泌尿外科科内会课件

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1、福建省山河(shnh)药业有限公司第一页，共六十页。内容(nirng)目录u公司介绍uToll样受体研究u产品(chnpn)介绍u临床应用第二页，共六十页。公司成立(chngl)时间：2013年2014年通过新版GMP认证产品名称：注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架原商品名：胞必佳现商品名：艾克佳全国独家品种已纳入中国药典2010增补版余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架(gji)（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.公司(ns)介绍第三页，共六十页。第四页，共六十页。第五页，共六十页。第六页，共六十页。第七页，共六十页。第八页，共六十页。Science评选

2、2013年十大科学突破癌症免疫疗法（cancerimmunotherapy）位居(wij)第一第九页，共六十页。红色(hngs)(hngs)诺卡氏菌细胞壁骨架NocardiarubraNocardiarubraC CellellWWallSkeletonPreparationallSkeletonPreparation国家国家(guji)(guji)生物制品二类新药生物制品二类新药国药准字国药准字S19980022S19980022冻干粉针剂冻干粉针剂(zhnj)(zhnj) 200g细菌胞壁免疫调节剂第十页，共六十页。新工艺：提取高品质纯净的胞壁单体成分高效滤过(lu)致热源：减轻杂质性致热

3、反应、局部疼痛发热：免疫相关性反应采用分采用分级过滤方法，使用一次性方法，使用一次性过滤器，器，达到达到(ddo)(ddo)除菌除菌过滤的效果。的效果。保保证产品品品品质。第十一页，共六十页。批号-1批号-2批号-3对照组 S180S180腹水瘤细胞皮下接种腹水瘤细胞皮下接种(jizhng)(jizhng)试验小鼠试验小鼠22周后解剖称瘤重周后解剖称瘤重 抑瘤率大于抑瘤率大于 50%50%以上以上注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架(gji)国家标准WS4-(S-)2014ZB唯一唯一(wiy)(wiy)列入国家标准治疗肿瘤的生物制剂列入国家标准治疗肿瘤的生物制剂：抑瘤试验每批号必做才出厂，每批号必做

4、才出厂，保证临床疗效瘤瘤重重小小于于5050%以以上上第十二页，共六十页。第十三页，共六十页。内容(nirng)目录u公司(ns)介绍uToll样受体研究u产品介绍u临床应用第十四页，共六十页。红色(hngs)(hngs)诺卡氏菌细胞壁骨架NocardiarubraNocardiarubraCellellWallSkeletonPreparationallSkeletonPreparation国家国家(guji)生物制品二生物制品二类新药类新药国药准字国药准字S19980022冻干粉干粉针200gToll样受体激受体激动剂具有激活免疫、直接具有激活免疫、直接(zhji)(zhji)抗癌双重作用

5、抗癌双重作用细细菌胞壁免疫菌胞壁免疫菌胞壁免疫菌胞壁免疫调节剂调节剂第十五页，共六十页。表彰(biozhng):发现免疫激活关键性原理彻底改变了对免疫系统的认识 TollToll样受体样受体 TLRs：固有免疫系统的激活传感器ONeill,LukeA.J.“ImmunitysEarly-WarningSystem”.ScientificAmerican,Jan(2005),38-45.Toll-likeReceptor2and4,MyocardialIschemia/reperfusionInjuryNatureReviewsImmunology1,135-145(November2001)病

6、原(bngyun)相关分子模式PAMPToll样受体受体细菌菌(xjn)(xjn)细胞因子胞因子第十六页，共六十页。什么(shnme)是Toll样受体Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有(jyu)保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。第十七页，共六十页。免疫系统1.1.非特异性免疫、先天性免疫、固有非特异性免疫、先天性免疫、固有(gyu)(gyu)免疫

7、、细胞免疫免疫、细胞免疫2.2.特异性免疫、后天性免疫、获得性免疫、体液免疫特异性免疫、后天性免疫、获得性免疫、体液免疫第十八页，共六十页。已知13个Toll样受体TLRs受体信号(xnho)通路Cellmembrane细胞膜TLR3TLR7TLR8TLR9H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1 TLR2/TLR6TLR4MALMyD88TRIFTRAMNF- BTRIFMyD88NF- B炎性细胞因子InflammatoryCytokines干扰素通路干扰素通路InterferonPathwayEndosome内质体TLR3TRIFIRF3IRF7MALMyD88

8、第十九页，共六十页。脂多糖脂多糖(du tn)(du tn)LPSLPS磷壁酸磷壁酸第二十页，共六十页。艾克佳：红色(hngs)诺卡氏菌细胞壁骨架冻干粉针剂NocardiarubraCellWallSkeletonN-CWS特殊工艺提取细胞壁骨架成分诺卡氏霉菌(mjn)酸含量：97%以上余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）期临床试验.中国肿瘤(zhngli)临床，1995，22（增刊）：254-257.第二十一页，共六十页。激活人体(rnt)免疫系统机理第二十二页，共六十页。Toll样受体：对于癌症有价值(jizh)或益处吗？Toll样受体作为癌症治疗靶点时具有双重作用，样受体作

9、为癌症治疗靶点时具有双重作用，具有免疫刺激和直接杀死癌细胞具有免疫刺激和直接杀死癌细胞，TLRshaveadualrole,whenusedasatargetforimmunostimulation,aswellaswhenuseddirectlytokillthecancercell.CurrPharmDes.2010;16(9):1081-90.第二十三页，共六十页。Tis原位癌Ta乳头状无浸润T1侵犯固有层(上皮下结缔组织)T2侵犯肌层(a，b)T3侵犯膀胱(pnggung)周围组织(a，b)T4侵犯前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁膀胱癌临床(lnchun)分类分期非肌层浸润性膀胱癌第二十

10、四页，共六十页。膀胱癌预后决定于病理分期(fnq)及细胞分级Ta-1级5年生存率80%，-级40%T23部分切除，T25年生存率45%T35年生存率23%T23膀胱全切，5年生存率16-48%T4不治疗(zhlio)，生存期1年放、化疗，5年生存率6-10%非肌层浸润性膀胱癌低、高、中三个危险度低度危险：单个肿瘤(zhngli)、Ta,G1，直径小于3cm高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。第二十五页，共六十页。2011-7-426经尿道(niodo)膀胱肿瘤电切术TURBT第二十六页，共六十页。T1,G3膀胱癌的治疗(

11、zhlio)Bladdercancercystectomy333属于高度危险SBC,容易进展(jnzhn)。早期根治性膀胱切除术提高生存率，但有争议50%BCG膀胱冲洗治疗可以保留膀胱。第二十七页，共六十页。尿流改道(gido)第二十八页，共六十页。膀胱癌治疗(zhlio)现状在中国，膀胱癌的发病率居泌尿系统肿瘤(zhngli)之首，且呈逐年上升趋势膀胱癌中约70-80%为非肌层浸润性膀胱癌一般先在内窥镜下进行肿瘤切除，之后定期灌注化疗药物预防复发膀胱内灌注卡介苗效果显著好于化疗药物美国、欧盟的非肌层浸润性膀胱癌诊断治疗指南，均把卡介苗灌注治疗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌术后治疗的首选方案。第

12、二十九页，共六十页。第三十页，共六十页。第三十一页，共六十页。2014中国膀胱癌诊断治疗(zhlio)指南1术后膀胱灌注化疗(hulio)（1）膀胱灌注化疗药物：吡柔比星、表柔比星、多柔比星、丝裂霉素、羟喜树碱等。维持膀胱灌注化疗能够降低肿瘤的复发率，但不能预防肿瘤进展。目前，没有证据表明任何一种术后维持灌注化疗方案明显优于其他。2术后膀胱灌注免疫治疗通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展。（1）卡介苗（BCG）（2）免疫调节剂第三十二页，共六十页。第三十三页，共六十页。第三十四页，共六十页。国内外化疗药物做膀胱癌灌注(gunzh)的复发情况化疗药组44

13、73例，复发率40.61%对照组复发率87.67%微生物学(wishnwxu)免疫学进展,2003,31(1):26-30.第三十五页，共六十页。内容(nirng)目录u公司介绍uToll样受体研究u产品介绍u临床(lnchun)应用第三十六页，共六十页。国家生物制品(shnwzhpn)二类新药国药准字S19980022膀胱癌灌注膀胱癌灌注(gunzh)(gunzh)(gunzh)(gunzh)生物免疫治疗药生物免疫治疗药生物免疫治疗药生物免疫治疗药Toll样受体激动剂具有激活(jhu)免疫、直接抗癌双重作用红色诺卡氏菌细胞壁骨架NocardiarubraNocardiarubraCellel

14、lWallSkeletonPreparationallSkeletonPreparation冻干粉干粉针200g第三十七页，共六十页。艾克佳成分(chngfn)介绍【主要成份】:红色诺卡氏菌细胞壁霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。其中诺卡氏霉菌酸含量：97%以上【性状(xngzhung)】白色疏松状体，加注射用水1分钟内成白色均匀的混悬液第三十八页，共六十页。艾克佳药理作用注射用红色(hngs)诺卡氏菌细胞壁骨架系免疫调节剂能增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活力，具有抑制癌细胞、减少肿瘤复发的功能能显著地延长肿瘤患者的生存期第三十九页，共六十页。艾克佳膀胱癌灌注(gunzh)用法用量膀胱癌手

15、术后，用该药膀胱保留灌注，每次800g（以生理盐水50ml稀释后注入），保留2小时。每周1次，连续5-6次后，改为(iwi)每月1次。总治疗期一年。（共64支）第二年改为2个月1次。（24支）第四十页，共六十页。G+细胞壁厚、单层含肽聚糖、磷壁酸G-细胞壁薄、多层含脂多糖(dutn)（内毒素）、脂蛋白等细菌(xjn)细胞壁约占全菌总量：20-50%第四十一页，共六十页。艾克佳禁忌症尚不明确(mngqu)第四十二页，共六十页。其他相关(xinggun)药品禁忌症表柔比星1.禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者；2.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用；3.近期或既往(

16、jwn)有心脏受损病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱内灌注。吡柔比星1.因化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者禁用；2.严重器质性心脏病或心功能异常者及对本品过敏者禁用；3.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁用4.妊娠期、哺乳及育龄期妇女禁用。第四十三页，共六十页。其他(qt)相关药品禁忌症注射用盐酸多柔比星严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用(jnyn)既往细胞毒药物治疗所致持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡全身性感染明显的肝功能损害严重心律失常，心功能不全，既往心肌梗塞既往蒽环类治疗已达药物最大累积剂量侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁泌尿道感染膀胱炎症导管插入困

17、难（如由于巨大的膀胱内肿瘤）血尿注射用丝裂霉素1.水痘或带状疱疹患者禁用。2.用药期间禁用活病毒疫苗接种和避免口服脊髓灰质炎疫苗。3.孕妇及哺乳期妇女禁用。第四十四页，共六十页。艾克佳包装(bozhung)规格包装(bozhung)：200g/瓶/盒中包装：4X200g/瓶/盒第四十五页，共六十页。艾克佳储藏(chcng)及有效期储藏(chcng)：4-20，避光保存有效期：18个月第四十六页，共六十页。内容(nirng)目录u公司介绍uToll样受体研究(ynji)u产品介绍u临床应用第四十七页，共六十页。艾克佳：国内文献(wnxin)报道（膀胱癌）第四十八页，共六十页。N-CWS皮下注射(

18、pxizhsh)于同系移植膀胱癌小鼠小鼠存活期(23.06士5.39d)比对照组(19.06士2.75d)延长,存活延长率:21.0%。P0.01N-CWS组对照组抑瘤率%低荷瘤组肿瘤消退率4/100平均瘤重018士.02094.71士1.05996.2P.001高荷瘤组肿瘤消退率00平均瘤重3.31士.9394.69士.0659294P.001结论：N-CWS作为一种(yzhn)免疫增强剂具有明显的抑癌效应第四十九页，共六十页。设计：接种小鼠膀胱瘤株BST739后，7-14天分别对侧腋窝皮下注射(pxizhsh)实验组：N-CWS50mg0.15L，1次对照组：等量生理盐水结果实验组：抑瘤率

19、达96.2%，有甚至未见瘤结生长小鼠IL-1、IL-2、IL-6水平及NK杀伤活性明显高于对照组天津医科大学总医院泌尿外科红色诺卡氏菌细胞壁骨架对小鼠膀胱癌的治疗作用. 中华(Zhnghu)实验外科杂志, 1999,16:554-555证明：证明：N-CWS通过促进抗肿瘤免疫功能通过促进抗肿瘤免疫功能(gngnng)而发挥抑癌效应而发挥抑癌效应第五十页，共六十页。第五十一页，共六十页。术后每周1次，连续12次,改每月1次，连续2年每3个月行膀胱镜检查58例随访(sufn)15年,平均34个月复发16例,复发率27.6%,共复发22次,最多的1例复发4次6例有膀胱刺激症状,2例有化学性膀胱炎第五

20、十二页，共六十页。复复发发率率%不良反应 N-CWS组：轻度尿频尿痛6例,低烧2例,2-3天消失, 无白细胞降低及其他严重反应。 MMC组:血尿、尿路刺激症状7例。乏力、食欲下降(xijing) 4 例, 皮疹2例,3例白细胞下降至 3 800-1400 暂停治疗。第五十三页，共六十页。膀胱(pnggung)刺激症状发生率：10%-15%第五十四页，共六十页。化疗药卡介苗艾克佳膀胱癌复发率（3-5年）40%-50%32.91%-37%（国外统计）27.6%-33.3%膀胱刺激症状30%-50%50%-90%（国外统计）10%-15%非肌层浸润性膀胱癌治疗药品(yopn)比较给患者多一个选择给患

21、者多一个选择(xunz)，给医生多一种治疗手段，给医生多一种治疗手段第五十五页，共六十页。目前非肌层浸润性膀胱癌治疗(zhlio)困惑非肌层浸润性膀胱癌患者使用表柔比星、吡柔比星无效，或者因为毒副反应大患者不能坚持治疗，怎么办？还有其他药物可以选择吗？-艾克佳“肿瘤免疫治疗”是目前新热点，但针对非肌层浸润性膀胱癌患者，没有药物可以选择，怎么办？-艾克佳美国(miu)、欧盟的非肌层浸润性膀胱癌诊断治疗指南，均把卡介苗灌注治疗作为中高危非肌层浸润性膀胱癌术后治疗的首选方案。但现在医院没有治疗用卡介苗，怎么办？-艾克佳针对非肌层浸润性膀胱癌患者，想联合（联合表柔比星、吡柔比星、治疗用卡介苗）提高疗效

22、，怎么办？-艾克佳给患者多一个选择给患者多一个选择(xunz)，给医生多一种治疗手段，给医生多一种治疗手段第五十六页，共六十页。艾克佳针对膀胱癌最佳(zuji)人群1.使用化疗药复发的病人。2.使用化疗药有膀胱刺激症状不能耐受的病人。3.有经济(jngj)条件愿意联合化疗药灌注的病人。4.给予单纯Tis患者膀胱灌注。5.不愿用化疗药或因化疗药毒副作用限制的病人6.愿意接受新治疗的新病人。7.想用进口卡介苗而目前不能用的病人或因卡介苗膀胱刺激症状不能耐受的病人。给患者多一个选择，给医生给患者多一个选择，给医生(yshng)多一种治疗手段多一种治疗手段第五十七页，共六十页。免疫调节剂艾克佳产品(chnpn)特性疗效疗效(lioxio)佳佳安全性高安全性高控制(kngzh)膀胱癌的复发第五十八页，共六十页。福建省山河(shnh)药业有限公司第五十九页，共六十页。内容(nirng)总结福建省山河药业有限公司。高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发。T1,G3膀胱癌的治疗Bladdercancercystectomy333。严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用。包装：200g/瓶/盒。中包装：4X200g/瓶/盒。给患者多一个选择，给医生多一种治疗手段。5.不愿用化疗药或因化疗药毒副作用限制的病人。6.愿意(yuny)接受新治疗的新病人。谢谢第六十页，共六十页。