非甾体类抗炎药物与溃疡病

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1、非甾体类抗炎药物与溃疡病非甾体类抗炎药物与溃疡病NSAID 溃疡的流行病学现状NSAID 是消化性溃疡的主要致病因素之一，且在上消化道出血中起重要作用。 在服用 NSAID 的人群中， 1530可患消化性溃疡，其中胃溃疡发生率为 1230，十二指肠溃疡为 219。NSAID 使溃疡并发症(出血、穿孔等)发生的危险性增加 46 倍，而老年人中消化性溃疡及并发症发生率和死亡率约25与 NSAID 有关。NSAID 溃疡发生的危险性除与所服的 NSAID 种类、 剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄、HP 感染、吸烟及服用糖皮质激素等因素有关。发病机制(一)内源性 PG 缺乏： PG 缺乏是由于

2、NSAID 抑制环氧合酶(COX)引起。COX 是催化产生 PG 的酶，有 COX一 1 与 C0x_2 两种形式。COX-l 为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需的 PG 而保持胃黏膜完整性。COX 一 2 为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程。通常认为对 COX 一1 的抑制是诱导胃损伤的关键原因。但有证据表明，抑制COX 一 1 和 COX 一 2 对于诱发胃损伤都是必要的。 传统的 NsAID 同时抑制两种 c0X，因而在发挥其抗炎作用的同时，也干扰了生理性 PG 及血栓素 A2 的合成而产生胃肠损害作用。(二)NsAID 对黏膜的直接毒性作用：

3、 NSAID 多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态，可自由弥散出入黏膜上皮细胞，造成细胞渗透性增加。在细胞内接近中性的环境中。药物离解度增加，形成大量的 H+，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞层的完整性。另外。NSAID 也可在胃腔内形成大量的 H+。与黏液层中的 HCO3-作用，产生 CO2，削弱黏液 HCO3-对胃黏膜的保护屏障， 使胃黏膜易于被 H+、 HP 及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏。(三)胃的高动力状态：除阿司匹林外，所有的 NSAID在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。 胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加。NSAID

4、 引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经一胆碱能机制介导。(四)中性粒细胞作用： NSAID 黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞募集，参与了炎性反应的放大过程。虽然， 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生， 但可从整体上降低损伤程度。也有人认为，中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素。NSAIDs 胃肠黏膜损害的高危因素危险因素包括老年(年龄60 岁)、有消化道溃疡史、大剂量或应用多种 NSAID、合并使用类固醇药物、HP 感染或合并使用类抗凝剂、或伴心血管疾病或肾病等。1年龄：NSAIDs 相关溃疡的发生率随年龄增加而增长。且溃疡出血、穿孔

5、等并发症发生的危险性 60 岁以上患者是 60 岁以下患者的 2.5 倍，且年龄增加 1 岁并发症的发生增加 4%。2溃疡病史：溃疡病史是发生 NSAIDs 溃疡最主要的危险因素。3用药疗程和剂量： 在应用 NSAIDs 最初，几乎所有人均会出现黏膜的浅表损害，随用药时间的延长，大多数人急性黏膜损害消失。有报道，服用 NSAIDs 者出现溃疡较未用 NSAIDs 者的危险为： 1 个月者危险增加 8 倍，13 个月者危险增加 3.3 倍，3 个月以上者增加 1.9 倍。这是黏膜适应的结果。无论剂量的大小，服用阿司匹林者均可能发生早期溃疡出血。 间断服用阿司匹林会进一步增加溃疡的危险性。4药物种

6、类：常规剂量下将布洛芬的胃肠相对危险系数定为 1.0，其他一些常用的 NSAIDs 的胃肠相对危险系数如下常用的 NSAIDs 的胃肠相对危险系数布洛芬双氯酚酸阿司匹林舒琳酸奈普生吲哚美辛酮洛芬1.02.34.86.07.08.010.35联合应用激素：如同时服用激素和 NSIADs 危险度将明显增加。6Hp 感染：两者均是消化性溃疡的独立危险因素。但两者的关系十分复杂，目前争论很多，许多问题没有结论。临床表现临床应用的 NSAIDs 种类、 疗程不同加之患者间的个体差异，NSAIDs 导致的胃肠黏膜损害的临床表现也不尽相同。根据其临床表现分为：NSAIDs 相关消化不良症状和 NSAIDs

7、相关消化性溃疡与并发症。根据病程分为：急性期损害与慢性期损害。NSAIDs 的胃肠黏膜损害的急性期与慢性期区别急性损伤慢性损伤服用时间1- 2 周大于 4周发生率近 100%5%-30%服药种类多见于阿司匹林各种NSAIDs内镜表现黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血黏膜糜烂、溃疡形成，浅表小溃疡(直径3 5mm)多伴有瘢痕形成临床意义通常无症状，由于黏膜适应，因为易导致出血、穿孔等损伤会逐渐愈合。因不提示更严重的损伤并发症，所以有重要意义将出现，故无重要意义NSAIDs相关消化不良症状与功能性消化不良症状相似，如上腹不适、隐痛、反酸、嗳气、恶心、呕吐、食欲减退等。这些症状在老年人更容易出现。通常症状出

8、现在服用 NSAIDs 的最初一段时间，随着黏膜的逐渐适应，症状开始消失。 在这些病人中内镜检查结果与临床症状并不平行， 既有无明显的临床症状者内镜可发现严重的胃十二指肠损害的情况， 又有症状严重但内镜未见明显异常的情况。NSAIDs 溃疡与 Hp 引起的一般溃疡的区别HpNSAIDs 溃疡病因Hp 感染引起的慢性活动性胃炎溃疡NSAIDs 引起的化学性胃炎临床症状多具有溃疡病的特征性上腹痛由于 NSAIDs 的镇痛作用，症状如有周期性、节律性超过 80%的病人无胃肠症状并发症出现通常出现并发症之前因病情引起致命性出血的患者可能前表现的活动导致上腹痛加剧根本没有疼痛感，50%患者以出血、穿孔为

9、首发症状溃疡发生十二指肠溃疡多于胃溃疡，胃溃疡多于十二指肠溃疡部位胃溃疡多于胃窦小弯近胃角胃溃疡多于胃窦大弯侧内镜表现溃疡周围多伴有黏膜慢性活动溃疡周围多无炎症反应，性胃炎表现常伴有糜烂、出血NSAIDsNSAIDs 溃疡的治疗溃疡的治疗NSAIDs溃疡的治疗较Hp引起的溃疡治疗相对困难，尤其是那些不能停用NSAIDs、高龄、联合应用多种NSAIDs 或激素的患者，治疗将更加棘手。推荐遵循如下步骤处理： 停用 NSAIDs， 给予 PPI 常量 qd 或 H-RA 常量 bid 至溃疡愈合；不能停用 NSAIDs 者，则尽可能减少NSAIDs 用量， 首选 PPI 常量或倍量， 治疗将不能少于 48 周。Hp 阳性者应根除 Hp 。