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1、第三章 粘附分子细细胞胞粘粘附附分分子子( (cell cell adhesion adhesion moleculemolecule，CAM)CAM)是是指指由由细细胞胞产产生生、介介导导细细胞胞与与细细胞胞间间或或细细胞胞与与基基质质间间相相互互接接触触和和结结合合的的众众多多分分子子的的统统称称。粘粘附附分分子子大大多多为为糖糖蛋蛋白白，分分布布于于细细胞胞表表面面。粘粘附附分分子子以以配配体体受受体体相相对对应应的的形形式式发发挥挥作作用用，导导致致细细胞胞与与细细胞胞间间、细细胞胞与与基基质质间间或或细细胞胞基基质质细细胞胞之之间间的的粘粘附附，参参与与细细胞胞的的信信号号转转导导与
2、与活活化化、细细胞胞的的伸伸展展和和移移动动、细细胞胞的的生生长长及及分分化化、炎炎症症、血血栓栓形形成成、肿肿瘤瘤转转移移、创创伤伤愈愈合合等等一一系系列列重要生理和病理过程。重要生理和病理过程。1.n n目前已基因克隆成功的粘附分子有数百种，形成一个庞大的粘附分子大家族。由于粘附分子所具有广泛、重要的生物学功能，目前在细胞生物学、分子生物学、免疫学、病理生理学、肿瘤学以及其他生命科学领域里已受到人们普遍的关注，从1993年第五届人白细胞分化抗原国际专题讨论会开始，已将粘附分子单独列为一组CD抗原。2.第一节 粘附分子的种类和结构目前按粘附分子的结构特点可将其分为以下五类目前按粘附分子的结构
3、特点可将其分为以下五类整合素家族整合素家族( (integrinintegrin family) family)；免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族( (IgSFIgSF) )；选择素家族选择素家族( (selectinselectin family) family)；粘粘 蛋蛋 白白 样样 血血 管管 地地 址址 素素 ( (mucinmucin1ike 1ike vasculal vasculal addressinsaddressins)3)3钙钙粘粘着着素素或或称称钙钙离离子子依依赖赖的的细细胞胞粘粘附附分分子子家家族族，又称又称cadhedncadhedn家族。家族。 3.一、整合素家
4、族n n整合素是在20世纪80年代提出的概念，描述一个膜受体家族，主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体故得名。随后发现整合素家族的粘附分子还介导细胞与细胞间相互粘附。 n n整合素家族的粘附分子都是由、 两条链由非共价键连接组成的异源双体， 、 链均为I型膜蛋白。4.5.n n 链链的的分分子子质质量量为为150150210210kDakDa， 链链的的分分子子质质量量9090110110kDakDa，个个别别 链链( (如如 4)4)分分子子质质量量为为210210kDakDa。n n不不同同的的 链链( (或或称称 亚亚单单位位) )或或 链链( (或或称称 亚亚单单位
5、位) )之之间间氨氨基基酸酸序序列列有有不不同同程程度度的的同同源源性性，在在结结构上有其共同的特点。构上有其共同的特点。n n 链链在在氨氨基基酸酸水水平平上上的的同同源源性性约约40404848，含含有有5656个个半半胱胱氨氨酸酸( ( 4 4含含有有4848个个半半胱胱氨氨酸酸) )形形成成四四个个富富含含半半胱胱氨氨酸酸的的重重复复序序列列，靠靠近近N N端端侧侧的的部部分分氨氨基基酸酸残残基基通通过过链链内内二二硫硫键键紧紧密密折折叠叠在在一一起起。胞胞浆浆区区较较短短，约约40504050个个氨氨基基酸酸残残基基， 4 4胞浆区长达胞浆区长达10811081个氨基酸残基个氨基酸残
6、基6.7.n n 链链的的同同源源性性相相对对较较低低，胞胞膜膜外外区区有有七七个个重重复复序序列列，每每个个重重复复序序列列由由24244545个个氨氨基基酸酸组组成成，约约200200个个氨氨基基酸酸不不含含插插入入区区的的 链链在在链链内内有有一一个个二二硫硫键，还原状态下裂解为重链和轻链。键，还原状态下裂解为重链和轻链。n n 亚亚单单位位的的重重复复序序列列中中有有的的与与整整合合素素分分子子结结合合二二价价阳阳离离子子( (Mg2+)Mg2+)有有关关，并并与与 亚亚单单位位共共同同构构成成整整合合素素分分子子的的配配体体结结合合部部位位，其其中中 亚亚单单位位的的二二价价阳阳离离
7、子子结结合合区区与与整整合合素素分分子子配配体体结结合合的的特特异异性性和和亲和力有关。亲和力有关。n n电电镜镜下下可可见见整整合合素素分分子子有有一一个个球球头头部部，向向下下伸伸展展有杆状结构穿过细胞膜的磷脂双层。有杆状结构穿过细胞膜的磷脂双层。8.n n整整合合素素家家族族有有1414种种 亚亚单单位位和和8 8种种亚亚单单位位，大大多多数整合素分子亚单位均已基因克隆成功。数整合素分子亚单位均已基因克隆成功。n n 亚亚单单位位和和 亚亚单单位位组组合合构构成成整整合合素素分分子子并并不不是是随随机机的的，多多数数 亚亚单单位位只只能能与与一一种种 亚亚单单位位结结合合组组成成异源双体
8、；异源双体；n n大部分大部分 亚单位则可以结合数种不同的亚单位则可以结合数种不同的 亚单位。亚单位。9.n n目前按亚单位的不同可将整合素家族分为8个不同的组，在同一组中的整合家分子链相同，链不同。n n已知链和链之间约有20种组合形式。 1、 3、 4, 3和6等亚单位的RNA分子可有不同的剪接形式，更增加了整合素分子的多样性。10.二、免疫球蛋白超家族n n粘粘附附分分子子中中有有许许多多分分子子具具有有与与IgSFIgSF V V样样、C1C1或或C2C2样样区区相相似似的的折折叠叠结结构构，其其氨氨基基酸酸组组成成也也有有一一定的同源性。定的同源性。n n ( (一一) )细胞间粘附
9、分子细胞间粘附分子( (ICAM)ICAM) 细细胞胞间间粘粘附附分分子子特特指指ICAM(intercellular ICAM(intercellular adhesion adhesion molecule)molecule)，包包括括ICAM-1ICAM-1、ICAM-2ICAM-2和和ICAM-3ICAM-3，ICAMICAM分子主要同整合素分子主要同整合素 2 2组结合。组结合。 11.1ICAM1n n(1)ICAM1分子的结构 ICAM1(CD54)分子质量85110kDa。ICAM1由507氨基酸残基组成，胞膜外区、跨膜区和胞浆区分别有455、23和29个氨基酸残基，胞膜外区有
10、5个IgSF C2样结构域，有8个N-连接的糖基化位点。ICAM-1在细胞表面可能以二聚体形式存在。 12. (2) (2)ICAMICAM1 1分子的分布分子的分布 包括造血和非造血细胞。包括造血和非造血细胞。 活活化化后后T T细细胞胞、B B细细胞胞、胸胸腺腺细细胞胞和和树树突突状状细细胞胞等等ICAMICAM1 1的的表表达达明明显显上上调调。IL-1IL-1 、TNF-TNF- 和和LPSLPS等等炎炎症症介介质质也也能能明明显显上上调调内内皮皮细细胞胞和和其其他他非非造造血血细细胞胞如如成成纤纤维维细细胞胞、角角阮阮细细胞胞、上上皮皮细胞细胞ICAMICAM1 1的表达。的表达。
11、血液中存在着可溶性血液中存在着可溶性ICAMICAM1 1的形式。的形式。 13.n n (3)(3)ICAMICAM1 1分子的配体及与其相关分子分子的配体及与其相关分子 ICAM-lICAM-l是是LFA-1LFA-1的的配配体体，LFA-1LFA-1与与ICAM-1ICAM-1胞胞膜膜外外区区第一个结构域第一个结构域( (D1)D1)结合；结合； ICAM-1 ICAM-1还可与透明质酸和纤连蛋白结合；还可与透明质酸和纤连蛋白结合； ICAM-1 ICAM-1是鼻病毒是鼻病毒( (rhinovirus)rhinovirus)受体；受体； 内皮细胞上内皮细胞上ICAM-1ICAM-1是恶性
12、疟原虫感染红细胞的受体。是恶性疟原虫感染红细胞的受体。14.n n (4) (4)ICAMICAM1 1分子的功能分子的功能 内皮细胞上内皮细胞上ICAM-1ICAM-1参与白细胞穿越毛细血管壁到达炎症参与白细胞穿越毛细血管壁到达炎症部位的发生过程部位的发生过程 在在APCAPC细胞上的细胞上的ICAM-1ICAM-1可能通过与可能通过与T T细胞上细胞上 LFA-1LFA-1相互相互结合，增强与结合，增强与T T细胞的相互作用而参与细胞的相互作用而参与T T细胞的活化，细胞的活化， 在在T T细胞上的细胞上的ICAM-1ICAM-1是是T T细胞上协同刺激分子之一细胞上协同刺激分子之一 IC
13、AM-1 ICAM-1还可能与肿瘤转移有关还可能与肿瘤转移有关 ICAM-1ICAM-1是鼻病毒受体，内皮细胞上的是鼻病毒受体，内皮细胞上的ICAM-1ICAM-1是恶性疟是恶性疟原虫感染红细胞的受体原虫感染红细胞的受体 15.16.1. ICAM2n n(1)(1)ICAMICAM2 2分子的结构分子的结构 ICAM-2ICAM-2分分子子质质量量55-6555-65kDakDa，由由254254个个氨氨基基酸酸残残基基组组成成，胞胞膜膜外外区区、跨跨膜膜区区和和胞胞浆浆区区分分别别有有202202、2626和和2626个个氨氨基基酸酸残残基基，胞胞膜膜外外区区有有2 2个个IgSFIgSF
14、 C2C2样结构域。有样结构域。有6 6个个N-N-连接的糖基化位点。连接的糖基化位点。 ICAM-2ICAM-2分分子子的的胞胞膜膜外外区区同同ICAM-1ICAM-1和和ICAM-3ICAM-3远远膜端的两个膜端的两个1616SFC2SFC2样结构域有近样结构域有近3636的同源性。的同源性。17.n n(2)(2)ICAMICAM2 2分子的分布分子的分布 ICAM-2ICAM-2广泛分布于除中广泛分布于除中性粒细胞外的所有白细胞，血管内皮细胞组成型性粒细胞外的所有白细胞，血管内皮细胞组成型表达高水平表达高水平ICAM-2ICAM-2。与与ICAM-1ICAM-1不同，炎性介质不同，炎性
15、介质并不能明显上调淋巴细胞和内皮细胞上并不能明显上调淋巴细胞和内皮细胞上ICAM-2ICAM-2的的表达。表达。n n (3)(3)ICAMICAM2 2分子的配体及与其相关分子分子的配体及与其相关分子ICAM-2ICAM-2是是LFA-1LFA-1的配体，它们的相互结合是的配体，它们的相互结合是Ca2+Ca2+依赖的。依赖的。n n (4)(4)ICAMICAM2 2分子的功能分子的功能 ICAM-2ICAM-2是是LFA-1LFA-1在内皮在内皮细胞上主要的配体，可能与淋巴细胞再循环有关。细胞上主要的配体，可能与淋巴细胞再循环有关。在体外，重组在体外，重组ICAM-2ICAM-2可协同刺激
16、可协同刺激T T细胞的活化。细胞的活化。 18.3ICAM3n n(1)ICAM(1)ICAM3 3分子的结构分子的结构 ICAM-3(CD50)ICAM-3(CD50)在在 中中 性性 粒粒 细细 胞胞 上上 的的 分分 子子 质质 量量120120160160kDakDa，在在T T淋淋巴巴细细胞胞上上的的分分子子质质量量110-110-130130kDakDa。 ICAMICAM3 3由由518518个个氨氨基基酸酸残残基基组组成成胞胞膜膜外外区区、跨跨膜膜区区和和胞胞浆浆区区分分别别有有456456、2525和和2727个个氨氨基基酸酸残残基基，胞胞膜膜外外区区有有5 5个个IgSFI
17、gSF C2C2样样结结构构域域。有有1515个个N-N-连接糖基化位点。连接糖基化位点。 19. ICAM-3ICAM-3结结构构与与ICAM-1ICAM-1最最为为接接近近。两两者者胞胞膜膜外外区区5 5个个IgSFIgSF C2C2样样结结构构域域的的同同源源性性达达5252。ICAM-3ICAM-3胞胞浆浆区区与与ICAM-1ICAM-1和和ICAM-2ICAM-2胞胞浆浆区区无无明明显显同同源源性性，当当细细胞胞活活化化时时，ICAM-3ICAM-3胞胞浆浆区区酪氨酸和丝氨酸残基发生磷酸化。酪氨酸和丝氨酸残基发生磷酸化。n n(2)(2)ICAMICAM3 3分分子子的的分分布布 I
18、CAM-3ICAM-3组组成成型型、高高水水平平表表达达于于白白细细胞胞和和表表皮皮树树突突状状朗朗格格汉汉斯斯细细胞胞。ICAM-3ICAM-3从从活活化化淋淋巴巴细细胞胞和和中中性性粒粒细细胞胞脱脱落落下下来来形形成成可可溶溶性性ICAM-3ICAM-3，并并可可在在血血液液中中检检测到。测到。20.n n(3)ICAM-3分子的配体及与其相关分子 ICAM-3是LFA-1(CDllaCDl8)的配体，这种识别是通过ICAM-3第一个结构域与LFA-1中CDlla中I结构域相结合。n n活化细胞LFA-1分子，同ICAM-3(以及ICAM-1和ICAM-2)结合能力增强。21.n n与与
19、ICAM-1ICAM-1和和 ICAM-2ICAM-2不不 同同 ， ICAM-3ICAM-3不不 结结 合合Mac-1(Mac-1(CDllbCDllbCDl8)CDl8)和和p150p150，95(95(CDllcCDllcCDl8)CDl8)。用用ICAM-3mAbICAM-3mAb交交联联刺刺激激T T细细胞胞后后，ICAM-3ICAM-3分分子子胞胞浆浆区区可可与与FynFyn和和LckLck激激酶酶相相连连，胞胞浆浆Ca2+Ca2+水水平增加。平增加。 n n(4)(4)ICAMICAM3 3分分子子的的功功能能 ICAMICAM3 3主主要要介介导导白白细细胞胞之之间间以以及及T
20、 T细细胞胞与与APCAPC细细胞胞之之间间的的粘粘附附，参参与与树树突突状状细细胞胞与与T T细细胞胞相相互互作作用用，诱诱导导T T细细胞胞早期活化、粘附和增殖。早期活化、粘附和增殖。 22.三、选择素(selectin)家族n n ( (一一) )选择素分子的基本结构选择素分子的基本结构 选选择择素素家家族族分分子子胞胞膜膜外外区区有有较较高高的的同同源源性性结结构构，均由三均由三种结构域构成。种结构域构成。n nN N端端约约120120个个氨氨基基酸酸残残基基，为为钙钙离离子子依依赖赖的的C C型型外外源源凝凝集集素素样样结结构构域域，可可以以结结合合碳碳水水化化合合物物基基团，是选
21、择素分子的配体结合部位；团，是选择素分子的配体结合部位；n n紧紧邻邻外外源源凝凝集集素素样样结结构构域域是是表表皮皮生生长长因因子子样样结结构构域域domain)domain)，约约含含3535个个氨氨基基酸酸残残基基，EGFEGF样样结结构构域域虽虽不不直直接接参参与与同同配配体体的的结结合合但但对对维维持持选选择择素分子的构象是必需的；素分子的构象是必需的；23.24.n n近膜部分是数个由约近膜部分是数个由约6060个氨基酸残基构成的补个氨基酸残基构成的补体调节蛋白重复序列体调节蛋白重复序列, ,可能通过增加分子的柔性可能通过增加分子的柔性延伸到细胞表面外侧，使选择素与相应配体的延伸到
22、细胞表面外侧，使选择素与相应配体的结合变得更加合适。结合变得更加合适。 补体受体补体受体( (如如CRlCRl、CR2CR2等等) )和和C4C4结合蛋白结合蛋白( (C4bp)C4bp)分子中也有分子中也有CCPCCP结构域。结构域。 各种选择素分子的跨膜区和胞浆区没有同源性。各种选择素分子的跨膜区和胞浆区没有同源性。选择素分子的胞浆区与细胞内骨架相联，去除选择素分子的胞浆区与细胞内骨架相联，去除胞浆部分的选择素分子虽仍可结合相应配体，胞浆部分的选择素分子虽仍可结合相应配体，却失去介导细胞间黏附的作用。却失去介导细胞间黏附的作用。 25.(二)选择素家族的组成 目前已发现选择素家族中有三个成
23、员：L选择素、P选择素和E选择素，L、P和E分别表示白细胞、血小板和内皮。选择素家族成员的基因都定位于1号染色体。n n E选择素n n E选择素即CD62E，又称内皮细胞白细胞粘附分子-1(EIAM-1)或白细胞内皮细胞粘附分子2。26.27.n n (1)E选择素分子的结构 E选 择 素 分 子 质 量 有 97kDa和 107115kDa两种，由589个氨基酸残基组成，胞膜外区、跨膜区和胞浆区分别有535、22和22个氨基酸残基。E选择素胞膜外区由N端的一个C型凝集素样结构域、一个EGF样结构域和六个CCP结构域组成，有11个N连接糖基化位点。n n 28.n n(2)E选择素分子的分布
24、 E E选选择择素素表表达达于于炎炎症症部部位位的的内内皮皮细细胞胞，各各种种炎炎症症性性因因子子可可诱诱导导培培养养内内皮皮细细胞胞表表达达E E选选择择素素。IL-1pIL-1p、TNF-aTNF-a和和LPSLPS体体外外可可迅迅速速诱诱导导内内皮皮细细胞胞表表达达 E E选选择择素素，于于4-64-6小小时时达达到到高高峰峰，24-4824-48小小时时表表达达水水平平逐逐渐渐回回落落。血血浆浆中中存存在在有有可可溶溶性性的的E E选择素选择素( (sEsE选择素选择素) )。n n 29.n n(3)(3)E E选择素分子识别的配体选择素分子识别的配体 E E选选择择素素通通过过其其
25、C C型型凝凝集集素素结结构构域域同同白白细细胞胞糖糖脂脂和和糖糖蛋蛋白白上上的的唾唾液液酸酸化化的的路路易易斯斯糖糖x x、唾唾液液酸酸化化的的路路易易斯糖斯糖a a和相关的岩藻糖基化的和相关的岩藻糖基化的N-N-乙酰乳糖胺结合。乙酰乳糖胺结合。 E E选选择择素素另另一一种种糖糖蛋蛋白白配配体体是是表表达达于于髓髓样样细细胞胞的的ESI-1ESI-1蛋白。蛋白。 E E选选择择素素还还结结合合CD62PCD62P配配体体CDl62(PSGL-1)CDl62(PSGL-1)，PSGL-PSGL-1 1表达于淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞。表达于淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞。30.n n(4
26、)(4)E E选择素分子的功能选择素分子的功能n nCD62ECD62E主要介导白细胞主要介导白细胞( (中性粒细胞、单核细中性粒细胞、单核细胞和胞和CD4CD4记忆性记忆性T T细胞细胞) )在内皮细胞表面最初的在内皮细胞表面最初的滞留和滚动，以及随后迁移到炎症的组织。滞留和滚动，以及随后迁移到炎症的组织。 CD62E CD62E和和CD62PCD62P缺陷小鼠炎症部位募集白细胞缺陷小鼠炎症部位募集白细胞能力严重缺陷，对条件致病菌感染敏感。能力严重缺陷，对条件致病菌感染敏感。 E E选择素参与肿瘤细胞的转移如选择素参与肿瘤细胞的转移如HTHT2929肿瘤细肿瘤细胞系体外可结合到细胞因子激活的
27、内皮细胞。胞系体外可结合到细胞因子激活的内皮细胞。31.四、粘蛋白样血管地址素 粘 蛋 白 样 血 管 地 址 素 包 括 CD34、GIyCAM1和MadLAM1，它们都可结合L选择素，参与白细胞与内皮细胞的相互作用。 32.CD34n n (1)CD34(1)CD34分子的结构分子的结构 CD34 CD34为为I I型跨膜分子，是高度糖基化的唾液粘型跨膜分子，是高度糖基化的唾液粘蛋白，蛋白，CD34CD34分子质量为分子质量为9012090120kDakDa，由由354354个个氨基酸残基组成，胞膜外区、跨膜区和胞浆区氨基酸残基组成，胞膜外区、跨膜区和胞浆区分别分别309309、2222和
28、和7373个。个。 靠近靠近N N端的端的130130个氨基酸有多个个氨基酸有多个0-0-连接糖基化位连接糖基化位点和一个粘蛋白样结构，与此相邻的点和一个粘蛋白样结构，与此相邻的100100个氨个氨基酸中有六个基酸中有六个CysCys，可能形成球状结构。可能形成球状结构。 胞浆区有两个胞浆区有两个PKCPKC作用位点和一个酪氨酸磷酸作用位点和一个酪氨酸磷酸化位点。化位点。 33.n n (2)CD34分子的分布 CD34主要表达于多能造血干细胞(HSC)、定向祖细胞、骨髓基质细胞和血管内皮细胞。 部分急性非淋巴细胞白血病(NALL)细胞、急性B淋巴细胞白血病以及血管来源的肿瘤细胞也表达CD34
29、。34.n n (3) (3)CD34CD34分子识别的配体及其相关的分子分子识别的配体及其相关的分子 不不同同部部位位细细胞胞表表达达的的CD34CD34分分子子可可能能由由于于糖糖基基化化不不同同，结结合合配配体体有有所所不不同同。如如淋淋巴巴结结内内HEV HEV CD34CD34分分子子发发生生硫硫酸酸盐盐化化和和岩岩藻藻糖糖基基化化，可可与与L L选择素选择素( (CD62L)CD62L)结合，与淋巴细胞归巢有关。结合，与淋巴细胞归巢有关。n n (4)(4)CD34CD34分子的功能分子的功能 内内皮皮细细胞胞上上的的CD34CD34分分子子主主要要参参与与同同淋淋巴巴细细胞胞的的
30、结结合合。造造血血干干细细胞胞上上CD34CD34分分子子的的功功能能尚尚不不清清楚楚，可能介导信号的传导。可能介导信号的传导。35.五、钙粘着素家族 cadherin是Ca2+依赖的细胞粘附分子的缩写，国内译为钙粘附蛋白或钙粘着素。目前已至少有20多种结构和功能相类似的钙粘着素分子，形成了一个家族。根据钙粘着素家族中粘附特性和与结合细胞骨架蛋白的不同可分为两个亚家族：36.37. 经典的钙粘着素 这个亚家族的成员特点是具有Ca2+依赖的同型粘附，介导细胞与细胞之间的粘附作用，胞浆区同，连环蛋白(catenin)相连，形成多种蛋白的复合体，是钙粘着素发挥细胞间粘附作用的分子基础。经典钙粘着素不仅为维持实体组织之必需，也是胚胎时期细胞发生重排的重要分子条件。 38.非经典的钙粘着素 分子胞浆区不与连环蛋白相连，主要包括：原钙粘着素，其胞浆区结合分子尚未鉴定出；钙粘着素相关神经受体，胞浆区与Ser家族的Fyn相连；桥粒钙粘着素，是角质细胞主要的细胞粘附蛋白，与某些自身免疫性疾病有关。 39.
