《分子肿瘤学 端粒端粒酶与肿瘤》由会员分享，可在线阅读，更多相关《分子肿瘤学 端粒端粒酶与肿瘤（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、分子肿瘤学分子肿瘤学第七节第七节 端粒、端粒酶与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤 细胞是有寿命的。细胞学家细胞是有寿命的。细胞学家HayflickHayflick发现，培养人发现，培养人体的成纤维细胞，在营养充分供给的情况下，细胞分裂体的成纤维细胞，在营养充分供给的情况下，细胞分裂到到5050代左右就停止活动了，真正地进入衰老期，这一发代左右就停止活动了，真正地进入衰老期，这一发现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟或细胞分裂钟现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟或细胞分裂钟mitotic clock)mitotic clock)，这限定了细胞分裂的次数，也就限定，这限定了细胞分裂的次数，也就限定了生物的寿命
2、。了生物的寿命。 肿瘤细胞为什么具有永生的特性，它为什么可以不肿瘤细胞为什么具有永生的特性，它为什么可以不受限制的增殖？受限制的增殖？ 研究显示染色体端粒研究显示染色体端粒telomeretelomere 、端粒酶、端粒酶telomerasetelomerase与动物及人类的与动物及人类的衰老、恶性肿瘤发生有高度相关性，成为衰老、恶性肿瘤发生有高度相关性，成为发育生物学、分子肿瘤学等众多学科关注发育生物学、分子肿瘤学等众多学科关注的焦点。人们期望能从中寻找出抗细胞衰的焦点。人们期望能从中寻找出抗细胞衰老和治疗肿瘤的新途径。老和治疗肿瘤的新途径。 端粒端粒telomeretelomere是真核生
3、物染色体的是真核生物染色体的天然末端，是细胞必需的遗传组分，因天然末端，是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丧为它能够补偿染色体末端遗传信息的丧失。失。早在早在19381938年年MulerMuler用用X X射线处理果蝇，观射线处理果蝇，观察和分析因射线辐射引起的染色体重组察和分析因射线辐射引起的染色体重组的频率和类型时，发现染色体末端很少的频率和类型时，发现染色体末端很少有缺失与倒位现象发生，便推断在染色有缺失与倒位现象发生，便推断在染色体的两端一定存在一种特殊的结构并将体的两端一定存在一种特殊的结构并将它称之为端粒。它称之为端粒。 一、端粒、端粒酶的发现与染色体一、端
4、粒、端粒酶的发现与染色体 的末端复制机制的末端复制机制在在复复制制过过程程中中，染染色色体体末末端端的的碱碱基基对对会会缓缓慢慢地地丧丧失失，随随着着每每一一次次的的细细胞胞分分裂裂，染染色色体体末末端端将将丧丧失失5020050200个个端端粒粒核核苷苷酸酸，所所以以在在连连续续分分裂裂中中，染染色色体体产产生生进进行行性性缩缩短短，致致使使末末端端功功能能丧丧失失和和染染色色体体不不稳稳定，最终导致细胞衰老和死亡。定，最终导致细胞衰老和死亡。WattonWatton在在19721972年年提提出出了了染染色色体体末末端端复复制制问题。问题。自自然然界界中中不不同同的的生生物物有有着着各各自
5、自巧巧妙妙的的“策略来解决策略来解决DNADNA末端复制的难题。末端复制的难题。原原核核生生物物有有的的将将自自已已的的DNADNA环环化化，新新链链的的3-OH3-OH端端继继续续向向前前延延伸伸，这这样样一一来来便便可可补上补上RNARNA引物被消除后所留下的空缺。引物被消除后所留下的空缺。有的通过形成多连体来到达完全复制。有的通过形成多连体来到达完全复制。v一一一一些些些些具具具具线线线线性性性性DNADNADNADNA的的的的病病病病毒毒毒毒，在在在在长长长长期期期期的的的的进进进进化化化化过过过过程程程程中中中中，也恰当地选择了自已的末端复制策略。也恰当地选择了自已的末端复制策略。也
6、恰当地选择了自已的末端复制策略。也恰当地选择了自已的末端复制策略。v如如如如细细细细小小小小病病病病毒毒毒毒pariovirnspariovirnspariovirnspariovirns在在在在单单单单股股股股DNADNADNADNA末末末末端端端端有有有有一一一一个个个个正正正正向向向向的的的的反反反反向向向向的的的的重重重重复复复复序序序序列列列列，这这这这一一一一回回回回文文文文片片片片段段段段能能能能在在在在末末末末端端端端形形形形成成成成发发发发卡卡卡卡形形形形结结结结构构构构，使使使使得得得得合合合合成成成成新新新新链链链链折折折折回回回回补补补补齐齐齐齐5555端缺失。端缺失。
7、端缺失。端缺失。v腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒那那那那么么么么有有有有一一一一种种种种特特特特殊殊殊殊的的的的蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质与与与与5555端端端端共共共共价价价价连接，并可作为腺病毒连接，并可作为腺病毒连接，并可作为腺病毒连接，并可作为腺病毒DNADNADNADNA复制的起始引物。复制的起始引物。复制的起始引物。复制的起始引物。真核生物的染色体真核生物的染色体 DNADNA末端复制末端复制 1985198519851985年年年年BlackburnBlackburnBlackburnBlackburn实实实实验验验验室室室室在在在在四四四四膜膜膜膜虫虫虫虫中中中中发发发发现现现现并并并
8、并纯纯纯纯化化化化了了了了一一一一种种种种由由由由RNARNARNARNA和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶， 它能以自身的它能以自身的它能以自身的它能以自身的RNARNARNARNA为模板，为模板，为模板，为模板， 通通通通过过过过另另另另一一一一组组组组分分分分即即即即依依依依赖赖赖赖于于于于RNARNARNARNA的的的的DNADNADNADNA多多多多聚聚聚聚酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性在在在在染染染染色色色色体末端添加端粒重复顺序，体末端添加端粒重复顺序，体末端添加端粒重复顺序，体末端添加端粒重复
9、顺序， 当当当当合合合合成成成成完完完完毕毕毕毕时时时时，该该该该酶酶酶酶向向向向远远远远处处处处易易易易位位位位，再再再再继继继继续续续续合合合合成成成成新新新新的的的的重重重重复序列复序列复序列复序列 延延延延长长长长的的的的末末末末端端端端可可可可以以以以形形形形成成成成回回回回文文文文结结结结构构构构，使使使使得得得得合合合合成成成成新新新新链链链链折折折折回回回回补补补补齐齐齐齐5555端端端端缺缺缺缺失失失失，到到到到达达达达末末末末端端端端的的的的完完完完全全全全复复复复制制制制，这这这这就就就就是是是是真真真真核核核核生生生生物物物物的末端复制机制。的末端复制机制。的末端复制机
10、制。的末端复制机制。 这种酶被称为端粒酶。这种酶被称为端粒酶。这种酶被称为端粒酶。这种酶被称为端粒酶。二二. .端粒的结构、功能与端粒的结构、功能与 长度调节机制长度调节机制1 1、端粒的结构、端粒的结构 端粒由规那么或不规那么的双链重复序列端粒由规那么或不规那么的双链重复序列和最末端的一条富含和最末端的一条富含G G的单链重复序列及的单链重复序列及端粒结合蛋白组成。端粒结合蛋白组成。端粒结合蛋白分为两类：端粒结合蛋白分为两类：端粒单链结合蛋白和端粒双链结合蛋白。端粒单链结合蛋白和端粒双链结合蛋白。前者在端粒末端提供帽状结构以稳定端粒；前者在端粒末端提供帽状结构以稳定端粒；后者可能直接参与端粒
11、长度平衡的维持，后者可能直接参与端粒长度平衡的维持，是端粒延伸的负调节因子。是端粒延伸的负调节因子。 对于一个特定的真核生物物种，它对于一个特定的真核生物物种，它一定具有其特征性的端粒一定具有其特征性的端粒DNADNA序列和平均序列和平均长度。研究结果说明，人类的端粒序列长度。研究结果说明，人类的端粒序列为为TTAGGGnTTAGGGn，约，约520kb520kb。 2 2、端粒的功能、端粒的功能v端端端端粒粒粒粒的的的的功功功功能能能能主主主主要要要要在在在在于于于于维维维维持持持持染染染染色色色色体体体体的的的的稳稳稳稳定定定定性性性性，此此此此外，还参与核中的一系列活动。外，还参与核中的
12、一系列活动。外，还参与核中的一系列活动。外，还参与核中的一系列活动。v如如如如：染染染染色色色色体体体体定定定定位位位位，转转转转录录录录抑抑抑抑制制制制，异异异异染染染染色色色色质质质质形形形形成成成成，起起起起细细细细胞胞胞胞有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂钟钟钟钟的的的的作作作作用用用用，介介介介导导导导染染染染色色色色体体体体复复复复制制制制、引导减数分裂时的同源染色体配对等。引导减数分裂时的同源染色体配对等。引导减数分裂时的同源染色体配对等。引导减数分裂时的同源染色体配对等。 3 3、端粒长度的调节机制、端粒长度的调节机制改改变变端端粒粒结结构构会会导导致致端端粒粒酶酶活活性性失失常
13、常，从而控制端粒的长度从而控制端粒的长度而而DNADNA的的不不完完全全复复制制、端端粒粒的的加加工工和和端端粒粒的重组，那么会引起端粒的缩短的重组，那么会引起端粒的缩短端粒的延伸与无限增殖化细胞端粒长度端粒的延伸与无限增殖化细胞端粒长度维持机制有关：维持机制有关：端粒酶阳性途径端粒酶阳性途径telomerase-telomerase-positive pathwaypositive pathway，这类细胞端粒酶，这类细胞端粒酶呈阳性，端粒短。呈阳性，端粒短。端粒酶阴性途径端粒酶阴性途径telomerase-telomerase-negative pathwaynegative pathwa
14、y，这类细胞端粒酶，这类细胞端粒酶阴性，其端粒并不缩短。阴性，其端粒并不缩短。 三三. .端粒酶的结构、功能及端粒酶的结构、功能及 活性调控与检测活性调控与检测1 1、端粒酶的结构与功能、端粒酶的结构与功能 端端粒粒酶酶是是一一种种自自身身携携带带模模板板的的反反转转录录酶酶，在在结结构构上上是是一一种种核核糖糖核核蛋蛋白白nuclear nuclear ribonuclear ribonuclear protein,RNP)protein,RNP)复合物，由复合物，由 RNA RNA和蛋白质亚基组成。和蛋白质亚基组成。端端粒粒酶酶的的RNA RNA 是是合合成成端端粒粒DNADNA的的模模板
15、板，人人端端粒粒酶酶RNARNA组组分分基基因因于于19951995年年克克隆隆，命命名名为为hTRhTR基基因因定定位位于于三三号号染染色色体体，约约含含450450个个碱碱基基，包包含含5(CUAACCCUAAC)35(CUAACCCUAAC)3具具1111个个碱碱基基的的模模板板序序列列，每每次次与与1.51.5个个TTAGGGTTAGGG互互补补而而特特异异地地合合成成人人染染色色体体端端粒粒的的DNADNA。 hTRhTR基基因因在在所所有有体体细细胞胞中中都都有有表表达达，因因而而hTRhTR的的表表达达不不能能说说明明端端粒粒酶活性。酶活性。v其其其其主主主主要要要要功功功功能能
16、能能在在在在于于于于合合合合成成成成染染染染色色色色体体体体端端端端粒粒粒粒的的的的重重重重复复复复序序序序列列列列，以以以以维维维维持持持持端端端端粒粒粒粒长长长长度度度度的的的的稳稳稳稳定定定定性性性性，端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶也也也也能能能能使使使使断断断断裂裂裂裂染色体在原位形成端粒。染色体在原位形成端粒。染色体在原位形成端粒。染色体在原位形成端粒。 2 2、端粒酶的活性、检测与调控、端粒酶的活性、检测与调控端粒酶的活性：端粒酶的活性：v不同的细胞，同一细胞的不同状态及某些物质不同的细胞，同一细胞的不同状态及某些物质不同的细胞，同一细胞的不同状态及某些物质不同的细胞，同一细胞的不同状态
17、及某些物质的协同作用都可影响到端粒酶的活性。的协同作用都可影响到端粒酶的活性。的协同作用都可影响到端粒酶的活性。的协同作用都可影响到端粒酶的活性。v对人体正常组织、多种良性病变及恶性肿瘤组对人体正常组织、多种良性病变及恶性肿瘤组对人体正常组织、多种良性病变及恶性肿瘤组对人体正常组织、多种良性病变及恶性肿瘤组织端粒酶活性进行检测，发现细胞分裂能力较织端粒酶活性进行检测，发现细胞分裂能力较织端粒酶活性进行检测，发现细胞分裂能力较织端粒酶活性进行检测，发现细胞分裂能力较强，分裂较快的组织端粒酶活性较高。强，分裂较快的组织端粒酶活性较高。强，分裂较快的组织端粒酶活性较高。强，分裂较快的组织端粒酶活性较
18、高。v胎儿时期的端粒酶有较高的活性，但在出生后胎儿时期的端粒酶有较高的活性，但在出生后胎儿时期的端粒酶有较高的活性，但在出生后胎儿时期的端粒酶有较高的活性，但在出生后不久，除生殖细胞和干细胞等少数细胞显弱端不久，除生殖细胞和干细胞等少数细胞显弱端不久，除生殖细胞和干细胞等少数细胞显弱端不久，除生殖细胞和干细胞等少数细胞显弱端粒酶活性外，端粒酶多处于失活状态。粒酶活性外，端粒酶多处于失活状态。粒酶活性外，端粒酶多处于失活状态。粒酶活性外，端粒酶多处于失活状态。v绝大多数恶性肿瘤组织均显示明显的端粒酶活绝大多数恶性肿瘤组织均显示明显的端粒酶活绝大多数恶性肿瘤组织均显示明显的端粒酶活绝大多数恶性肿瘤
19、组织均显示明显的端粒酶活性。性。性。性。 端粒酶活性的检测：端粒酶活性的检测： 目目前前常常用用的的检检测测方方法法有有：同同位位素素法法、染染色色法法、荧荧光光法法、ELISAELISA法法，也也有有报报道道用用原原位位杂杂交交方方法法检检测测石石蜡蜡标标本本的的端端粒粒酶酶基基因因表表达获得与生化活性测定相一致的结果。达获得与生化活性测定相一致的结果。 端端粒粒重重复复序序列列扩扩增增法法telomere telomere repeat repeat amplification amplification protocol,TRAP)protocol,TRAP)是是将将端端粒粒延延伸伸与与
20、PCRPCR结结合合起起来来的的方方法法，在在此此根根底上又开展了底上又开展了TRAP-ELISATRAP-ELISA法等法等 端粒酶活性的调控端粒酶活性的调控：端粒酶活性的内在调节端粒酶活性的内在调节端粒酶活性的内在调节端粒酶活性的内在调节端粒酶在正常人体细胞的失活与在恶性肿瘤细胞端粒酶在正常人体细胞的失活与在恶性肿瘤细胞端粒酶在正常人体细胞的失活与在恶性肿瘤细胞端粒酶在正常人体细胞的失活与在恶性肿瘤细胞中的高表达，说明体内端粒酶调控机制的存在中的高表达，说明体内端粒酶调控机制的存在中的高表达，说明体内端粒酶调控机制的存在中的高表达，说明体内端粒酶调控机制的存在端粒重复结合因子端粒重复结合因
21、子端粒重复结合因子端粒重复结合因子telomeric repeat binding telomeric repeat binding telomeric repeat binding telomeric repeat binding factor,TRF)1factor,TRF)1factor,TRF)1factor,TRF)1和和和和2 2 2 2是与端粒特异结合的蛋白质，是与端粒特异结合的蛋白质，是与端粒特异结合的蛋白质，是与端粒特异结合的蛋白质，其中其中其中其中TRF1TRF1TRF1TRF1是端粒长度的负向调控因子，其通过是端粒长度的负向调控因子，其通过是端粒长度的负向调控因子，其通过
22、是端粒长度的负向调控因子，其通过阻碍端粒酶与端粒的结合而发挥作用，而阻碍端粒酶与端粒的结合而发挥作用，而阻碍端粒酶与端粒的结合而发挥作用，而阻碍端粒酶与端粒的结合而发挥作用，而TRF2TRF2TRF2TRF2是端粒的保护因子。是端粒的保护因子。是端粒的保护因子。是端粒的保护因子。端锚酶端锚酶端锚酶端锚酶tankyrase,TRF1-interactin)tankyrase,TRF1-interactin)tankyrase,TRF1-interactin)tankyrase,TRF1-interactin)是一种是一种是一种是一种DNADNADNADNA核糖聚合酶，可与核糖聚合酶，可与核糖聚合
23、酶，可与核糖聚合酶，可与TRF1TRF1TRF1TRF1结合，把与端粒结结合，把与端粒结结合，把与端粒结结合，把与端粒结合的合的合的合的TRF1TRF1TRF1TRF1从端粒上移开，从而使端粒酶发挥作从端粒上移开，从而使端粒酶发挥作从端粒上移开，从而使端粒酶发挥作从端粒上移开，从而使端粒酶发挥作用用用用端粒酶的活性调控还与细胞周期、细胞分化进程，端粒酶的活性调控还与细胞周期、细胞分化进程，端粒酶的活性调控还与细胞周期、细胞分化进程，端粒酶的活性调控还与细胞周期、细胞分化进程，细胞中蛋白磷酸化反响、凋亡调控基因如细胞中蛋白磷酸化反响、凋亡调控基因如细胞中蛋白磷酸化反响、凋亡调控基因如细胞中蛋白磷
24、酸化反响、凋亡调控基因如bcl-bcl-bcl-bcl-2 2 2 2、c-mycc-mycc-mycc-myc等的调控有关。雌、孕激素的水平的等的调控有关。雌、孕激素的水平的等的调控有关。雌、孕激素的水平的等的调控有关。雌、孕激素的水平的变化也参与了调节。人变化也参与了调节。人变化也参与了调节。人变化也参与了调节。人3 3 3 3号染色体上可能存在号染色体上可能存在号染色体上可能存在号染色体上可能存在端粒酶的抑制基因，当将人端粒酶的抑制基因，当将人端粒酶的抑制基因，当将人端粒酶的抑制基因，当将人3 3 3 3号染色体导入肾号染色体导入肾号染色体导入肾号染色体导入肾癌细胞株，那么出现细胞端粒酶
25、活性丧失，细癌细胞株，那么出现细胞端粒酶活性丧失，细癌细胞株，那么出现细胞端粒酶活性丧失，细癌细胞株，那么出现细胞端粒酶活性丧失，细胞失去无限制生长能力。胞失去无限制生长能力。胞失去无限制生长能力。胞失去无限制生长能力。端粒酶活性的外在调节端粒酶活性的外在调节端粒酶活性的外在调节端粒酶活性的外在调节细细细细胞胞胞胞中中中中参参参参加加加加端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶RNARNARNARNA组组组组份份份份的的的的反反反反义义义义寡寡寡寡核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸，使使使使端粒酶的活性受到抑制；端粒酶的活性受到抑制；端粒酶的活性受到抑制；端粒酶的活性受到抑制；改改改改变变变变DNADNADNADNA的
26、的的的二二二二级级级级结结结结构构构构或或或或在在在在细细细细胞胞胞胞中中中中参参参参加加加加阳阳阳阳离离离离子子子子卟卟卟卟啉啉啉啉，阻阻阻阻碍碍碍碍端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶与与与与端端端端粒粒粒粒结结结结合合合合，从从从从而而而而间间间间接接接接抑抑抑抑制制制制端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶活性；活性；活性；活性；使用蛋白激酶使用蛋白激酶使用蛋白激酶使用蛋白激酶(PKC)(PKC)(PKC)(PKC)抑制剂抑制端粒酶的活性抑制剂抑制端粒酶的活性抑制剂抑制端粒酶的活性抑制剂抑制端粒酶的活性 ；通过破坏端粒酶的通过破坏端粒酶的通过破坏端粒酶的通过破坏端粒酶的DNADNADNADNA锚着区，抑制端粒酶
27、活性。锚着区，抑制端粒酶活性。锚着区，抑制端粒酶活性。锚着区，抑制端粒酶活性。四四. .端粒、端粒酶与衰老的关系端粒、端粒酶与衰老的关系 人类细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩人类细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩短，这种缩短使得端粒最终成为不能被细短，这种缩短使得端粒最终成为不能被细胞识别的末端。但这并不是说端粒不存在胞识别的末端。但这并不是说端粒不存在了，而是说端粒缩短到了一个了，而是说端粒缩短到了一个“关键长度关键长度，端粒一旦短于此长度，就很有可能导，端粒一旦短于此长度，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的检验系统，从而使细胞进入死亡危机
28、状态。检验系统，从而使细胞进入死亡危机状态。 v随着端粒的进一步丧失，将会发生染色体重排、随着端粒的进一步丧失，将会发生染色体重排、随着端粒的进一步丧失，将会发生染色体重排、随着端粒的进一步丧失，将会发生染色体重排、v 双着丝粒染色体和非整倍染色体的形成等错误，双着丝粒染色体和非整倍染色体的形成等错误，双着丝粒染色体和非整倍染色体的形成等错误，双着丝粒染色体和非整倍染色体的形成等错误，v 这将导致进一步的危机产生。这将导致进一步的危机产生。这将导致进一步的危机产生。这将导致进一步的危机产生。v如如如如果果果果细细细细胞胞胞胞试试试试图图图图要要要要维维维维持持持持其其其其正正正正常常常常的的的
29、的分分分分裂裂裂裂，那那那那么么么么就就就就必必必必须须须须阻止端粒的进一步丧失，并且激活端粒酶。阻止端粒的进一步丧失，并且激活端粒酶。阻止端粒的进一步丧失，并且激活端粒酶。阻止端粒的进一步丧失，并且激活端粒酶。v因因因因为为为为只只只只有有有有这这这这样样样样细细细细胞胞胞胞才才才才能能能能进进进进行行行行正正正正常常常常的的的的染染染染色色色色体体体体复复复复制制制制。因因因因此此此此，只只只只有有有有那那那那些些些些重重重重新新新新获获获获得得得得端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶活活活活性性性性的的的的细细细细胞胞胞胞才才才才能能能能继续生存下去。继续生存下去。继续生存下去。继续生存下去。v对对
30、对对于于于于那那那那些些些些无无无无法法法法激激激激活活活活端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶即即即即无无无无法法法法阻阻阻阻止止止止端端端端粒粒粒粒进进进进一一一一步丧失的细胞将只能面临趋向衰老死亡的结果。步丧失的细胞将只能面临趋向衰老死亡的结果。步丧失的细胞将只能面临趋向衰老死亡的结果。步丧失的细胞将只能面临趋向衰老死亡的结果。 5 55 5端粒消耗端粒维持细胞衰老细胞永生化染色体DNA端粒端粒 KbpKbpKbpKbp 干干干干细细细细胞胞胞胞 种系细胞端粒酶呈阳性种系细胞端粒酶呈阳性种系细胞端粒酶呈阳性种系细胞端粒酶呈阳性 正正正正常常常常体体体体细细细细胞胞胞胞端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶呈阴性呈
31、阴性呈阴性呈阴性 M1 =5-7 M1 =5-7 M1 =5-7 M1 =5-7 转化事件转化事件转化事件转化事件 M2 =2-4 M2 =2-4 M2 =2-4 M2 =2-4 永生化肿瘤细胞端粒酶呈阳性永生化肿瘤细胞端粒酶呈阳性永生化肿瘤细胞端粒酶呈阳性永生化肿瘤细胞端粒酶呈阳性 HyflickHyflickHyflickHyflick极极极极限限限限期期期期M1M1M1M1 危危危危机机机机期期期期M2M2M2M2复复复复 制制制制 年年年年 龄龄龄龄 端端端端粒粒粒粒丧丧丧丧失失失失与与与与衰衰衰衰老老老老关关关关系系系系模型模型模型模型端端端端粒粒粒粒限限限限制制制制性性性性片片片片
32、断断断断长长长长度度度度“端粒端粒- -端粒酶假说端粒酶假说基基于于端端粒粒在在细细胞胞寿寿命命中中的的作作用用，HarleyHarley提提出出了了“端端粒粒- -端端粒粒酶酶假假说说。在在细细胞胞有有丝丝分分裂裂过过程程中中，伴伴随随着着局局部部端端粒粒序序列列的的丧丧失失，端端粒粒长长度度缩缩短短。当当端端粒粒缩缩短短至至一一定定长长度度时时，可可能能触触发发某某种种信信号号，使使细细胞胞进进入入HayflickHayflick限限制制或或第第一一死死亡亡期期M1M1期期(mortality (mortality stage stage 1)1)，此此时时细细胞胞不不再再分分裂裂并并出出
33、现现老老化化。如如果果细细胞胞被被病病毒毒转转化化，或或者者某某些些抑抑癌癌基基因因的的突突变变，细细胞胞越越过过M1M1期期继继续续分分裂裂，端端粒粒继继续续缩缩短短，最最终终到到达达一一个个关关键键阈阈值值，细细胞胞进进入入M2M2期期(mortality (mortality stage stage 2) 2) 。这这时时，染染色色体体可可能能出出现现异异常常形形态态，某某些些细细胞胞因因端端粒粒太太短短丧丧失失功功能能而而导导致致细细胞胞死死亡亡，但但极极少少数数细细胞胞在在此此阶阶段段激激活活了了端端粒粒酶酶，端端粒粒功功能能得得以以恢恢复复，染染色色体体稳稳定定，从而逃避从而逃避M
34、2M2危机，获得永生化。危机，获得永生化。 1994 1994年发现端粒酶仅在人卵巢细胞中年发现端粒酶仅在人卵巢细胞中表达，而在正常卵巢细胞中缺乏，才真正表达，而在正常卵巢细胞中缺乏，才真正开始意识到端粒、端粒酶在肿瘤发生、开开始意识到端粒、端粒酶在肿瘤发生、开展中的重要性。展中的重要性。 五五. .端粒酶的活性与恶性肿瘤端粒酶的活性与恶性肿瘤近年来，人们对人体恶性肿瘤组织端粒酶的活近年来，人们对人体恶性肿瘤组织端粒酶的活近年来，人们对人体恶性肿瘤组织端粒酶的活近年来，人们对人体恶性肿瘤组织端粒酶的活性进行检测，结果显示，绝大多数恶性肿瘤组性进行检测，结果显示，绝大多数恶性肿瘤组性进行检测，结
35、果显示，绝大多数恶性肿瘤组性进行检测，结果显示，绝大多数恶性肿瘤组织均显示明显的端粒酶活性，而在正常细胞株织均显示明显的端粒酶活性，而在正常细胞株织均显示明显的端粒酶活性，而在正常细胞株织均显示明显的端粒酶活性，而在正常细胞株和癌旁组织标本中端粒酶几乎全部为阴性。这和癌旁组织标本中端粒酶几乎全部为阴性。这和癌旁组织标本中端粒酶几乎全部为阴性。这和癌旁组织标本中端粒酶几乎全部为阴性。这有力佐证了端粒酶的激活在维持细胞永生化、有力佐证了端粒酶的激活在维持细胞永生化、有力佐证了端粒酶的激活在维持细胞永生化、有力佐证了端粒酶的激活在维持细胞永生化、促进肿瘤的发生开展方面所具有的重要意义。促进肿瘤的发生
36、开展方面所具有的重要意义。促进肿瘤的发生开展方面所具有的重要意义。促进肿瘤的发生开展方面所具有的重要意义。端粒端粒酶与细胞永生和肿瘤的关系可用端粒端粒酶与细胞永生和肿瘤的关系可用端粒端粒酶与细胞永生和肿瘤的关系可用端粒端粒酶与细胞永生和肿瘤的关系可用M1/M2M1/M2M1/M2M1/M2假说来解释，即细胞获得永生化必须克假说来解释，即细胞获得永生化必须克假说来解释，即细胞获得永生化必须克假说来解释，即细胞获得永生化必须克服两个死亡危机期。服两个死亡危机期。服两个死亡危机期。服两个死亡危机期。端粒酶特异地表达于各种肿瘤细胞，是大多数端粒酶特异地表达于各种肿瘤细胞，是大多数端粒酶特异地表达于各种
37、肿瘤细胞，是大多数端粒酶特异地表达于各种肿瘤细胞，是大多数肿瘤细胞持续分裂所必需的，因此，端粒酶活肿瘤细胞持续分裂所必需的，因此，端粒酶活肿瘤细胞持续分裂所必需的，因此，端粒酶活肿瘤细胞持续分裂所必需的，因此，端粒酶活性是诊断多数恶性肿瘤、判断愈后的良好指标。性是诊断多数恶性肿瘤、判断愈后的良好指标。性是诊断多数恶性肿瘤、判断愈后的良好指标。性是诊断多数恶性肿瘤、判断愈后的良好指标。 端粒酶可作为肿瘤早期诊断的指标端粒酶可作为肿瘤早期诊断的指标端粒酶可作为肿瘤早期诊断的指标端粒酶可作为肿瘤早期诊断的指标人们试图抑制端粒酶活性来治疗肿瘤，它可能人们试图抑制端粒酶活性来治疗肿瘤，它可能人们试图抑制
38、端粒酶活性来治疗肿瘤，它可能人们试图抑制端粒酶活性来治疗肿瘤，它可能比目前所使用的化学疗法和基因疗法具更大的比目前所使用的化学疗法和基因疗法具更大的比目前所使用的化学疗法和基因疗法具更大的比目前所使用的化学疗法和基因疗法具更大的优势。优势。优势。优势。端粒酶抑制剂具有较高的特异性和较少的副作端粒酶抑制剂具有较高的特异性和较少的副作端粒酶抑制剂具有较高的特异性和较少的副作端粒酶抑制剂具有较高的特异性和较少的副作用，并具有广谱性。用，并具有广谱性。用，并具有广谱性。用，并具有广谱性。传统疗法对早期肿瘤最有效，而端粒酶抑制剂传统疗法对早期肿瘤最有效，而端粒酶抑制剂传统疗法对早期肿瘤最有效，而端粒酶抑
39、制剂传统疗法对早期肿瘤最有效，而端粒酶抑制剂可能对晚期和扩散肿瘤也有效可能对晚期和扩散肿瘤也有效可能对晚期和扩散肿瘤也有效可能对晚期和扩散肿瘤也有效。端粒酶活性的监测可作为判断肿瘤肿瘤大小、端粒酶活性的监测可作为判断肿瘤肿瘤大小、端粒酶活性的监测可作为判断肿瘤肿瘤大小、端粒酶活性的监测可作为判断肿瘤肿瘤大小、恶性程度、淋巴结转移、肿瘤的分级及预后的恶性程度、淋巴结转移、肿瘤的分级及预后的恶性程度、淋巴结转移、肿瘤的分级及预后的恶性程度、淋巴结转移、肿瘤的分级及预后的重要指标重要指标重要指标重要指标体外研究发现端粒酶活性与肿瘤细胞的分化呈体外研究发现端粒酶活性与肿瘤细胞的分化呈体外研究发现端粒酶
40、活性与肿瘤细胞的分化呈体外研究发现端粒酶活性与肿瘤细胞的分化呈负相关负相关负相关负相关 端粒、端粒酶与肿瘤研究中遇到的几端粒、端粒酶与肿瘤研究中遇到的几个根本问题：个根本问题： 在端粒酶阳性细胞中，端粒酶是肿瘤细胞形成的原因在端粒酶阳性细胞中，端粒酶是肿瘤细胞形成的原因在端粒酶阳性细胞中，端粒酶是肿瘤细胞形成的原因在端粒酶阳性细胞中，端粒酶是肿瘤细胞形成的原因还是结果，在端粒酶阴性的肿瘤细胞中，通常具较长还是结果，在端粒酶阴性的肿瘤细胞中，通常具较长还是结果，在端粒酶阴性的肿瘤细胞中，通常具较长还是结果，在端粒酶阴性的肿瘤细胞中，通常具较长的端粒，其端粒又是怎么合成与维持的。的端粒，其端粒又是
41、怎么合成与维持的。的端粒，其端粒又是怎么合成与维持的。的端粒，其端粒又是怎么合成与维持的。 在在在在有有有有的的的的永永永永生生生生细细细细胞胞胞胞系系系系中中中中观观观观察察察察到到到到端端端端粒粒粒粒长长长长度度度度的的的的突突突突然然然然大大大大幅幅幅幅度度度度增增增增长长长长或或或或缩缩缩缩短短短短，而而而而端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性却却却却无无无无变变变变化化化化。这这这这些些些些情情情情况况况况提提提提示示示示了还有不依赖端粒酶的端粒调节途径存在。了还有不依赖端粒酶的端粒调节途径存在。了还有不依赖端粒酶的端粒调节途径存在。了还有不依赖端粒酶的端粒调节途径存在。
42、 有有有有些些些些肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤对对对对端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制不不不不敏敏敏敏感感感感。并并并并且且且且即即即即使使使使有有有有端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶活活活活性性性性的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞中中中中，同同同同样样样样可可可可能能能能存存存存在在在在其其其其它它它它调调调调节节节节端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶长长长长度度度度的途径。的途径。的途径。的途径。 人人人人体体体体的的的的生生生生殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞以以以以及及及及具具具具有有有有干干干干细细细细胞胞胞胞的的的的更更更更新新新新组组组组织织织织和和和和免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统，也也也也有有有有端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶活活活活性性性性，端端端端粒粒粒粒酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂对对对对这这这这些些些些组组组组织织织织是是是是否否否否会产生不利影响？会产生不利影响？会产生不利影响？会产生不利影响？
