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1、合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agents）丰富多彩的磺胺药品 A、小儿脓疮包B、细菌性结膜炎C、食物腐败这是如何导致的？这是如何导致的？加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅形状。多马克因为发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片)抗菌药的探索1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒。随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。多马克简介多马克多马克1895-1
2、964德国药物学家德国药物学家。因发明了磺胺药获得。因发明了磺胺药获得1939年诺贝尔生理学及医学奖。年诺贝尔生理学及医学奖。多马克出生在德国勃兰登的一个小镇多马克出生在德国勃兰登的一个小镇。父亲是小学教员，母亲。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到到14岁时，多马克才上了小学一年级。多马克岁时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学酷爱医学，勤奋，勤奋努力，后来以优异成绩考入努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院基尔大学医学院。第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名第一次世界大战爆发
3、，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利取得了治经验使他学习成绩非常突出，并顺利取得了医学博士医学博士学位。学位。1927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药药物筛选物筛选工作。多马克把工作。多马克把染料合成染料合成和和新医药新医药的研究结合起来，合的研究结合起来，合成了一千多种成了一千多种偶氮化合物偶氮化合物，并坚持进行，并坚持进行活体实验活体实验。抗菌药（Antimicrobial Agent
4、s)抗菌药的含义：抗菌药的含义：抗抗菌菌药药是是一一类类能能抑抑制制或或杀杀灭灭病病原原性性微微生生物物的的药药物物，用用于于治治疗疗细细菌菌感感染染性性疾疾病病，分分为为抑菌药和杀菌药。抑菌药和杀菌药。本节重点讨论磺胺类药物。本节重点讨论磺胺类药物。一、磺胺类药（1）磺胺类药的发现白浪多息白浪多息可使鼠兔免受链球菌可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染和葡萄球菌的感染1932年年domagk发发现现治疗链球菌导致的败血治疗链球菌导致的败血症的第一例病人症的第一例病人水溶性差、毒性大水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息并认为偶氮基团是并认为偶氮基团是生色基团，亦是抑菌基团生色基团，亦是
5、抑菌基团合成大量偶氮化合物合成大量偶氮化合物构效关系研究并发现构效关系研究并发现只有含磺酰胺的只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性偶氮染料才有抗菌活性证明了偶氮基团证明了偶氮基团非生效基团非生效基团次年报道次年报道白浪多息白浪多息可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基团偶氮基团（2）基本结构的确定白浪多息和可溶性的白浪多息和可溶性的白浪多息均无活性白浪多息均无活性服用白浪多息病人的尿液服用白浪多息病人的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内由于乙酰化是体内代谢的常见反应代谢的常见反应推测白浪多息在体内代谢推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效成对氨基苯磺酰胺而生效
6、随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获得大发展获得大发展潜药前药(Prodrug)前药：
7、指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理：用化学方法把具有生物活性的原药转变成体外无活性的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶促或非酶化学反应，释放原药而发挥药效。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。（2）基本结构的确定白浪多息和可溶性的白浪多息和可溶性的白浪多息均无活性白浪多息均无活性服用白浪多息病人的尿液服用白浪多息病人的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内由于乙酰化是体内代谢的常见反应代谢的常见反应推测白浪多息在体内代谢推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效成对氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基
8、苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获得大发展获得大发展（3）构效关系氨基与磺酰胺基处于氨基与磺酰胺基
9、处于邻位或间位无抗菌活性邻位或间位无抗菌活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于提高酸性）增强，吸电子基（有利于提高酸性）增强，吸电子基可以是酰基、亦可是芳香杂环可以是酰基、亦可是芳香杂环对位氨基一般无取代，若有取对位氨基一般无取代，若有取代需易代谢为游离氨基才有效代需易代谢为游离氨基才有效苯环被其他芳环或杂环取代苯环被其他芳环或杂环取代或苯环上引入其他基团，抑菌或苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或消失活性降低或消失酸性离解常数（酸性离解常数（pKa)在在6.57.0抑菌作用最强（渗透力最强）抑菌作用最强（渗透力最强）（4）作用机制磺胺米隆不受脓汁影响,因而
10、可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类可能通过抑制酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各酶有反馈性控制作用,磺胺类影响此种反馈作用。细菌体蛋白合成过程的产物与作细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的用酶之间的反馈反馈作用作用示意图示意图（4）作用机制Wood-Fields猜想猜想Wood-Fields猜想认为：磺磺胺胺类类药药物物的的作作用用是是由由于于它它能能竞竞争争性性地地替替换换细细菌菌 生生 长长 所所 必必 须须 的的 对对 氨氨 基基 苯苯 甲甲 酸酸 （
11、p-aminbenzoicAcid，PABA），使使得得微微生生物物生生长长所所必必需需物物质质二二氢氢叶叶酸酸的的合合成成受受阻阻，从从而而干干扰扰了细菌的正常生长。了细菌的正常生长。这一作用可用下面的图来表示：（4）作用机制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨基苯磺酰对氨基苯磺酰胺胺二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成发生障碍二氢叶酸合成发生障碍蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻细菌不能细菌不能生长和繁殖生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶合成酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶还原酶作用靶点作用靶点假的类似物假的类似物（伪二氢叶酸）（伪二氢叶酸）供细
12、菌合成核酸供细菌合成核酸（4）作用机制磺胺类药磺胺类药物为什么能和物为什么能和PABA产生竞争性拮抗？产生竞争性拮抗？Bell-Roblin认为是认为是由于两者由于两者分子大小分子大小和和电荷分布电荷分布极为极为相似的原因。相似的原因。 PABA离子的长度是离子的长度是6.7，宽度是宽度是2.3，在具有在具有N1取代基的磺胺药物取代基的磺胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是6.9，宽度是宽度是2.4，两者的大两者的大小长短几乎相等。小长短几乎相等。代谢拮抗学说所谓代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程
13、度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。（5）代谢拮抗学说(Wood-Fields)基本代谢物基本代谢物生物体内的生物体内的某代谢过程某代谢过程ABC酶酶-2QPK设计该物质的类似设计该物质的类似物或衍生物物或衍生物以基本代谢物中某以基本代谢物中某物质为先导化合物物质为先导化合物生成生成Q、P、K等物质等物质中某种假的类似物中某种假的类似物酶酶-1竞争作用竞
14、争作用正常代谢过程终止正常代谢过程终止细菌或肿瘤细胞死亡细菌或肿瘤细胞死亡生物电子等排原理等生物电子等排原理等设计方法设计方法设计要求设计要求体内稳定体内稳定对酶作用力较对酶作用力较先导物强的多先导物强的多毒性低毒性低（5）代谢拮抗学说代谢拮代谢拮抗学说抗学说酶抑酶抑制剂制剂致死致死合成合成（5）代谢拮抗学说应用代谢拮代谢拮抗学说抗学说酶抑酶抑制剂制剂抗肿瘤药物抗肿瘤药物5-FU（5）代谢拮抗学说应用 5-FU作用机制+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu
15、-Enz失活失活（5）代谢拮抗学说应用 尿嘧啶衍生物5-FU尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶卤尿嘧啶中卤尿嘧啶中抗肿瘤活性最佳抗肿瘤活性最佳氟的半径与氢相近氟的半径与氢相近氟尿嘧啶的体积与氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等尿嘧啶几乎相等CF特别稳定特别稳定细胞代谢中细胞代谢中不易分解不易分解抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著，对葡萄胎疗效显著，对胃癌、结直胃癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物（5）代谢拮抗学说应用 5-FU作用机制+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸
16、氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活失活（5）代谢拮抗学说应用代谢拮代谢拮抗学说抗学说致死致死合成合成抗结核药物抗结核药物对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（5）代谢拮抗学说应用 对氨基水杨酸钠的作用机制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨基水杨酸对氨基水杨酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成发生障碍二氢叶酸合成发生障碍蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻结核杆菌不能结核杆菌不能生长和繁殖生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶合成酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶还原酶
17、作用靶点作用靶点假的类似物假的类似物（5）代谢拮抗学说应用 对氨基水杨酸钠苯甲酸苯甲酸水杨酸水杨酸促进结核杆菌的呼吸促进结核杆菌的呼吸用于耐药性、复发性用于耐药性、复发性结核的治疗结核的治疗抑制结核杆菌呼吸抑制结核杆菌呼吸的药物的药物寻找寻找苯甲酸或水杨酸苯甲酸或水杨酸类似物或衍生物类似物或衍生物对氨基水杨酸对氨基水杨酸对结核杆菌有选择性对结核杆菌有选择性抑制作用抑制作用结构中带有羧基结构中带有羧基严重的胃肠道副作用严重的胃肠道副作用抗菌增效剂复方新诺明复方新诺明磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑（SMZ）：）：甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP)=5:1二、抗菌增效剂（1）甲氧苄啶(TMP)甲氧苄啶甲氧苄啶对革兰
18、氏阴性菌和阳性菌对革兰氏阴性菌和阳性菌有广泛的抑制作用有广泛的抑制作用甲氧苄啶与磺胺异噁唑或磺胺嘧啶合用，甲氧苄啶与磺胺异噁唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎和治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎和败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林苄西林（2）增效作用机制二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F）供细菌合成核酸供细菌合成核酸甲氧苄啶甲氧苄啶四氢叶酸合成受阻四氢叶酸合成受阻与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌活性增加数十倍，同时耐药性降低抗菌活性增加数十倍，同时耐药性
19、降低对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力是微生物的万分之一至六万分之一是微生物的万分之一至六万分之一对人和动物的影响较对人和动物的影响较小，毒性较弱小，毒性较弱磺胺类药物现状作为老牌抗菌消炎药, 至今已有80 多年历史, 现已发展成为一个十分庞大的家族, 其中合成磺胺类药物已达数千种, 临床常用的也有 20 余种。 磺胺类药物具有抗菌谱广、 口服方便、 吸收较迅速、 性质稳定, 有的( 如磺胺嘧啶) 能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。抗生素和抗菌剂的发展历程磺胺类1936青霉素类1940四环素类1949氯霉素类1949氨基糖苷类1950大环内酯类1952糖肽类1958链阳性菌素类1962喹诺酮类1962半合成和全合成-内酰胺抗生素1970-1999噁唑烷酮类2000磺胺类药物在人磺胺类药物在人类抗菌史上类抗菌史上曾发曾发挥过重要作用挥过重要作用,但但近近20年来年来,新的新的抗生素（如青霉抗生素（如青霉素）和抗菌药物素）和抗菌药物不断涌现不断涌现,使得磺使得磺胺类药物的胺类药物的地位地位及市场占有率有及市场占有率有所下降所下降。磺胺类药物的启发前药原理代谢拮抗学说科学的探索方法科学探科学探索方法索方法发现问题提出提出猜想猜想验证猜想猜想解决解决问题Thank you！欢迎批评指正！欢迎批评指正！
