抗生素的临床应用-课件

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1、抗生素的临床应用抗生素的临床应用说几句题外话与兄弟姐妹共勉说几句题外话与兄弟姐妹共勉n抗生素知识更新加快，吾辈须加努力；抗生素知识更新加快，吾辈须加努力；n合理应用抗生素，党国与小郎中同行；合理应用抗生素，党国与小郎中同行；n领导内行，我等可谏；领导内行，我等可谏；n与患者弹琴，牛有何妨！与患者弹琴，牛有何妨！n今日综合华山等医院课件与君分享，君笑乎？今日综合华山等医院课件与君分享，君笑乎？n开电脑有益，但愿尔等有所收获开电脑有益，但愿尔等有所收获内容内容n临床药理学基础临床药理学基础 基本概念基本概念 常用抗生素分类及主要特点、分布常用抗生素分类及主要特点、分布n临床微生物学基础临床微生物学

2、基础 基本概念基本概念 微生物的分类微生物的分类n抗生素的临床应用抗生素的临床应用 3R3R原则原则 G-G-杆菌耐药情况杆菌耐药情况 中中- -重度感染的抗生素的应用重度感染的抗生素的应用 临床药理学基础临床药理学基础n基本概念基本概念1.1.药时药时- -曲线曲线 指给药后血药浓度随时间变化动态曲线。该曲指给药后血药浓度随时间变化动态曲线。该曲线下面积（线下面积（AUCAUC）表示血管外给药时药物吸收表示血管外给药时药物吸收量，即生物利用度。量，即生物利用度。2.2.半减期（半减期（t t1/21/2) ) 血药浓度下降一半所需时间。血药浓度下降一半所需时间。临床药理学基础临床药理学基础n

3、基本概念基本概念3.3.清除率清除率 单位时间机体经肾、肝和其他各种途径清除药单位时间机体经肾、肝和其他各种途径清除药物的速率。物的速率。4.4.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 药物在血液中与血浆蛋白的结合。只有游离型药物在血液中与血浆蛋白的结合。只有游离型药物才具有活性。药物才具有活性。临床药理学基础临床药理学基础n基本概念基本概念5.T/MIC 5.T/MIC 血药浓度血药浓度MICMIC的持续时间的持续时间6.AUC/MIC 24h6.AUC/MIC 24h药物利用度与药物利用度与MICMIC比值比值7.Cmax/MIC 7.Cmax/MIC 血药峰浓度与血药峰浓度与MICMIC比值比值临

4、床药理学基础临床药理学基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类1.1.- -内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类G+G+球菌球菌 青霉素青霉素耐青霉素酶耐青霉素酶 苯唑西林苯唑西林, ,氯唑西林氯唑西林广谱青霉素广谱青霉素 氨苄西林氨苄西林, ,阿莫西林阿莫西林抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素 哌哌拉西林拉西林临床药理学基础临床药理学基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类1.1.- -内酰胺类内酰胺类头孢菌素类头孢菌素类代头胞氨苄、唑啉、拉定代头胞氨苄、唑啉、拉定代代 头胞呋辛、克洛头胞呋辛、克洛代代 头胞曲松、噻肟、哌酮、他啶头胞曲松、噻肟、哌酮、他啶代代 头胞吡肟头胞吡肟临床药理学基础临床药理学

5、基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类1.1.- -内酰胺类内酰胺类- -内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂 舒巴坦舒巴坦 氨苄西林氨苄西林/ /阿莫西林阿莫西林/ /头胞哌酮头胞哌酮克拉维酸克拉维酸 阿莫西林阿莫西林三唑巴坦三唑巴坦 哌哌拉西林拉西林其他其他- -内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南单酰胺类单酰胺类 氨曲南氨曲南临床药理学基础临床药理学基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类2.2.氨基糖苷类氨基糖苷类 异帕米星异帕米星3.3.大环内酯类大环内酯类 1414元环元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素红霉素、克拉霉素、罗红霉素 1515元

6、环元环 阿奇霉素阿奇霉素 1616元环元环 螺旋霉素、交沙霉素螺旋霉素、交沙霉素4. 4. 四环素类四环素类 多西环素多西环素临床药理学基础临床药理学基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类5.5.氯霉素类氯霉素类6.6.林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素7.7.多肽类多肽类 替考拉宁替考拉宁8.8.利福霉素类利福霉素类9.9.磺胺类磺胺类10.10.甲硝唑甲硝唑11.11.磷霉素磷霉素临床药理学基础临床药理学基础n常用抗生素的分类常用抗生素的分类12.12.喹诺酮类喹诺酮类 代代 萘啶酸萘啶酸 代代 吡哌酸、诺氟沙星吡哌酸、诺氟沙星 代代 氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星氧氟沙星、环丙沙星、左

7、氧氟沙星 代代 司氟沙星司氟沙星 抗生素新运用抗生素新运用时间依耐性与浓度性依耐性。时间依耐性与浓度性依耐性。降阶梯治疗。降阶梯治疗。替换治疗。替换治疗。时间攻击疗法时间攻击疗法PAEPAE一一抗菌药物药效学分为时间依耐性和浓度依耐性两类抗菌药物药效学分为时间依耐性和浓度依耐性两类一一）浓度依赖性抗菌素浓度依赖性抗菌素以氨基糖甙类为代表，包括氨基糖甙类喹诺酮类及甲硝唑。1.1抑菌活性随抗生素的浓度升高而增强，当血药浓度大于致病菌的MIC8-10倍时，抑菌活性最强，当浓度低于MIC时，仍有一定抑菌作用.2.，2具有首次接触效应（firstexposureeffect,FEE）即抗生素在初次接触时

8、有强效浓度依赖性连续接触并不能使这种效应再次出现或得到叠加，需要间隔一定时间才会再次出现这种效应3。3较长的后效应（post-antibioticeffect,PAE）指细菌接触抗生素一定时间，当抗生素消除后，细菌的生长仍受到一定时间抑制的现象.由于浓度依耐性决定药效因素是是浓浓度度(Cmas血血药药峰峰浓浓度度/MIC)而而不不是保持时间长短是保持时间长短，因此1)一天一次给药无疑血浓度会高于一日分三次给药。2)虽然半衰期一般只有10小时但因有抗菌后效应因此一次/天给药成为可能。3)耳，肾毒性与耳蜗及肾皮质中氨基糖甙类的浓度有关，一天一次给药浓度低的时间长有利于耳蜗及皮质中的药物回流入血液中

9、,因此可以减少毒性。4)临床也证明氨基糖甙类1次/日疗效同于一日两次 二）时间依耐性抗菌素时间依耐性抗生素包括内酰胺类，大环内脂类，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，以内酰胺类为代表。其特点为：1 无首次接触效应，达到MIC时，才可有效地杀死细菌，但药物浓度超过MIC时，增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性。由此提出“持效时间，”即超过MIC时间这类概念。2当浓度低于MIC时无抑菌作用。3 仅有一定的PAE（碳青霉烯类，万古霉素，林可霉素及大环脂类）或没有PAE(青霉素类，头孢菌素类，及氨曲南)因此这类药物临床药效的关键是延长，维持有效浓度(超过MIC的浓度）时间。 内酰胺类中头孢曲松，头孢地嗪的血

10、药浓度半衰期7小时，一天给药1-2次，大于MIC的时间可持续12小时以上，故24小时内给药1-2次即可取得满意的临床疗效。头孢唑啉，头孢他啶，头孢噻污（半衰期12小时）一般应在24小时内给药3次。碳青霉烯类虽然半衰期只有1小时，但是此药有一定的PAE，所以主张24小时内给药3次：青霉素类及其它一些头孢菌素类药物半衰期不到1小时，常规剂量下，24小时给药3次时期血药浓度大于MIC的时间不到50%，因此每天应用药4-6次。时间与浓度依耐性抗生素药物的区别时间与浓度依耐性抗生素药物的区别特点与分类代表药物建议投药方法时间依耐性抗菌药物（杀菌作用非浓度依赖，无或很短PAE）青霉素类，第一，二三代头孢菌

11、素类及氨曲南缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间浓度依赖性抗菌药物（杀菌作用浓度依赖，有较好的PAE）氨基糖甙类，喹诺酮类提高血药浓度，适当延长投药间隔时间介于浓度，时间依赖之间药物（杀菌作用非浓度依赖，有一定的PAE）碳青霉烯类，第四代头孢大环内脂类，林可，万古介于两者之间二二降阶梯疗法降阶梯疗法1起始治疗的重要性：面对急重症肺部感染的患者，在未知病原菌起始治疗的重要性：面对急重症肺部感染的患者，在未知病原菌的情况下，医生们常面临选用抗生素的问题，不少学者研究发现起始的情况下，医生们常面临选用抗生素的问题，不少学者研究发现起始治疗是影响死亡率的最重要因素。治疗是影响死亡率的最重要因素。

12、2降阶梯治疗的步骤两个；起始使用重火力高覆盖面的抗生素可防降阶梯治疗的步骤两个；起始使用重火力高覆盖面的抗生素可防止患者病情迅速恶化，减低高死亡率，然后，根据病原学检查结果及止患者病情迅速恶化，减低高死亡率，然后，根据病原学检查结果及临床反应适当地降阶梯用窄谱抗生素，可以防止细菌产生耐药性。临床反应适当地降阶梯用窄谱抗生素，可以防止细菌产生耐药性。3什么样情况下选用降阶梯策略什么样情况下选用降阶梯策略:具有严重感染的危重病患者，如：具有严重感染的危重病患者，如：呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎 (VAP),(VAP),医院获得性肺炎医院获得性肺炎, ,血行性感染重度社区获得性肺炎血行性感染重度

13、社区获得性肺炎, ,脑膜炎脑膜炎. .三三序贯疗法序贯疗法：选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代针剂进行继续治疗的方法也称为静脉口服转换治疗A最适合用于序贯疗法的药物：如加替沙星1）口服与静脉给药具有生物等效性2）口服吸收好，绝对生物利用度高。3）服用方便，病人依从性好4）口服与静脉给药在血液及靶组织/体液均有高浓度B开始序贯疗法的时间：症症状有所缓解退热已达8小时白细胞计数恢复正常胃肠吸收功能正常C序贯疗法药物的条件1）口服生物利用度好基本上能达到注射水平2）疗效与注射保持一致或相同3）制剂齐备（有令人满意的相应的口服剂型）4）胃肠功能正常D序贯疗法的优点1）缩短住院时间

14、，提高床位使用率。2）降低患者的治疗费用3）预防长期静脉输液引至感染4）减少静脉注射所致的疼痛及其他危险。四时间差攻击疗法实验揭示：联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用有着重要影响，如并用磷霉素与氟氧头孢是，先给磷霉素，一小时以后再给氟氧头孢，出现的杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也较长。表.单用与联用磷霉素与氟氧头孢时的抗生素后效应。药物与给药方式抗生素后效应(h)磷霉素（单用）1.0氟氧头孢（单用）1.4磷霉素氟氧头孢同时给药1.8先给氟氧头孢1后给予磷霉素1.5先给磷霉素后给予氟氧头孢3.0五PAE（post-antibioticeffect）定定义义：系指抗生素与细菌短暂接触，当药

15、物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应。PAE值值：其大小是以时间衡量的，应用菌落计数法计算实验组和对照组细菌恢复对数生长期各自菌落增加10倍所需要的时间差机机制制：之一抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长。意意义义：1）挑战了传统的给药模式以往认为只有血药浓度超过MIC时，抗生素才能发挥良好的抗菌作用，但某些抗生素血药浓度低于MIC后仍保持对细菌一定程度的抑制作用。2）是设计更合理给药方案的重要依据，3）提高抗生素作用机制认识。PAE影响因素：药物作用机制，药物与作用靶点的亲合力，对细菌损伤程度，靶点功能

16、恢复时间是PAE的决定因素；药物种类与浓度，细菌种类，药物和细菌接触时间等也是PAE的重要影响因素。抗菌药物在重要器官和体腔的分布抗菌药物在重要器官和体腔的分布痰液痰液： 氨苄西林、氨基糖苷类、红霉素、喹诺酮类、氨苄西林、氨基糖苷类、红霉素、喹诺酮类、 头孢唑林头孢唑林/ / 他定他定脑脊液脑脊液：青霉素、氨苄西林、头孢噻肟：青霉素、氨苄西林、头孢噻肟/ / 他定、氯霉素、万古霉他定、氯霉素、万古霉 素、磷霉素、甲硝唑、素、磷霉素、甲硝唑、SMZcoSMZco、胆汁胆汁： 氧青、头孢曲松氧青、头孢曲松/ /哌酮哌酮抗菌药物在重要器官和体腔的分布抗菌药物在重要器官和体腔的分布胃肠道：头孢曲松/噻

17、肟、哌拉西林他唑巴坦、克林霉素、甲硝唑尿：亚胺培南、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、氨基糖甙、万古霉素、 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星其他粘膜表面：所有氟喹诺酮、大环内酯临床微生物学基础临床微生物学基础n基本概念基本概念1.MIC 1.MIC 最低抑菌浓度最低抑菌浓度2.MIC2.MIC50 50 抑制抑制50%50%受试菌株生长的最低抑菌浓度受试菌株生长的最低抑菌浓度3.MIC3.MIC90 90 抑制抑制90%90%受试菌株生长的最低抑菌浓度受试菌株生长的最低抑菌浓度抗菌药物在体内的有效治疗浓度是抗菌药物在体内的有效治疗浓度是MICMIC的的2-42-4倍倍临床微生物学基础临床微生物学基础n微生物

18、的分类微生物的分类 细菌细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体、病毒、真菌、衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体、寄生虫立克次体、螺旋体、寄生虫临床微生物学基础临床微生物学基础n细菌细菌 类类 科科 属属 种种G+G+球菌球菌 链球菌科链球菌科 链球菌链球菌 化脓链球菌化脓链球菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 肠球菌属肠球菌属 粪肠球菌、屎肠球菌粪肠球菌、屎肠球菌 微球菌科微球菌科 葡萄球菌属葡萄球菌属 金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌临床微生物学基础临床微生物学基础n细菌细菌类类 科科 属属 种种G-G-球菌球菌 奈瑟菌科奈瑟菌科 奈瑟菌属奈瑟菌属 脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌 莫拉菌属莫拉菌

19、属 卡他莫拉菌卡他莫拉菌G+G+杆菌杆菌 李斯特菌属李斯特菌属 单核细胞增生李单核细胞增生李 斯特菌斯特菌临床微生物学基础临床微生物学基础n细菌细菌类类 科科 属属 种种G-G-杆菌杆菌 肠杆菌科肠杆菌科 埃希菌属埃希菌属 大肠埃希菌大肠埃希菌 志贺菌属志贺菌属 沙门菌属沙门菌属 枸橼酸菌属枸橼酸菌属 费劳地枸橼酸杆菌费劳地枸橼酸杆菌 异型枸橼酸杆菌异型枸橼酸杆菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 肺炎、臭鼻克雷伯菌肺炎、臭鼻克雷伯菌临床微生物学基础临床微生物学基础n细菌细菌类类 科科 属属 种种G-G-杆菌杆菌 肠杆菌科肠杆菌科 肠杆菌属肠杆菌属 阴沟、产气肠杆菌阴沟、产气肠杆菌 沙雷菌属沙雷菌属 粘质

20、沙雷菌粘质沙雷菌 变形杆菌属变形杆菌属 奇异变形杆菌奇异变形杆菌 摩根菌属摩根菌属 摩根摩根菌摩根摩根菌临床微生物学基础临床微生物学基础n细菌细菌类类 科科 属属 种种G-G-杆菌杆菌 非发酵菌群非发酵菌群 假单胞菌属假单胞菌属 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 伯克菌属伯克菌属 洋葱伯克菌洋葱伯克菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼、醋酸钙鲍曼、醋酸钙 窄食单胞菌属窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 其他其他 嗜血杆菌属嗜血杆菌属 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 军团菌属军团菌属 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 人体的正常菌群人体的正常菌群部位部位 菌菌 群群皮肤皮肤 表葡、金葡、绿脓、念珠菌表葡、金葡、绿脓

21、、念珠菌口腔口腔 表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌鼻咽腔鼻咽腔 同上同上眼结膜眼结膜 表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌小肠小肠 肠球菌、厌氧菌肠球菌、厌氧菌大肠大肠 肠球菌、厌氧菌、大肠肠球菌、厌氧菌、大肠/ /克雷伯克雷伯/ /产气产气/ /变形、念珠菌变形、念珠菌盆腔盆腔 表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体前尿道前尿道 表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体-内酰胺酶内酰胺酶n细菌产生细菌产生产生产生-内酰胺酶，使内酰胺

22、酶，使-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对开环失活，这是细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。迄今为止报道的的主要原因。迄今为止报道的-内酰胺酶已超过内酰胺酶已超过300300种。它通过与种。它通过与-内酰胺环上的羰基共价结合，水解内酰胺环上的羰基共价结合，水解酰胺键使酰胺键使-内酰胺类抗生素失活。内酰胺类抗生素失活。19951995年年BushBush等将等将-内酰胺酶分为内酰胺酶分为型：第型：第型为不被克拉维酸乙酯型为不被克拉维酸乙酯的头孢菌素酶；第的头孢菌素酶；第型为常能被活性位点诱导的抑制型为常能被活性位点诱导的抑制剂抑制的剂抑制的-内酰胺酶，第

23、内酰胺酶，第型不被所有的型不被所有的-内酰胺内酰胺酶抑制剂（乙二胺四乙酸和对氯苯甲酸泵除外）抑制酶抑制剂（乙二胺四乙酸和对氯苯甲酸泵除外）抑制的金属的金属-内酰胺酶；第内酰胺酶；第型为不被克拉维酸抑制的型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第青霉素酶。其中重要者为第型和第型和第型。型。 AmpcAmpc型型-内酰胺酶内酰胺酶n第第型酶分为由染色体介导产生的型酶分为由染色体介导产生的AmpcAmpc型型-内酰胺酶，和由内酰胺酶，和由质粒介导产生的质粒介导产生的AmpcAmpc型型-内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和大肠埃

24、希杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和大肠埃希氏菌产生。第氏菌产生。第型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青酶三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青酶烯类不受该酶作用。该酶不能被烯类不受该酶作用。该酶不能被-内酰胺酶抑制剂所抑制。内酰胺酶抑制剂所抑制。AmpCAmpC型型内酰胺酶的产生有内酰胺酶的产生有2 2种可能：种可能：1 1）在诱导剂存）在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶产量随之下降；在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶产量随之下降；2 2）染色体上控制酶水平表

25、达的基因发生突变，酶持续稳定水）染色体上控制酶水平表达的基因发生突变，酶持续稳定水平产生。由这种耐药菌引起的感染死亡率很高。平产生。由这种耐药菌引起的感染死亡率很高。 超广谱超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）n质粒介导产生的质粒介导产生的ESBLsESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌等产生。但该酶可被菌等产生。但该酶可被内酰胺酶抑制剂所抑制。内酰胺酶抑制剂所抑制。ESBLsESBLs可可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克

26、雷伯其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯氏菌的研究发现，氏菌的研究发现，216216株细菌中株细菌中2 2株产生株产生ESBLs(14.8%)ESBLs(14.8%)，用过，用过第三代头孢菌素的患者产生第三代头孢菌素的患者产生ESBLsESBLs肺炎克雷伯氏菌的分离率比肺炎克雷伯氏菌的分离率比未用过的患者明显增高（未用过的患者明显增高（31%31%比比3%3%，P 0.01P SM庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星 奈替米星奈替米星 磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病；磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病； RFPRFP：间质性肾炎；间质性肾炎； 万古霉素与

27、庆大霉素合用肾毒性明显增加。万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。神经精神系统神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后用药后20-72h，最快最快8h，迟则迟则9天。天。细胞外浓度细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。甲硝唑：共济失调

28、。SIM、INH、EMB：周围神经病变。周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。可出现惊厥。肝肝毒性毒性对肝脏直接毒性刺激对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或过敏反应或影响酶的代谢或影响酶的代谢无味红霉素无味红霉素肝毒性强肝毒性强PEA、INH、RFP肝毒性药物肝毒性药物血液系统血液系统阿莫西林阿莫西林RFP白细胞白细胞氨苄西林氨苄西林喹诺酮类喹诺酮类减少减少SM两性霉素两性霉素B血小板血小板妥布霉素妥布霉素氯霉素氯霉素再生障碍性贫血再生障碍性贫血胃肠道胃肠道四环素类四

29、环素类、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等。局部局部青霉素：肌注部位硬结形成。青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。红霉素：血栓性静脉炎。其他其他1、对牙齿的影响：四环素类。、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素心脏的损害：两性霉素B和和万古霉素、青霉素。万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒

30、酒硫样反应：见于头孢菌素，、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，表现表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。上升，心率加快，颜面潮红。（二）变态反应（二）变态反应1.1.过敏休克：青霉素最常见，主要为过敏休克：青霉素最常见，主要为I I型变态反应，也可有型变态反应，也可有IIIIII型型 血清样反应。血清样反应。IVIV型接触性皮炎。型接触性皮炎。2.2.药物热：用药后一般药物热：用药后一般7-127-12天，短者天，短者1 1天，表现驰张或稽留热。天，表现驰张或稽留热。 表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升； 原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体

31、温较前更高；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高； 发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好； 皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。 常见：氟喹诺酮类、头孢菌素常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.4.皮疹皮疹（三）二重感染（三）二重感染又称又称菌群交替症菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌

32、受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制被抑制者大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。常见致病菌为常见致病菌为G-杆菌杆菌、真菌真菌、葡萄球菌属。葡萄球菌属。抗生素相关肠炎抗生素相关肠炎六、抗菌药物的合理应用六、抗菌药物的合理应用合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物系指在系指在明确指征明确指征下选用下选用适宜的适宜的抗菌药物，并采用抗菌药物，并采用适当的适当的剂量和疗程，剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患

33、者的免疫力和防时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。止各种不良反应的发生。近半个世纪以来，感染菌谱变化很大，尤近半个世纪以来，感染菌谱变化很大，尤其条件致病菌不断增多，合理应用抗感染药物其条件致病菌不断增多，合理应用抗感染药物十分重要。十分重要。 传染病与医院感染的区别传染病与医院感染的区别传染病与医院感染的区别传染病与医院感染的区别医院感染的病原特征医院感染的病原特征医院感染的病原特征医院感染的病原特征90%90%为机会致病菌为机会致病菌为机会致病菌为机会致病菌。多重耐药、随年代变化。多重耐药、随年代变化。多重耐药、随年代变化。多重耐药、随年代变化。1993-1996

34、1993-19961993-19961993-1996年：我国医院感染的年：我国医院感染的年：我国医院感染的年：我国医院感染的26114261142611426114株病原菌中株病原菌中株病原菌中株病原菌中 以以以以G G G G- - -菌为菌为菌为菌为最多最多最多最多（55.53%55.53%55.53%55.53%）；）；）；）； 其次为其次为其次为其次为G G G G+ + +菌菌菌菌（26.74%26.74%26.74%26.74%）；）；）；）； 第三位是真菌第三位是真菌第三位是真菌第三位是真菌； 厌氧菌（厌氧菌（厌氧菌（厌氧菌（1.24%1.24%1.24%1.24%）和病毒（）

35、和病毒（）和病毒（）和病毒（0.75%0.75%0.75%0.75%）较少。）较少。）较少。）较少。 机会机会机会机会致病菌占致病菌占致病菌占致病菌占94 .24 %94 .24 %94 .24 %94 .24 %，前三位的病原菌为前三位的病原菌为前三位的病原菌为前三位的病原菌为大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。 医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势与抗生素的应用有关。与抗生素的应用有关。与抗生素的应用有关。与抗生素的应用有

36、关。抗生素应用以前，医院病原菌以化脓抗生素应用以前，医院病原菌以化脓抗生素应用以前，医院病原菌以化脓抗生素应用以前，医院病原菌以化脓性链球菌和肺炎链球菌为多。性链球菌和肺炎链球菌为多。性链球菌和肺炎链球菌为多。性链球菌和肺炎链球菌为多。医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势年代年代年代年代抗生素应用抗生素应用抗生素应用抗生素应用病原变迁病原变迁病原变迁病原变迁 5050青霉素青霉素青霉素青霉素金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌 7070新型青霉素新型青霉素新型青霉素新型青霉素G G G G- - - -菌菌菌菌为主为主为主为主 MRSAMRSAMRSAM

37、RSA增多增多增多增多 氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 新型青霉素新型青霉素新型青霉素新型青霉素一、二代头孢菌素一、二代头孢菌素一、二代头孢菌素一、二代头孢菌素沙雷菌沙雷菌沙雷菌沙雷菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌 8080三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素G G G G+ + + +菌耐药球菌菌耐药球菌菌耐药球菌菌耐药球菌 真菌真菌真菌真菌 90MRSA90MRSA、VREVRE、PRSPPRSP、多耐结核菌多耐结核菌多耐结核菌多耐结核菌美国医院感染病原菌变化趋势美国医院感染病原菌变化趋势美国医院感染病原菌变化趋势美

38、国医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势医院感染病原菌变化趋势由毒力高的药物敏感株向毒力低由毒力高的药物敏感株向毒力低由毒力高的药物敏感株向毒力低由毒力高的药物敏感株向毒力低的多重耐药株发展。的多重耐药株发展。的多重耐药株发展。的多重耐药株发展。日趋增多的医院感染病原菌临床意义日趋增多的医院感染病原菌临床意义日趋增多的医院感染病原菌临床意义日趋增多的医院感染病原菌临床意义 MRCNS MRCNS MRCNS MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 MSCNS

39、MSCNS MSCNS MSCNS 对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 MSSA MSSA MSSA MSSA 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSA MRSA MRSA MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE VRE VRE VRE 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（一）抗菌药物应用的基本原则（一）抗菌药物应用

40、的基本原则1 1 1 1、应尽早确立病原学诊断、应尽早确立病原学诊断、应尽早确立病原学诊断、应尽早确立病原学诊断2 2 2 2、根据抗菌药的作用特点合理用药、根据抗菌药的作用特点合理用药、根据抗菌药的作用特点合理用药、根据抗菌药的作用特点合理用药3 3 3 3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药4 4 4 4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免、有些情况下抗菌药物

41、的应用要严格控制或尽量避免5 5 5 5、常用抗菌药物的合理使用、常用抗菌药物的合理使用、常用抗菌药物的合理使用、常用抗菌药物的合理使用6 6 6 6、选用适当的给药方案、剂量和疗程、选用适当的给药方案、剂量和疗程、选用适当的给药方案、剂量和疗程、选用适当的给药方案、剂量和疗程7 7 7 7、强调综合性治疗措施的重要性、强调综合性治疗措施的重要性、强调综合性治疗措施的重要性、强调综合性治疗措施的重要性8 8 8 8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌、从教育、宣传和成立相应组

42、织着手，纠正不合理使用抗菌药物。药物。药物。药物。（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗 用两种或多种抗菌药物联合治疗。用两种或多种抗菌药物联合治疗。用两种或多种抗菌药物联合治疗。用两种或多种抗菌药物联合治疗。四种结果四种结果四种结果四种结果：协同协同协同协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强累加累加累加累加：两药效果之和：两药效果之和：两药效果之和：两药效果之和无关无关无关无关：不超过其中较强者：不超过其中较强者：不超过其中较强者：不超过其中较强者拮抗拮抗拮抗拮抗：

43、较其中较强者单独应用的效果还差：较其中较强者单独应用的效果还差：较其中较强者单独应用的效果还差：较其中较强者单独应用的效果还差（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1 1 1 1）繁殖期杀菌剂）繁殖期杀菌剂）繁殖期杀菌剂）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类：青霉素类、头孢菌素类：青霉素类、头孢菌素类：青霉素类、头孢菌素类（2 2 2 2）静止期杀菌剂）静止期杀菌剂）静止期杀菌剂）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类：氨基糖苷类、多年菌素

44、类、喹诺酮类：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类（3 3 3 3）速效抑制剂）速效抑制剂）速效抑制剂）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素：大环内酯类、四环素类、氯霉素：大环内酯类、四环素类、氯霉素：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4 4 4 4）慢效抑制剂）慢效抑制剂）慢效抑制剂）慢效抑制剂：磺胺类：磺胺类：磺胺类：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果各类抗菌药合用的可能效果各类抗菌药合用的可能效果各类抗菌药合用的可能效果： （1 1 1 1）（）（）（）（2 2 2 2）协同；协同；协同；协同； （1 1 1 1）（）（）（）（3 3 3 3）拮抗拮抗拮抗拮抗

45、（3 3 3 3）（）（）（）（4 4 4 4）累加；累加；累加；累加； （1 1 1 1）（）（）（）（4 4 4 4）无关或累加无关或累加无关或累加无关或累加（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗联合疗法的适应征：联合疗法的适应征：1 1 1 1、病因未明的严重感染、病因未明的严重感染、病因未明的严重感染、病因未明的严重感染2 2 2 2、单一抗菌药不能有效控制的混合感染、单一抗菌药不能有效控制的混合感染、单一抗菌药不能有效控制的混合感染、单一抗菌药不能有效控制的混合感染3 3 3 3、单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染、单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染、单一抗菌药不能有效

46、控制的严重细菌感染、单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染4 4 4 4、较长时期用药易产生耐药性者、较长时期用药易产生耐药性者、较长时期用药易产生耐药性者、较长时期用药易产生耐药性者（三）抗菌药物在肝、肾功能减退患（三）抗菌药物在肝、肾功能减退患者中的应用者中的应用抗菌药物在肝功能减退患者中的应用抗菌药物在肝功能减退患者中的应用抗菌药物在肝功能减退患者中的应用抗菌药物在肝功能减退患者中的应用：1 1 1 1、按正常剂量应用、按正常剂量应用、按正常剂量应用、按正常剂量应用2 2 2 2、必要时应减量应用、必要时应减量应用、必要时应减量应用、必要时应减量应用3 3 3 3、减量慎用、减量慎用、减量

47、慎用、减量慎用4 4 4 4、应尽量避免应用、应尽量避免应用、应尽量避免应用、应尽量避免应用抗菌药物在肾功能减退患者中的应用：抗菌药物在肾功能减退患者中的应用：抗菌药物在肾功能减退患者中的应用：抗菌药物在肾功能减退患者中的应用：1 1 1 1、按正常剂量应用、按正常剂量应用、按正常剂量应用、按正常剂量应用2 2 2 2、剂量要适当减少、剂量要适当减少、剂量要适当减少、剂量要适当减少3 3 3 3、剂量需明显减少、剂量需明显减少、剂量需明显减少、剂量需明显减少4 4 4 4、不宜应用、不宜应用、不宜应用、不宜应用结束语结束语致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性，致病菌可以对所有抗菌药物产生耐药性，

48、即使是结构全新的抗生素，也会有相应的耐药即使是结构全新的抗生素，也会有相应的耐药菌的产生，只是一个时间性问题。菌的产生，只是一个时间性问题。感染性疾病的治疗与控制，一方面依赖新感染性疾病的治疗与控制，一方面依赖新抗菌药物的出现，另一方面也取决于推出与实抗菌药物的出现，另一方面也取决于推出与实施严格控制感染的全球性战略措施，以仅现有施严格控制感染的全球性战略措施，以仅现有药物合理使用，不仅可以延长抗菌药物的应用药物合理使用，不仅可以延长抗菌药物的应用寿命，也可以带来敏感菌重新出现。寿命，也可以带来敏感菌重新出现。各主要抗生素的特点各主要抗生素的特点 第三代头孢菌素 头孢曲松,头孢噻肟对社区感染致

49、病菌抗菌活性较强；对产 ESBLs,AmpC酶致病菌及铜绿假单胞菌耐药率高，抗菌活性差。 头孢他啶对革兰阴性杆菌抗菌活性强；对革兰阳性菌抗菌活性差；对产AmpC酶致病菌耐药；对铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床。 第四代头孢菌素 马斯平对革兰阴性杆菌及阳性球菌抗菌活性强；对产AmpC酶致病菌，铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床；对鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性差。各主要抗生素的特点各主要抗生素的特点 酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦对革兰阴性杆菌抗菌活性强舒巴坦对革兰阴性杆菌抗菌活性强 （包括

50、产（包括产 ESBLs致病菌），特别是对非发酵菌（包括铜绿假单胞致病菌），特别是对非发酵菌（包括铜绿假单胞 菌）；对产菌）；对产AmpC酶致病菌耐药酶致病菌耐药 碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南对革兰阴性杆菌抗菌活性最强，包括产亚胺培南对革兰阴性杆菌抗菌活性最强，包括产ESBLs, AmpC酶致病菌。铜绿假单胞菌对其耐药率逐年上升，酶致病菌。铜绿假单胞菌对其耐药率逐年上升， 嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。（不宜大剂量或长期应用，嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。（不宜大剂量或长期应用， 否则易导致二重感染）否则易导致二重感染）抗生素的应用原则抗生素的应用原则n3R3R原则原则Right time Right t

51、ime 恰当的时机恰当的时机Right patient Right patient 合适的患者合适的患者Right antibiotics Right antibiotics 正确的抗菌药物正确的抗菌药物 控制感染，提高治愈率控制感染，提高治愈率（对患者）（对患者） 降低细菌耐药的发生率降低细菌耐药的发生率 （对环境）（对环境） 减轻患者负担，节省社会资源减轻患者负担，节省社会资源（对社会）（对社会）为什么要执行为什么要执行“3R3R原则原则”中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德如何执行如何执行“3R3R原则原则”掌握本医院、地区院内感染致病菌的流行分布掌握本医院、

52、地区院内感染致病菌的流行分布掌握院内感染主要致病菌的耐药状况掌握院内感染主要致病菌的耐药状况了解各种主要抗生素的抗菌活性了解各种主要抗生素的抗菌活性,最大限度地发挥最大限度地发挥各类抗生素的作用各类抗生素的作用完善各类感染性疾病的感染程度分级完善各类感染性疾病的感染程度分级针对不同程度的感染患者针对不同程度的感染患者,合理选用抗生素合理选用抗生素中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德近年近年G+菌逐渐增加，但菌逐渐增加，但G-菌仍占主导地位，约菌仍占主导地位，约2/32/3G- -菌感染主要为菌感染主要为 肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌

53、克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌 肠杆菌属的阴沟肠杆菌肠杆菌属的阴沟肠杆菌非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌 不动杆菌属的鲍曼不动杆菌不动杆菌属的鲍曼不动杆菌 嗜嗜麦芽窄食麦芽窄食假单胞菌近年有所增加假单胞菌近年有所增加我国院内感染致病菌流行分布我国院内感染致病菌流行分布中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰NPRS研究结果-北京协和医院细菌室 陈民钧革兰阴性杆菌主要酶的基本概念型别型别酶酶 A A B B C C D D质粒质粒染染/ /质质染染/ /质质质质/ /染染代表底物代表底物代表菌代表菌ESB

54、LESBL金属酶金属酶 AmpCAmpCESBLESBLTEMTEM+ +3,43,4代头孢代头孢大大, ,肺肺, ,SHV SHV + + 3,43,4代头孢代头孢大大, ,肺肺, ,CTX-M CTX-M + +头孢噻肟头孢噻肟大大, ,肺肺, ,产产, ,阴阴OXA OXA + +头孢头孢, , 卡巴卡巴不动杆菌不动杆菌持续高产持续高产AmpCAmpC + + 3 3代头孢代头孢 阴阴, ,枸枸Imp.Imp.等等(27)(27) + + 卡巴卡巴, ,头孢头孢粘粘, ,绿绿, ,嗜嗜, ,洋洋, ,气气超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBL)(ESBL)的定义的定义n质粒介导质粒介导

55、n能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素n其水解活性能被酶抑制剂抑制其水解活性能被酶抑制剂抑制n大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBL的菌的菌株株n常引起院内感染和爆发流行常引起院内感染和爆发流行革兰阴性菌中革兰阴性菌中Beta-Beta-内酰胺酶的研究动态内酰胺酶的研究动态n80年代中，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌，绿脓杆菌等产生持续高产的染色体AmpC酶突变株。 能使青霉素类，1,2,3代头孢菌素，氨曲南，复合抗生素失活n80年代末，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，沙门菌，奇异变形杆菌等产生质粒 ESBLs 酶，n攻击1,2,3,4

56、头孢菌素，可被克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦抑制。n爆发流行n近来出现了质粒介导的AmpC，成为新的压力。n它攻击3代头孢菌素，头霉菌素，卡巴培南（后者需同时丢失外膜孔）n可医院内爆发流行易产ESBLs致病菌：大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌ESBLs的发生率逐年增加，发达城市高于一般城市，与大量使用三代头孢菌素相关，尤其是头孢噻肟及头孢曲松中国ESBLs多属CTX-M亚型，如果产ESBLs菌株对马斯平及头孢他啶敏感，应该可以用于临床肠杆菌科的细菌耐药状况肠杆菌科的细菌耐药状况- -ESBLs中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰易产易产AmpC酶的致病菌，肠杆菌属，酶

57、的致病菌，肠杆菌属，枸橼枸橼酸酸菌属，沙雷菌属对马斯平，碳青菌属，沙雷菌属对马斯平，碳青霉霉烯类敏感，烯类敏感，对三代对三代头孢菌素头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药及酶抑制剂复合制剂耐药持续高产持续高产AmpC酶的发生率逐年增加，与三酶的发生率逐年增加，与三代头孢菌素的大量应用相关，临床应严格控制代头孢菌素的大量应用相关，临床应严格控制使用。使用。肠杆菌科的细菌耐药状况肠杆菌科的细菌耐药状况- -AmpC酶酶中国细菌耐药监测研究-G G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌为多重耐药菌铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌为多重耐药菌, ,其其耐药率逐年增加，与碳青霉烯

58、类广泛应用有关耐药率逐年增加，与碳青霉烯类广泛应用有关嗜嗜麦芽窄食麦芽窄食单胞菌检出率亦逐年增加，与单胞菌检出率亦逐年增加，与碳青霉碳青霉烯类烯类广泛应用有关广泛应用有关非发酵菌群的耐药状况非发酵菌群的耐药状况中国细菌耐药监测研究-G G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰大肠埃希菌大肠埃希菌（易产（易产ESBLs）对主要抗生素的敏感性对主要抗生素的敏感性中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-10452003,83(12),1037-1045中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-3812003,83(5),375-381 S% I%R%79.212

59、.68.2大肠埃希菌（n=365，HAI:CAI=1:6.0）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦82.510.76.891.51.17.491.55.82.794.52.72.899.20.30.5大肠埃希菌（n=360，HAI）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%56.93.939.257.59.233.385.83.111.173.19.717.274.76.918.499.200.8肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（易产（易产ESBLs）对主要抗生素的敏感性对主要抗生素的敏感性肺炎克雷伯菌（n=244，HAI:CAI=1:3.5）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺

60、舒巴坦 S% I%R%80.311.18.683.210.26.691.41.27.494.74.11.295.92.02.198.80.40.8肺炎克雷伯菌（n=256，HAI） 曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%67.23.529.366.48.225.485.53.910.677.09.413.685.93.910.210000中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-10452003,83(12),1037-1045中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-3812003,83(5),375-381阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌（易产（易产AmpC

61、酶）对主要抗生素的敏感性酶）对主要抗生素的敏感性阴沟肠杆菌（n=96，HAI:CAI=1:1.9）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%50.014.635.447.919.832.353.12.144.882.313.54.291.74.24.197.91.01.1中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-10452003,83(12),1037-1045中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-3812003,83(5),375-381阴沟肠杆菌（n=181，HAI）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%39.812.248.

62、042.011.646.450.86.143.162.47.230.476.22.821.097.20.62.2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（易多重耐药）对主要抗生素的敏感性（易多重耐药）对主要抗生素的敏感性铜绿假单胞菌（n=268，HAI:CAI=1:1.4）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%31.737.730.637.730.232.183.23.013.886.99.33.886.99.73.486.99.33.8铜绿假单胞菌（n=410，HAI） 曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%000000795167213157115475322中华医

63、学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-10452003,83(12),1037-1045中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-3812003,83(5),375-381不动杆菌属不动杆菌属（易多重耐药）对主要抗生素的敏感性（易多重耐药）对主要抗生素的敏感性不动杆菌属（n=214，HAI:CAI=1:3.2）曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦 S% I%R%62.114.723.269.28.522.375.42.821.891.95.22.979.19.511.498.10.51.4不动杆菌属（n=342，HAI） 曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦

64、S% I%R%20334727274652444691516549379613中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-10452003,83(12),1037-1045中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-3812003,83(5),375-381常见革兰阴性杆菌对主要抗生素的敏感性常见革兰阴性杆菌对主要抗生素的敏感性曲松曲松噻肟噻肟 他啶他啶 哌酮哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 吡肟吡肟 亚胺亚胺大肠杆菌大肠杆菌( (含含ESBL阳性阳性) )肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌( (含含ESBL阳性阳性) )阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌( (含含AmpC阳性阳性) )铜绿假单胞菌铜绿假单

65、胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌-+ + + +-+-+ + + +- +- + +-+ + + +注注: - : - S60% +- 60%S70%+ 70%S80% + 80%S90%-+- + +- +中重度感染的定义中重度感染的定义n基础疾病基础疾病n感染的临床表现感染的临床表现n发热发热n白细胞增多白细胞增多n器官功能障碍器官功能障碍院内中至重度感染的抗菌治疗院内中至重度感染的抗菌治疗发热中性粒细胞减少患者抗生素应用发热中性粒细胞减少患者抗生素应用重症肺炎界定标准与抗菌治疗重症肺炎界定标准与抗菌治疗ICU患者的抗感染策略患者的抗感染策略血液科高级抗生素血液科高级抗生素应用时机应用时机年龄

66、年龄60岁岁肿瘤未缓解肿瘤未缓解留置导管时间留置导管时间1515天天发热发热39绝对中性粒细胞绝对中性粒细胞5天天伴有腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经症状伴有腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经症状一般抗生素应用一般抗生素应用3天无改善者天无改善者前三项中前三项中2项项+ +后五项中任何一项后五项中任何一项后五项中任何二项后五项中任何二项发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥血液科高级抗生素选择血液科高级抗生素选择 马斯平马斯平 初始经验治疗选用抗生素初始经验治疗选用抗生素 G（+ +）菌感染菌感染 G（- -）菌感染不伴有各种严重病症菌感染不伴有各种严重病症 碳青

67、霉烯类：碳青霉烯类： 伴腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经精神症状伴腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经精神症状 临床明显提示临床明显提示G- -杆菌感染杆菌感染 马斯平应用疗效不明显马斯平应用疗效不明显发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥20022002美国美国美国美国IDSAIDSA颁布颁布颁布颁布中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治

68、疗流程图中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图（T38.3T38.3+ANC+ANC500mm500mm3 3）低危低危高危高危不需要万古霉素不需要万古霉素口服口服i.v需要万古需要万古环丙沙星环丙沙星+ +阿莫西林阿莫西林+ +克拉维酸克拉维酸（仅适于成人）（仅适于成人）马斯平马斯平头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类单药治疗单药治疗双药联用双药联用氨基糖甙类氨基糖甙类+ +抗假单孢菌青霉素抗假单孢菌青霉素马斯平马斯平头孢他啶头孢他啶碳青霉烯碳青霉烯万古霉素万古霉素+ +马斯平，头孢他啶马斯平，头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类氨基糖甙类氨基糖甙类35天后再评价天后再评价( (略略)

69、 )呼吸科呼吸科重症重症CAP患者诊断标准患者诊断标准 主要标准主要标准1 1. .需要机械通气需要机械通气2.2.48h内肺部浸润内肺部浸润增大增大50%3.3. 脓毒性休克脓毒性休克4.4. 急性肾衰急性肾衰 次要标准次要标准1 1. .呼吸呼吸30/min2.2. PaO2/FiO22503.3. 双肺或多叶受累双肺或多叶受累4.4. 收缩压收缩压90mmHg5.5. 舒张压舒张压60mmHg诊断：1条主要标准或2条次要标准AJRCCM 2001; 163: 1770呼吸科呼吸科重症重症HAP患者患者诊断标准诊断标准 ATS标准（标准（1995年）与年）与CAP标准相同，但呼标准相同，但

70、呼 吸频率改写需要入住吸频率改写需要入住ICU 预计新标准会参照预计新标准会参照CAP标准标准AJRCCM 2001; 163: 1770Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）HAP的经验性抗菌治疗的经验性抗菌治疗(1)(1) 单药治疗单药治疗 马斯平、美罗培南，哌拉西林马斯平、美罗培南，哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦 因为高耐药可能，应避免环丙、头孢他因为高耐药可能，应避免环丙、头孢他 啶或亚胺培南单药治疗啶或亚胺培南单药治疗HAP的经验性抗菌治疗的经验性抗菌治疗(2)(2)联合治疗联合治疗 马斯平马斯平( (头孢吡肟头孢吡肟) ) + + 左氧

71、氟沙星或氨曲南，左氧氟沙星或氨曲南， 或阿米卡星，或哌拉西林或阿米卡星，或哌拉西林 美罗培南美罗培南 + + 同上同上避免环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素用于联合治疗方案避免环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素用于联合治疗方案因因为为即即使使联联合合亦亦不不能能避避免免耐耐药药；若若选选择择氨氨基基糖糖苷苷类类，优优先先考考虑虑阿阿米米卡星一日一次卡星一日一次若若选选择择喹喹诺诺酮酮类类，优优先先考考虑虑左左氧氧氟氟沙沙星星，其其在在联联合合方方案案中中对对铜铜绿绿假假单胞菌有良好作用（与环丙沙星相当）单胞菌有良好作用（与环丙沙星相当）青霉素过敏患者可选择美罗培南青霉素过敏患者可选择美罗培南, ,它与青霉

72、素无交叉过敏它与青霉素无交叉过敏Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）入住入住ICU-CAP（重症重症CAP）抗菌治疗（抗菌治疗（1 1）病原体病原体 治 疗a. a. 无铜绿假单胞菌感染的危险因素无铜绿假单胞菌感染的危险因素肺炎链球菌（包括肺炎链球菌（包括PRSP）军团菌属军团菌属流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肠道肠道G-杆菌杆菌金葡菌金葡菌肺炎支原体肺炎支原体呼吸道病毒呼吸道病毒混合感染混合感染肺炎衣原体、结核分支杆菌、真菌肺炎衣原体、结核分支杆菌、真菌静脉使用静脉使用 - -内酰胺类内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松）（头孢噻肟、头孢曲松）+ +静脉用大

73、环内酯（阿奇霉静脉用大环内酯（阿奇霉素）或静脉氟喹诺酮类素）或静脉氟喹诺酮类AJRCCM2001；163：1730入住入住ICU-CAP（重症重症CAP）抗菌治疗（抗菌治疗（2 2）b.b. 有铜绿假单胞菌感染的危险因素上述所有细菌+铜绿假单胞菌静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+抗假单胞选择性菌的喹诺酮类（环丙沙星），或选择性静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+静脉用氨基糖苷类+静脉用大环内酯类（阿奇霉素）或静脉用非抗假单胞菌类氟喹诺酮类病原体病原体 治治 疗疗AJRCCM2001；163：1730关于重

74、症肺炎抗菌治疗的若干共识关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(1)(1) 经过病情评估，即早给予广谱覆盖。强有力的经验性治经过病情评估，即早给予广谱覆盖。强有力的经验性治疗是十分重要的（疗是十分重要的（“猛击原则猛击原则”，Kollef）；）；一旦获得可一旦获得可靠的靠的病病原学诊断，即改用针对性的相对窄谱的治疗（原学诊断，即改用针对性的相对窄谱的治疗（“降阶梯治疗降阶梯治疗”，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的两个阶段，是有机联系和统一的 马斯平为马斯平为“低耐药潜能低耐药潜能”抗生素，对产抗生素，对产AmpC酶和部分酶和部分产产ES

75、BLESBL菌以及铜绿假单胞菌有良好抗菌活性，而且作为菌以及铜绿假单胞菌有良好抗菌活性，而且作为策略性换药可以降低三代头孢菌素的耐药率。共识应在策略性换药可以降低三代头孢菌素的耐药率。共识应在三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素之间三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素之间( (Gap) )。重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(2)(2) 碳碳素霉烯类素霉烯类抗生素一般不作为重症感染的一线用药。仅抗生素一般不作为重症感染的一线用药。仅在下列情况为一线选择：在下列情况为一线选择： 重症感染导致器官功能损害，威胁生命；重

76、症感染导致器官功能损害，威胁生命； 高高APACH评分评分 严重产严重产ESBLs菌感染，特别是已应用过多种抗生素菌感染，特别是已应用过多种抗生素 严重免疫抑制患者并发重症感染。严重免疫抑制患者并发重症感染。 马斯平的良好作用是重症肺炎（马斯平的良好作用是重症肺炎（CAP和和HAP）在）在多数情多数情况（况（三代头孢菌素三代头孢菌素耐药较重而尚不具备碳青霉烯类使用耐药较重而尚不具备碳青霉烯类使用指征）下的第一线用药。指征）下的第一线用药。重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(3)(3) 重重症症肺炎的病原

77、学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无效时抗菌药物调整可参考下表，效时抗菌药物调整可参考下表，马斯平马斯平在多种情况下可以选择。在多种情况下可以选择。用用抗生素患者的经验性抗生素患者的经验性调整治疗调整治疗青霉素类头孢菌素类庆大霉素/妥布霉素亚胺培南喹诺酮类碳青霉烯类碳青霉烯类环丙沙星环丙沙星/氨基糖苷类*氨基糖苷类马斯平哌拉西林/三唑巴坦，马斯平阿米卡星美罗培南，马斯平* 依据本地药敏监测资料(Wanderink RG, 2001)已用药物 首 选 可 选重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤ICU患者临

78、床应用抗菌药物策略患者临床应用抗菌药物策略碳青霉烯类碳青霉烯类危及生命的重症感染：危及生命的重症感染：或加万古霉素（替考拉宁）或加万古霉素（替考拉宁）或加抗真菌药物或加抗真菌药物马斯平：怀疑马斯平：怀疑G-杆菌所致感染杆菌所致感染(包括产包括产 AmpC酶酶,ESBLs敏感致病菌敏感致病菌, 铜绿假单胞菌）铜绿假单胞菌）中至重度院内感染中至重度院内感染头孢哌酮头孢哌酮/： （非危及生命）（非危及生命）舒巴坦舒巴坦 怀疑对四代头孢菌素耐药怀疑对四代头孢菌素耐药 哌拉西林哌拉西林/： 的产的产ESBLs致病菌致病菌 他唑巴坦他唑巴坦中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德I

79、CU患者临床选用抗菌药物的原则患者临床选用抗菌药物的原则(1)(1)院内院内中至重度和手术后常规控制感染中至重度和手术后常规控制感染的患者：的患者：经验性治疗：经验性治疗：根据本病区细菌学调查敏感的抗生素根据本病区细菌学调查敏感的抗生素选用马斯平、头孢哌酮选用马斯平、头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉舒巴坦、哌拉西林西林/ /他唑巴坦、环丙沙星等或同时可他唑巴坦、环丙沙星等或同时可以联合应用氨基糖苷类药物。以联合应用氨基糖苷类药物。目标性治疗目标性治疗：( (获得血培养结果、或来自于病灶的病获得血培养结果、或来自于病灶的病原菌结果原菌结果)()(多个部位、多种耐药菌株；多重耐药的菌株）多个部位、多种耐

80、药菌株；多重耐药的菌株）根据患者病灶细菌学调查选用敏感的根据患者病灶细菌学调查选用敏感的抗生素：马斯平、头孢哌酮抗生素：马斯平、头孢哌酮/ /舒巴坦、舒巴坦、哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦、环丙沙星等或同他唑巴坦、环丙沙星等或同时可以联合应用氨基糖苷类药物。时可以联合应用氨基糖苷类药物。中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德ICU患者临床选用抗菌药物的原则患者临床选用抗菌药物的原则(2)(2)严重感染严重感染伴血液动力学不稳定和或伴血液动力学不稳定和或MODS患者：患者：经验性治疗：经验性治疗：碳青霉烯碳青霉烯类或加万古霉素（替考拉宁）类或加万古霉素（替考拉宁）或加抗

81、真菌药物或加抗真菌药物目标性治疗目标性治疗： （获得血培养结果、或来自于病灶的病原菌（获得血培养结果、或来自于病灶的病原菌结果）（多个部位、多种耐药菌株；多重耐药的菌株）结果）（多个部位、多种耐药菌株；多重耐药的菌株）根据细菌学调查结果，根据细菌学调查结果，结合临床疗效结合临床疗效选用选用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联合应用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联合应用中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德临床经验治疗感染药物推荐临床经验治疗感染药物推荐 马斯平，酶抑制剂复合制剂，头孢他啶：马斯平，酶抑制剂复合制剂，头孢他啶： 院内中至重度（非危及生命）感染经验治疗院内中至重度（非

82、危及生命）感染经验治疗 头孢噻肟，头孢曲松：头孢噻肟，头孢曲松： 社区中至重度感染经验治疗社区中至重度感染经验治疗 亚胺培南，美罗培南：亚胺培南，美罗培南： 院内重度（危及生命）感染经验治疗院内重度（危及生命）感染经验治疗临床意义重大ESBLs 类别和数量Http:/Http:/Http:/Http:/www.lahey.org/studies/webt.htmwww.lahey.org/studies/webt.htmwww.lahey.org/studies/webt.htmwww.lahey.org/studies/webt.htm，2002200220022002年年年年 TEM 92

83、SHV 41OXA 14CTX-M24Others10非非TEMTEM、非、非SHVSHV型型CTX-MCTX-M型型ESBLsESBLs：1990年来世界各地报告了一类头孢噻肟酶年来世界各地报告了一类头孢噻肟酶:n对头孢噻肟水解力强、对头孢噻肟水解力强、n对头孢他啶水解力弱的、对头孢他啶水解力弱的、n能被克拉维酸抑制、能被克拉维酸抑制、n与与TEM型和型和SHV型酶同源性很差、不到型酶同源性很差、不到40，n但与产酸克雷伯菌的染色体酶同源性很高的但与产酸克雷伯菌的染色体酶同源性很高的ESBLs酶。酶。n它们被称为头孢噻肟酶，包括它们被称为头孢噻肟酶，包括CTX-M和和Toho系列。系列。医院

84、获得性感染中肠球菌对万古霉素耐药性的变化医院获得性感染中肠球菌对万古霉素耐药性的变化肠杆菌科的细菌耐药状况肠杆菌科的细菌耐药状况n n易产AmpC酶的细菌：肠杆菌属、枸橼酸菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属对四代头孢菌素、碳青霉烯类敏感率沙雷菌属对四代头孢菌素、碳青霉烯类敏感率高。高。n n易产ESBLs的致病菌：大肠埃希菌、肺炎克雷大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对四代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂以及伯菌对四代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类敏感率高。头孢他啶的敏感率亦较碳青霉烯类敏感率高。头孢他啶的敏感率亦较高。高。血液科患者血液科患者并发感染并发感染高危因素高危因素绝对中性粒细胞计数绝对

85、中性粒细胞计数100/mm3中性粒细胞减少时间中性粒细胞减少时间7天天中性粒细胞减少预计中性粒细胞减少预计1010天内无法恢复天内无法恢复绝对单核细胞记数绝对单核细胞记数100/mm3肝肾功能较明显异常肝肾功能较明显异常伴静脉导管局部感染伴静脉导管局部感染, ,置管时间置管时间15天天无骨髓造血功能恢复早期依据无骨髓造血功能恢复早期依据骨髓未缓解骨髓未缓解发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥血液科患者血液科患者重症感染重症感染高危因素高危因素最高体温最高体温39伴有神经系统或精神改变伴有神经系统或精神改变伴有明显病容状态伴有明显病容状态伴有腹痛伴有腹痛有并发症：休克、低氧、肺炎、深部器官感染、有并发症：休克、低氧、肺炎、深部器官感染、 呕吐或腹泻呕吐或腹泻 发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥