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1、呼吸内科肿瘤化疗相关肝呼吸内科肿瘤化疗相关肝损伤损伤肿瘤化瘤化疗相关肝相关肝损伤通常是由于抗癌通常是由于抗癌药物的原型或其代物的原型或其代谢物物对肝肝脏的直接毒性的直接毒性和和过敏反敏反应多数抗多数抗肿瘤瘤药物需物需经肝肝脏代代谢或排泄，可出或排泄，可出现不同程度的不同程度的肝功能异常肝功能异常化化疗药物相关性肝物相关性肝损伤临床表床表现一般表一般表现为血清血清转氨氨酶和和胆胆红素素的的暂时升高升高重者可有明重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸床症状，如乏力、食欲低下、黄疸(胆胆红素素)等表等表现，可有，可有血清直接和血清直接和间接胆接胆红素增高，表素增高，表现为肝肝细胞性黄疸或同胞性
2、黄疸或同时伴有肝内梗阻性伴有肝内梗阻性黄疸黄疸严重者可表重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝，肝细胞坏死，肝胞坏死，肝纤维化或肝化或肝脂肪脂肪变性性VOD(肝静脉阻塞肝静脉阻塞综合征合征)化化疗药物物导致肝致肝窦内皮内皮细胞受胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血之有血栓形成和缺血并引起肝栓形成和缺血并引起肝细胞坏死胞坏死高高剂量化量化疗时可能出可能出现此并此并发症症典型的典型的临床表床表现为肝肝酶和胆和胆红素的素的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及大及肝性肝性脑病病AASLD肝肝脏血管疾病血管疾病诊疗指南指南
3、病理表病理表现为：终末肝静脉内膜下硬化，末肝静脉内膜下硬化，继发血栓形成，静脉周血栓形成，静脉周围及肝及肝窦纤维化，同化，同时可伴有小叶中央肝可伴有小叶中央肝细胞坏死。胞坏死。 尽管尽管预防性用防性用药被广泛采用，但是至今尚无随机被广泛采用，但是至今尚无随机对照照临床床试验证明明这些些措施能措施能够降低降低发生生SOS的的风险或改善其或改善其预后，因此目前无法后，因此目前无法给出明确推荐出明确推荐意意见。药物性肝物性肝损伤的病理的病理肝肝细胞胞变性、坏死性、坏死肝内胆汁淤肝内胆汁淤积纤维化化肝血管病肝血管病变化化疗相关肝相关肝损伤的的诊断断应用化用化疗药物后出物后出现的肝的肝损伤症状症状血清血
4、清转氨氨酶、碱性磷酸、碱性磷酸酶等异常，胆等异常，胆红素升高素升高肝炎肝炎标志物阴性，或用志物阴性，或用药前肝功能正常，用前肝功能正常，用药后出后出现异常异常且排除其他病因且排除其他病因再次化再次化疗时重复出重复出现肝活肝活检有瘀胆或肝有瘀胆或肝细胞胞损害的病理改害的病理改变需与肝需与肝转移、病毒性肝炎及其它移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相物所致的肝功能异常相鉴别常见不良反应事件评价标准(CTCAE) 1 1级级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。3 3级级:严重或者医学上有重要意义
5、但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4 4级级:危及生命;需要紧急治疗。5 5级级:与AE 相关的死亡。化化疗药肝肝脏毒性反毒性反应分分级标准准(CTCAE)医学检查不良事件不良事件1234胆红素N1.5N1.53.0N 3.010.0N 10.0NALT/AST N 3N35.0N 5.020.0N 20.0NGGTN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0NAKPN2.5N2.55.0N 5.020.0N 20.0NN:正常正常值上限上限1 1级:轻度;无症状或轻微;仅为临床或诊断所见;无需治疗。2 2级:中度;需要较小、局部或非侵入性治疗
6、;与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。3 3级:严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;导致住院或者延长住院时间;致残;个人日常生活活动受限*。4 4级:危及生命;需要紧急治疗。5 5级:与AE 相关的死亡。紫杉醇紫杉醇肝功能受肝功能受损患者患者发生毒性的危生毒性的危险性可能会升高，特性可能会升高，特别是是发生生III-IV级骨骨髓抑制髓抑制的危的危险性。性。对3小小时输注和注和24小小时输注，第一注，第一疗程推荐的程推荐的剂量量调整方法参整方法参见表表1，在以后的，在以后的疗程中是否要程中是否要进一步减量，一步减量，应根据个体的耐根据个体的耐受性判断。要密切受性判断。要密切监测患者是否
7、患者是否发生了深度骨髓抑制。生了深度骨髓抑制。不良反不良反应应常常见天冬氨酸天冬氨酸转氨氨酶酶升高，血碱性磷酸升高，血碱性磷酸酶酶升高，肝功能异常升高，肝功能异常不常不常见血胆血胆红素升高素升高不明不明肝肝脏坏死坏死2，肝性，肝性脑病病2相互作用相互作用泰素与泰素与细胞色素胞色素P450同功同功酶酶CYP2C8和和CYP3A4的已知底物、的已知底物、诱导剂（如，（如，利福平、卡利福平、卡马西平、苯妥英、依法西平、苯妥英、依法韦仑、奈、奈韦拉平）或抑制拉平）或抑制剂（如，（如，红霉素、氟西汀、吉非霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用）合用时，紫杉醇的，紫杉醇的药代代动力学也会力学也会发生改生改变，应当慎
8、重。当慎重。当与其他当与其他经P450酶系代系代谢的的药物一起使用物一起使用时，可，可发生生转氨氨酶水平增加。水平增加。包括包括CYP3A4的抑制的抑制剂和和诱导剂。长春瑞春瑞滨肝功能不全肝功能不全时应减少用减少用药剂量。量。主要在肝主要在肝脏代代谢和清除和清除长春新碱和春新碱和长春瑞春瑞滨治治疗后后,均有均有发现肝功能异常，且据肝功能异常，且据报道接受道接受长春春 新碱和放射治新碱和放射治疗的患者有的患者有发生生严重的肝毒性事件。重的肝毒性事件。伊立替康伊立替康(开普拓开普拓)肝肝脏：在：在评估估单药每周方案的每周方案的临床研究中床研究中发现少于少于10的患者出的患者出现NCI3或或4级肝肝
9、酶酶异常。异常。这些事件典型地些事件典型地发生于已有肝生于已有肝转移的患者。移的患者。应用每用每三周一次三周一次给药方案，在一方案，在一项研究中有研究中有8.5患者患者发生肝生肝脏事件，例如腹事件，例如腹水和水和NCI3/4级的黄疸，而在另一的黄疸，而在另一项研究中有研究中有8.7%的患者的患者发生。生。禁忌禁忌胆胆红素素超超过正常正常值上限上限3倍倍；慎用慎用肝功能不全：高胆肝功能不全：高胆红素血症的患者，素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的所以其血液毒性的风险增加。增加。主要在肝内由主要在肝内由羧酸酸酯酶转化化为活性代活性代谢产物物SN-38。后
10、者代。后者代谢为葡萄糖葡萄糖苷酸，苷酸，药物及其代物及其代谢物主要物主要经尿和胆汁排泄。尿和胆汁排泄。多西他多西他赛( (泰索帝)警告警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反胞减少、超敏反应、体液潴留、体液潴留1在肝功能异常的患者，接受高在肝功能异常的患者，接受高剂量治量治疗的患者，以及既往使用的患者，以及既往使用过铂类为基基础的化的化疗再接受多西他再接受多西他赛单药100mg/m2治治疗的患者中，治的患者中，治疗相关相关死亡的死亡的发生率增加。生率增加。2胆胆红素素正常正常值上限、血清上限、血清转氨氨酶酶（ALT和、或和、或AST）1.5xULN，同，同时伴
11、有碱性磷酸伴有碱性磷酸酶酶2.5xULN，应该避免避免使用多西他使用多西他赛。存在胆。存在胆红素升素升高或高或转氨氨酶酶异常的患者异常的患者发生生4级中性粒中性粒细胞减少，胞减少，发热性中性粒性中性粒细胞减胞减少，感染，少，感染，严重的血小板减少，重的血小板减少，严重胃炎，重胃炎，严重皮肤毒性及中毒性死重皮肤毒性及中毒性死亡的亡的风险更高。更高。仅存在存在转氨氨酶酶1.5xULN的患者的患者4级的中性粒的中性粒细胞减少胞减少发生率更高，但中毒性死亡的生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，生率不高。因此，在每个周期开始在每个周期开始给予予多西他多西他赛前，前，应进行胆行胆红素、素、AST或或
12、ALT以及碱性磷酸以及碱性磷酸酶酶检查。多西他多西他赛7 75mg/m2联合合顺铂：常常见不良反不良反应：G3/4血胆血胆红素升高素升高(2.1%)G3/4ALT升高升高(1.3%)不常不常见不良反不良反应：G3/4AST升高升高(0.5%)G3/4碱性磷酸碱性磷酸酶酶升高升高(0.3%)禁忌禁忌：肝功能有：肝功能有严重重损害的病人；害的病人；药物相互作用：体外研究表明物相互作用：体外研究表明CYP3A4抑制抑制剂可能干可能干扰本品的代本品的代谢，因，因此当与此此当与此类药物（如物（如酮康康唑、红霉素、霉素、环孢素等）同素等）同时应用用时应格外格外小心。小心。培美曲塞培美曲塞抗叶酸制抗叶酸制剂
13、，主要以原型从尿路排泄，不，主要以原型从尿路排泄，不经肝肝脏代代谢。除粘膜炎之外的任何除粘膜炎之外的任何3度或度或4度非血液学毒性度非血液学毒性(不包括不包括3度度转氨氨酶升高升高)原原剂量的量的75%，顺铂原原剂量的量的75%。如果。如果经历2次次剂量量调整后，再次整后，再次出出现3度或度或4度非血液学毒性（不包括度非血液学毒性（不包括3度度转氨氨酶升高），升高），应停止本品停止本品治治疗。单药治治疗非小非小细胞肺癌：胞肺癌：常常见(1%-5%)：AST,ALT升高升高;罕罕见 (3ULN的患者的患者应慎用厄洛替尼。治慎用厄洛替尼。治疗前前检查异常的情况下，异常的情况下，若肝功能出若肝功能出
14、现严重重变化，化，例如例如总胆胆红素翻倍和素翻倍和/或或转氨氨酶升高三倍升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持肝功能异常持续加重加重时，应在在达到重度异常前就考达到重度异常前就考虑中断和中断和/或降低或降低剂量并同量并同时增加肝功能增加肝功能检查监测频率。治率。治疗前前检查正常的情况下，正常的情况下，如果如果总胆胆红素素3ULN和和/或或转氨氨酶5ULN，则应中断或停止使用厄洛替尼。中断或停止使用厄洛替尼。 在在维持治持治疗研究中，接受厄洛替尼研究中，接受厄洛替尼单药治治疗的患者出的患者出现了肝功能了肝功能检查异常（包括丙氨酸异常（包括丙氨酸转氨氨酶
15、酶（ALT）、天冬氨酸）、天冬氨酸转氨氨酶酶（AST）和胆）和胆红素素升高）。厄洛替尼升高）。厄洛替尼组和安慰和安慰剂组治治疗患者患者发生生2级(2.5-5.0xULN)ALT升高的患者分升高的患者分别占占2%和和1%，3级(5.0-20.0xULN)ALT升高的患者分升高的患者分别占占1%和和0%。厄洛替尼治。厄洛替尼治疗组出出现2级(1.5-3.0xULN)和和3级(3.0-10.0xULN)胆胆红素素升高的患者分升高的患者分别占占4%和和1%，与之相比，与之相比，这两事件两事件在安慰在安慰剂组均均1%。若肝功能出。若肝功能出现严重重变化，化，则应中断或停止厄洛替中断或停止厄洛替尼尼给药。
16、化疗肝毒性的组织学表现化化疗相关性肝相关性肝损害的害的预防防化化疗前前化化疗前前了解病史、用了解病史、用药史、肝功能史、肝功能评估、肝炎相关估、肝炎相关检测、肝基、肝基础病病变的的评估、估、肝肝脏基基础病的治病的治疗肝功能达到以下肝功能达到以下标准才可考准才可考虑化化疗血清胆血清胆红素素1.5正常正常值上限（上限（N）AKP(ALP)、AST和和ALT2.5N（无肝（无肝转移）移）,但若有肝但若有肝转移，移，AKP、AST和和/或或ALT5N化化疗相关性肝相关性肝损害的害的预防防化化疗期及以期及以后后化化疗期期间密切密切监测肝功能肝功能注意合并用注意合并用药对肝肝脏的影响的影响化化疗的合并用的
17、合并用药药物副作用物副作用发生率随所用生率随所用药物的数量呈指数型增物的数量呈指数型增长联合化合化疗支持治支持治疗用用药多：止吐、抗感染、退多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝物相互作用抑制肝脏解毒功能解毒功能导致致药物毒性增加物毒性增加CYP4503A4与多种化与多种化疗代代谢相关相关多数抗真菌多数抗真菌药、抗病毒、抗病毒药物物为CYP4503A4抑制抑制剂二者合用二者合用导致化致化疗药物毒性增加物毒性增加合并肝炎者，合并肝炎者，监测病毒病毒载量量，必要，必要时抗病毒抗病毒药物治物治疗对有肝有肝脏基基础病病变的患者可以考的患者可以考虑预防性保肝防性保肝药物物出出现肝肝损害害应给予予积极保
18、肝治极保肝治疗化化疗后随后随访监测化化疗相关肝相关肝损伤后的化后的化疗策略策略抗抗肿瘤瘤药物大多物大多经肝代肝代谢,肝肝脏毒性毒性较为常常见 临床表床表现多多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰性肝衰竭竭 抗抗肿瘤瘤药引起的肝引起的肝损害的害的预后差后差别较大大,肝肝脏毒性大多可逆毒性大多可逆,有些有些即使停即使停药仍可造成仍可造成纤维化或肝硬化化或肝硬化存在肝存在肝脏基基础病的病的肿瘤患者瘤患者,化化疗可能使肝病加重可能使肝病加重,同同时也增加化也增加化疗药物肝物肝损害的害的风险。常。常见的肝的肝脏基基础病是乙肝和丙肝感染病是乙肝和丙肝感染化化疗可以
19、激活乙肝病毒复制可以激活乙肝病毒复制,因此建因此建议乙肝患者乙肝患者预防性使用抗病防性使用抗病毒毒药物物,以降低病毒的激活以降低病毒的激活对于于严重肝病的患者重肝病的患者,有些化有些化疗药物要慎用或减量物要慎用或减量应用用出出现肝肝损害害时化化疗药需要考需要考虑停停药、减量或、减量或换药化化疗肝肝损后保肝后保肝药的的选择和使用和使用根据化根据化疗药对肝肝脏的的损伤选择合适的保肝合适的保肝药物物 医院常用肝胆辅助中成药清肝解毒清肝解毒剂澳泰澳泰乐颗粒粒肝肝苏颗粒粒双虎清肝双虎清肝颗粒粒肝力保胶囊肝力保胶囊清肝胆湿清肝胆湿热剂茵茵栀黄注射黄注射剂垂盆草垂盆草颗粒粒当当飞利肝宁胶囊利肝宁胶囊虎虎驹乙
20、肝胶囊乙肝胶囊复方茵复方茵陈颗粒粒清利肝胆清利肝胆剂胆舒胶囊胆舒胶囊活血消癥活血消癥剂复方复方鳖甲甲软肝片肝片其他其他类复方牛胎肝提取物片复方牛胎肝提取物片血清中短血清中短暂、轻至中度氨基至中度氨基转移移酶、碱性磷酸、碱性磷酸酶、胆、胆红素水平升高，素水平升高，是否需要使用保肝是否需要使用保肝药物？物？疗程？程？Child-Pugh评分标准评分标准临床生化指标临床生化指标 异常程度记分异常程度记分1 12 23 3肝性脑病肝性脑病无无1 12 2期期 3 34 4期期腹水腹水无无轻轻中度、重度中度、重度 血清胆红素（血清胆红素（mol/Lmol/L）3434343451 51 51.351.3
21、血清白蛋白血清白蛋白(g/L)(g/L)353528283434 2828凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长(s)(s)4 4 4 46 66 6参考资料Clinical Manifestations and Treatment of Drug-induced Hepatotoxicity, Clin Liver Dis 17 (2013) 565573 Chemotherapy-Induced Hepatotoxicity Clin Liver Dis 17 (2013) 671686 常见不良反应事件评价标准 (CTCAE) 4.0版 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 AASLD肝脏血管疾病诊疗指南NCCN 非小细胞肺癌、小细胞肺癌诊疗指南药品说明书
