生存率(42%VS24%)均高于多西他宾组28优选内容进展期肺鳞癌中nivolumab组(客观反应率20%)和多西他宾组(客观反应率9%
11、)的临床效应对比29优选内容Nivolumab组(持续反应率63%)和多西他宾组(持续反应率33%)临床反应特征和疾病进展对比30优选内容Nivolumab组和多西他宾组中位无进展时间(3.5个月VS2.8个月) )和一年无进展生存率21%VS6%)对比31优选内容Nivolumab组组和多西他和多西他宾组宾组安全性安全性对对比比32优选内容Nivolumab:58%有不良反应,其中7%有3-4级不良反应,没有5级以上不良反应。最常见的不良反应有:疲乏(16%)、食欲减退(11%),无力(10%)。多西他宾组:86%有不良反应,其中55%有3-4级不良反应,2%有5级不良反应。最常见不良反应有
12、:中性粒细胞减少症(33%)、疲乏(33%)、脱发22%、恶心(23%)33优选内容小结基于基因分型富集的免疫治疗时代的到来: 2015 年 5 月 30 日在免疫治疗专场口头报告的来自约翰霍普金斯医院的基于 MMR(基因错配修复)状态的晚期癌症抗 PD-1 ( Keytruda)免疫治疗的研究,尽管只是一个 41 例的单臂、II 期研究,尽管它没有登上全体大会的讲台。 在 ASCO 大会进行口头报告的同一天,全球最顶尖的医学杂志新英格兰医学杂志(NEJM)就在线同步发表了这个研究的全文。 在 NEJM 的历史上,这是很罕见的,NEJM 的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。34优选内容THANK YOU!35优选内容