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1、质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPIPPI）PPIn n胃酸分泌的生理n nPPI的药理及作用机制n n临床使用PPI的注意事项胃酸分泌的生理壁细胞的模型质子泵的循环再生过程质子泵的模型胃壁细胞上的质子泵类型P-type：载体蛋白利用ATP使自身磷酸化，发生构相的改变来转移质子或其他离子，如植物细胞膜上的H+泵，动物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。质子泵（H+-K+-ATP酶）结构酶）结构n n包括和两个蛋白质亚基。n n亚基是由1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜78次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。n n亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关
2、它在泌酸过程中的作用尚不清楚。PPI的药理及药效机制n n为什么口服的PPI均为肠溶制剂？PPI的时代n nPPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。n n1988年奥美拉唑诞生n n相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑等n n全球最常用的处方药之一n n2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药物销售额第三位PPIPPI发展史发展史上市时间开发商化学名商品名1988瑞典阿斯利康奥美拉唑洛赛克1991日本武田兰索拉唑达克普隆1994德国BYK潘妥拉唑泰美尼克1999日本卫材雷贝拉唑波利特2000瑞典阿斯利康埃索美拉唑 耐信质子泵抑制剂n n传统的
3、PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。质子泵模型PPI作用机理n n血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌不同PPI对质子泵作用位点的比较与与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点是抑制质子泵的不可逆位点可逆可逆不可逆不可逆PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的“静止泵”无作用pH 7pH 1HCl壁细胞壁细胞PPIPPIpH7.4次磺酰胺次磺酰胺（活
4、化）（活化）小小管管泡泡系系分分泌泌膜膜PPIPPI的作用与质子泵的循环再生的作用与质子泵的循环再生PPI的作用过程的作用过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化l l 这两个过程都需在酸性环境（这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成）中完成l l 这两个过程都与这两个过程都与PPI内在特性内在特性- pKa密切相关密切相关Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.l lPPI的pKa包括p pK Ka a1 1和p pK Ka a2 2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）, 导 致PPI在壁细胞的积聚; pKa2则决
5、定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI间的pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻 止 了PPI进 一 步 与 位 于ATPase深 部 的cys822位进行结合。Sachs G, et al.
6、Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI作用消退的三种机制作用消退的三种机制n n机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜n n机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离n n机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应PPI作用的靶位n n器官水平：胃n n细胞水平：壁细胞n n亚细胞水平：分泌小管n n分子水平：质子泵 (H+-K+-ATP酶）n n分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)药效的产生口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键n n只有吸收后到达分泌小管腔的
7、药物分子才能发挥抑酸作用n n所有口服PPI均为肠溶包衣制剂代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异常见PPI药动学参数各种PPI在最大抑酸强度最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间维持时间有差异从药理学角度影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸
8、持续时间不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 n n酸相关性消化不良pH312h以上/天n n十二指溃疡pH318h以上/天n n反流性食管炎pH418h以上/天n n根除幽门螺杆菌pH518h以上/天n n上消化道出血pH620h以上/天小时小时胃内胃内 pH 4持续时间持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系持续时间的关系常用PPIs的临床评价n n2009年美国俄勒冈州卫生与科
9、学大学循证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。临床选择PPIn n个体化n n药物的相互作用n n药品的价格n n患者的反应CYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPI)的代谢CYP3A4CYP2C19PPI无活性代谢物不同不同PPI代谢对代谢对CYP2C19CYP2C19的依赖程度的依赖程度uuOmp80%Omp80%uuEsoEso70%70%uuLan50%Lan50%uuPanPan虽主要经虽主要经CYP2C19CYP2C19代谢，但对其亲和代谢，但对其亲和力
10、较小力较小uuRabRab主要经主要经NADPNADP代谢其次为代谢其次为CYP2C19CYP2C19与与CYP3A4CYP3A4埃索美拉唑代谢的立体构象选择性(Stereoselective)代谢物砜5- 羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑细胞色素P450细胞色素P450bel, et al. 2000.= 14.6CL*int tot= 42.5CL*int tot*(ml/min)/mg proteinLi等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19（rCYP2C19）来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮
11、托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力和特异性。5种PPI对CYP2C19的Ki（M）数值a通常认为Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。n n兰索拉唑为0.4到1.5M。n n奥美拉唑为26M，n n埃索美拉唑约为8M，n n雷贝拉唑为1721M，n n泮托拉唑为1469M。CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效关系酶活性的基因量效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子突变纯合子(mut /mut)杂合子杂合子(wt /mut)野生型纯合子野生型纯合子(wt /wt)4时时间间% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.
12、01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 给药频度的影响给药频度的影响n n一定程度上增量的效果弱于增加给药频度n n20mg bid 40 mg qd药效学角度药效学角度分次用药增加了分次用药增加了PPI “PPI “捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间n n如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。提示
13、不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 n n酸相关性消化不良pH312h以上/天n n十二指溃疡pH318h以上/天n n反流性食管炎pH416h以上/天n n根除幽门螺杆菌pH518h以上/天n n上消化道出血pH620h以上/天2014中国GERD共识意见n nGERD治疗最优胃酸抑制需要在24小时中胃内PH大于4，时间至少16h。n n而PPI标准剂量qd服用，多数难以达到治疗目标。急性非静脉曲张性上消化道出血n n指南推荐埃索美拉唑静脉用法：n n静推80mg后每小时8mg维持酸酸夜间突破（夜间突破（NAB）的临床意义和治疗措施夜间酸突破(NAB)的概念n n应用PPI每
14、日2次的患者在夜间(22：006：00)胃内pH40且持续超过60min的现象n n在服用PPI的患者中(成年人和儿童)，其发生率超过70。与胃食管反流病的关系和临床意义n n国外报道，NAB在胃食管反流病(GERD)用奥美拉唑20mg，每日2次口服的发生率高达6974n n而国内相关报道缺失。与胃食管反流病的关系和临床意义n nNAB对于无症状和无并发症的GERD患者，尤其是食管清除机制正常者似乎意义不大n n对于严重的反流性食管炎、Barrett食管的患者，NAB现象却具有重要的临床意义与胃食管反流病的关系和临床意义n n研究发现在洛杉矶分级C级和D级的严重反流性食管炎患者中，夜间食管pH
15、3pH30 0维持维持161618h18h能加速十二指肠球能加速十二指肠球部溃疡愈合部溃疡愈合n n如果如果pH4pH40 0维持维持171718h18h。则预期愈合率达到。则预期愈合率达到100100n n若胃液若胃液pH3pH30 0的时间小于的时间小于6h6h，则愈合不佳。，则愈合不佳。n n血小板的聚集和血浆凝血功能与胃液血小板的聚集和血浆凝血功能与胃液pHpH关系密切，产生胃关系密切，产生胃内凝血块的最佳内凝血块的最佳pHpH是是7 74 4，随着胃，随着胃pHpH值的下降，血小板和值的下降，血小板和血浆的凝血系统功能会受到抑制血浆的凝血系统功能会受到抑制n n当当pHpH5 54
16、4时，血小板聚集和血浆凝血功能则明显受损时，血小板聚集和血浆凝血功能则明显受损n n当当pHpH440 0时，胃蛋白酶可被激活溶解暂时形成的血凝时，胃蛋白酶可被激活溶解暂时形成的血凝块块n n在在pHpH660 0时，体液及血小板诱导的止血作用才能发挥。时，体液及血小板诱导的止血作用才能发挥。n n升高并持续使胃内pH60以上才能达到止血目的，同时预防再出血及复发出血的发生n n而NAB有可能打破这一持续性。n n预防NAB的发生对于治疗上消化道出血应该具有重要的意义NAB的可能发生机制n n夜间缺少食物刺激，激活的质子泵数量少，PPI的血浆半衰期短(051h)，仅对活化的质子泵产生抑制，而未
17、被结合的质子泵在PPI血药浓度下降后激活，逃逸PPI，导致PPI抑酸作用降低。n n胃酸分泌有昼夜节律，夜间迷走神经兴奋性增高，促进胃酸分泌，午夜达到高峰，但胃泌素分泌无昼夜节律，提示胃泌素不是胃酸夜间分泌高峰的原因。n n迷走神经切除则可减少夜间胃酸的基础分泌，同时H2RA能降低基础胃酸的分泌，提示迷走神经和组胺联合作用可能是夜间基础胃酸分泌增加的原因。n n肝药酶CYP2C19的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，其直接影响PPI的代谢，导致血药浓度变化。n n该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型PM，其在不同的人种中各有特点，白种人中EM型占7075，亚洲人中EM型占3
18、040，多数为PM型。n n第1代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢途径，易受CYP2c19酶基因多态性的影响。n n因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是由于PPI的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致NAB发生的原因之一。NAB的治疗措施n n由于对NAB的发生机制尚不十分清楚，至今仍无理想的治疗方法。n n抑酸治疗依然是NAB的首选方法，包括改变饮食习惯，加大PPI剂量，调整PPI给药方式，睡前加服H2RA和选择半衰期更长的PPI等。调整传统的PPI给药剂量和给药方式n n有研究发现NAB与PPI剂量关系明确，加大剂量可以减少pH40的
19、时间。n nPPI给药时间的不同也对其24h抑酸作用有显著的影响。PPI晨服者多出现在22：00-6：00，PPI早、晚餐前服用者多发生在1：004：00。PPI联合H2RAn n有临床试验表明，无论是每日1次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，或是每日2次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，均能有效控制NAB的发生。n nH2RA对NAB的控制是暂时的，在连续用药1周后，抑酸效果会因H2RA的耐受而下降，目前这种耐药性的发生机制仍不清楚，可能与使用H2RA治疗后胃泌素含量升高有关。PPIH2RA不可逆性抑制不可逆性抑制PPPP与活性与活性PPPP接触的机会接触的机会一定一定浓度浓度的持续的持续时间时间竞
20、争性拮抗竞争性拮抗H H2 2受体受体在受体处与在受体处与HisHis的浓度比的浓度比浓度浓度作用方式作用方式决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于壁细胞模式图H2RA产生快速耐受性的机理G细胞胃泌素ECL细胞合成与释放组胺 壁细胞H+ H2受体迷走神经Ach胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制H+ 高胃泌素血症质子泵 剂量越大耐受性产生越快n n基于目前的证据，尚不能认为睡前加服H2RA能有效抑制NAB的发生，还需要更多大样本、高质量的随机对照研究来为睡前加服H2RA抑制NAB的有效性和安全性提供证据。n n目前为了防止长期使用H2RA产生耐药性，建议可采取间歇性或按需给药方式。如何才能更好得控制夜间酸突
21、破？一、研发更好的一、研发更好的PPI二、研发比二、研发比PPI更好的药物更好的药物选择半衰期更长的PPIn n长效PPI艾普拉唑在抑酸治疗中显示出了明显的优势，可能具有良好的应用前景。其血浆半衰期为7h，几乎是其他苯丙咪唑类PPI的7倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小，可能在治疗NAB的效果较好。n n国内上市的艾普拉唑（壹丽安丽珠制药）n n国外日本上市的泰妥拉唑（日本东京东田、三菱、北陆公司）钾竞争性酸阻滞剂n n钾竞争性酸阻滞剂是一种新型药物，该类药物通过竞争性地结合K+而抑制H+-K+-ATP酶的活性，其作用机制明显不同于上述PPI，因此可称为酸泵阻滞剂（P-CAB
22、s瑞伐拉赞）。n n韩国柳韩公司；英国GS公司；国内无上市n n钾竞争性酸阻滞剂抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上明显减少NAB的发生，本类药进行的期临床已证实其作用快和强，相信该类药及改造产品会减少甚至克服NAB。PPI应用的风险n n研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准 n n美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2/3 PPI处方不合理PPI应用的适应证PPIsPPIsPPIsPPIs口服制剂适应症口服制剂适应症口服制剂适应症口服制剂适应症：n n十二指肠溃疡、胃溃疡，十二指肠溃疡、胃溃疡，n n反流性食管炎，反流
23、性食管炎，n nZollingerZollinger-Ellison-Ellison综合征，综合征，n n预防非甾体抗炎药引起预防非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤，的胃黏膜损伤，n n与抗菌药物联合用于杀与抗菌药物联合用于杀灭幽门螺门杆菌，灭幽门螺门杆菌，n n消化不良（关于治疗消消化不良（关于治疗消化不良的指南则建议，化不良的指南则建议，对此类患者应进行为期对此类患者应进行为期1 1个月的经验性试验）。个月的经验性试验）。PPIsPPIsPPIsPPIs注射剂适应症注射剂适应症注射剂适应症注射剂适应症：n n消化性溃疡出血、吻合口溃消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；疡出血；n n应激状态时并发的急
24、性胃黏应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；引起的急性胃黏膜损伤；n n预防重症疾病（如脑出血、预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血手术后引起的上消化道出血等；等；n n全身麻醉或大手术后以及衰全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎；并吸入性肺炎；n n作为当口服疗法不适用时下作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓管炎及卓- -艾氏综合征的治疗艾
25、氏综合征的治疗 PPI应用安全性n药物本身不良反应nPPI与噻吩吡啶类药物n减少矿物质和维生素的吸收n机体感染的风险nPPI与骨折 nPPI与低镁血症药物本身不良反应n n胃肠道症状胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、便秘等。另外由于长期应用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长、胃内亚硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。n n神经系统症状神经系统症状：头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重的可导致共济失调、意识障碍和神经精神异常等。n n皮肤及过敏反应皮肤及过敏反应：红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等。 n n肝肾功能的损害肝肾功能的损害. .n n其他其他：如罕
26、见的急性间质性肾炎PPI与噻吩吡啶类药物n nFDA对在服用氯吡格雷的患者中应用奥美拉唑（及埃索美拉唑）提出了警告。n n美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/美国心脏协会（AHA）2010年推出的关于PPI与噻吩吡啶类药物（包括噻氯吡啶、氯吡格雷）并用问题的专家共识中重申两药可通过CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活化，从而抵消其抗血小板作用。建议对不同患者根据胃肠道和心血管危险的风险/获益平衡决定用药方法。他汀类药物他汀类药物n n他汀类药物是通过CYP3A4代谢，两者合用会增加他汀药物的血药浓度，从而增加不良反应的风险。机体感染风险n n应用PPI后，患者胃内pH
27、值升高，某些细菌得以增殖，正常菌群比例被改变n nPPI还可抑制中性粒细胞的吞噬作用n n消化道感染风险：如艰难梭菌相关性腹泻 2012年2月8日，美国食品与药物管理局（FDA）发布声明称，质子泵抑制剂（PPI）的使用可能与难辨梭菌相关腹泻（CDAD）风险增加相关。CDAD表现为水样便、腹痛和发热，极易引起医院内传播。FDA建议，对于有腹泻表现且接受PPI治疗的患者，临床医师应考虑CDAD的诊断。 n n肺部感染的风险等PPI与骨折n n美国食品与药物管理局（FDA）对质子泵抑制剂 （PPI）处方和非处方（OTC）产品的标签进行了修改，添加了新的安全信息：PPI可能增加髋、腕和脊椎骨折的危险。
28、n nFDA对一些流行病学研究进行了回顾，发现髋、腕和脊椎骨折危险最大的人群曾使用大剂量PPI或使用PPI时间达1年以上。这些研究针对50岁以上人群进行评估，骨折危险增加也主要见于该年龄段人群。PPI与低镁血症n nFDA于2011年3月2日发布了对于长期服用处方的PPI类药物可能造成血清镁浓度降低的通告n nPPI引起低镁血症的机制目前还不清楚，不过与尿液内镁排泄增加无关。n n处方医师需要了解长期应用PPI治疗的这种不良反应，并且在无法解释的低镁血症患者中应将PPI治疗视为一项可能的因素。n n处方医师需要清楚FDA对于这一问题的推荐意见并可能需要考虑在特定患者中检测血清镁浓度。PPI与其
29、他药物相互作用 抑制胃酸分泌使胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收n n酮康唑：酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收，pH升高，酮康唑吸收减少。 n n铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收，pH升高，铁吸收减少。 n n地高辛：降低胃液酸度, 可能减少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危险PPI与其他药物相互作用通过肝药酶CYP450，影响经其代谢的其他药物-奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑n n肝药酶抑制剂或底物：苯二氮卓类（安定）、华法林、苯妥英钠、硝苯地平合理使用PPIn n严格掌握适应证n n小剂量短疗程（6个月）n nPPI非处方使用，FDA要求一个疗程不超过14天，1年内不超过3个疗程。小结l lPPIPPI具有酸积聚、酸活化特性具有酸积聚、酸活化特性l lPPIPPI只作用于活化的质子泵只作用于活化的质子泵l lPPIPPI的的代谢代谢受到不同受到不同CYP2C19CYP2C19基因基因型的影响型的影响l l夜间酸突破夜间酸突破l lPPIPPI虽好，可不要滥用虽好，可不要滥用l l展望：研发出更好的抑酸药物。展望：研发出更好的抑酸药物。PPI的作用模式图谢谢 谢谢 ！
