循环系统药物

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1、循环系统循环系统是生物是生物体的体液（包括体的体液（包括血液、淋巴和组血液、淋巴和组织液）及其借以织液）及其借以循环流动的管道循环流动的管道组成的系统。从组成的系统。从动物形成心脏以动物形成心脏以后循环系统分为后循环系统分为心脏和血管两大心脏和血管两大部分，叫做部分，叫做心血心血管系统管系统。1什么是心血管疾病什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括： 高血压高血压 心力衰竭心力衰竭冠心病冠心病(心脏病发作心脏病发作) 脑血管病脑血管病(中风中风)外周血管疾病外周血管疾病 风湿性心脏病风湿性心脏病先天性心脏病先天性心脏病 心肌病心

2、肌病2全球心血管病问题的严重性全球心血管病问题的严重性每年有大约每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。万人死于各类心血管疾病。 心心血血管管病病导导致致的的死死亡亡有有80%发发生生在在中中、低低收收入国家，男女患病率基本一致入国家，男女患病率基本一致 。到到2010年年，心心血血管管病病将将成成为为发发展展中中国国家家人人口口的主要死因的主要死因每每年年有有约约2000万万人人经经心心脏脏病病发发作作和和中中风风后后存存活活下下来来，但但许许多多人人需需要要继继续续进进行行昂昂贵贵的的临临床床治疗。治疗。3有效预防心血管病有效预防心血管病食食谱谱中中水水果果、蔬蔬菜菜、坚坚果果、粗粗制制

3、谷谷物物的的含含量要高，精制的谷物含量尽量低。量要高，精制的谷物含量尽量低。避免摄入过甜或过咸的食物避免摄入过甜或过咸的食物每天至少进行每天至少进行30分钟的体育锻炼分钟的体育锻炼不抽烟不抽烟保持健康体重保持健康体重4心血管药物的特点心血管药物的特点种类繁多且更替快种类繁多且更替快作用机制复杂作用机制复杂作用靶点多作用靶点多涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂5作用靶点作用靶点受体：受体：、Ang等等离子通道：钙、钠、钾、氯等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等栓素合成酶及凝血酶等6按药

4、效分类按药效分类抗心绞痛药抗心绞痛药抗高血压药抗高血压药抗心律失常药抗心律失常药强心药强心药抗血栓药抗血栓药调血脂药调血脂药止血药止血药7按作用机制分类按作用机制分类作用于受体作用于受体(、Ang等等)药物药物 作作用用于于中中枢枢的的-受受体体、咪咪唑唑啉啉受受体体的的药药物物，可以降低血压可以降低血压作用于离子通道作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等)药物药物酶酶抑抑制制剂剂(PDE、ACE、HMG-CoA还还原原酶酶、血栓素合成酶及凝血酶等血栓素合成酶及凝血酶等)8按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类受体阻滞剂受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常)

5、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常)钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂(心律失常心律失常)ACE抑制剂及抑制剂及Ang受体拮抗剂受体拮抗剂(高血压、心衰高血压、心衰)NO供体药物供体药物(心绞痛、心衰心绞痛、心衰)强心药强心药调血脂药调血脂药抗血栓药抗血栓药其他心血管药物其他心血管药物9第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂 -Adrenergic Block Agents-受体受体: : 肾上腺能肾上腺能-受体受体主要分布：主要分布： 1 在心脏在心脏 2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型：亚型： 心房心房

6、1 :2 3:1 人的肺组织人的肺组织1:2 3:7 10-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类根据对两种受体亚型亲和力的差异：根据对两种受体亚型亲和力的差异：非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 同一剂量对同一剂量对1和和2-受体产生相似幅度的拮抗受体产生相似幅度的拮抗作用。作用。选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂非典型的非典型的受体阻滞剂受体阻滞剂 11 非选择性非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol阿普洛尔阿普洛尔 Alprenolol氧烯洛尔氧烯洛尔 Oxprenalol吲哚洛尔吲哚洛尔 Prindolol纳多洛尔纳多洛尔 Nadolol噻吗洛尔噻吗洛尔 Tim

7、olol艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol氟司洛尔氟司洛尔 Flestolol12盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-(1-naphthyl oxy)-2-propanolhydrochloride心得安心得安萘心安萘心安13 结构特点结构特点S体体左旋左旋活性强活性强药用，外消旋体药用，外消旋体1-异丙氨基异丙氨基3-(1-萘氧基萘氧基)14临床应用临床应用心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速等室

8、上性心动过速房性或室性早搏房性或室性早搏高血压高血压15 发现发现 1948年年，Ahlquist首首次次提提出出肾肾上上腺腺素素受受体体有有和和两种亚型。两种亚型。 20世世纪纪50年年代代, Black设设想想，对对冠冠心心病病的的治治疗：疗：增加冠脉流量增加冠脉流量阻阻断交感神经，减少心肌耗氧量断交感神经，减少心肌耗氧量16Dichloroisoproterenol, DCI 1957年年，美美国国Lilly公公司司合合成成了了3,4-二二氯氯异异丙丙肾上腺素肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。异丙肾上腺素异丙肾上腺素isoproterenol17 1962

9、年年发发现现用用碳碳桥桥代代替替两两个个氯氯原原子子得得芳芳氧氧乙乙醇醇胺胺类药物丙萘洛尔类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进进一一步步在在丙丙萘萘洛洛尔尔中中引引入入一一个个氧氧亚亚甲甲基基得得芳芳氧氧丙丙醇胺类药物普萘洛尔醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床年正式用于临床 丙丙萘洛尔萘洛尔 Pronethalol 普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol18 理化性质理化性质白白色色结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭、味味微微甜甜而而后后苦苦，遇遇光光易易变变质质，mp.161165

10、，溶溶于于水水、乙乙醇、微溶于氯仿。醇、微溶于氯仿。水溶液为弱酸性（水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ）对热稳定对热稳定对光、酸不稳定对光、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解在酸溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀19 体内代谢体内代谢 水水解解生生成成-萘萘酚酚(官官能能团团反反应应)， 再再成成葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸甙甙(结合反应结合反应)排出排出 侧链氧化成羧基，生成侧链氧化成羧基，生成-羟基羟基-3-(1-萘氧基萘氧基)丙酸丙酸20 合成合成2122 杂质杂质 反应中未作用的反应中未作用的 -萘酚萘酚鉴别反应：鉴别反应：与对重氮

11、苯磺酸盐作用出现橙红色。与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。23 盐酸普萘洛尔的临床用途盐酸普萘洛尔的临床用途心心律律失失常常 (房房性性及及室室性性早早搏搏，窦窦性性心心动动过过速速)心心绞绞痛痛 (长长期期服服用用者者，忌忌突突然然停停药药，支支气气管管哮哮喘喘者者忌忌用用，变变异异型型心心绞绞痛痛不不宜宜用用。治治心心绞痛时多与硝酸酯类合用绞痛时多与硝酸酯类合用)抗抗高高血血压压(过过去去常常作作一一线线药药物物使使用用，现现多多被被长效长效-受体阻滞剂所代替受体阻滞剂所代替)24 副作用副作用用于心律失常时抑制心脏用于心律失常时抑制心脏对支气管疾病患者可诱发哮喘对支气管疾病患者可诱发哮喘2

12、5 结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物优优点点：能能克克服服用用于于抗抗心心律律失失常常时时抑抑制制心心脏脏和诱发哮喘的副作用。和诱发哮喘的副作用。艾艾司司洛洛尔尔(Esmolol)：血血浆浆半半衰衰期期8min，用用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。于室性心率失常，急性心肌局部缺血。26艾司洛尔艾司洛尔(Esmolol)引入易代谢失活部分引入易代谢失活部分:芳基碳链末端有一芳基碳链末端有一甲酯甲酯易被血浆脂酶水解易被血浆脂酶水解水解代谢物，仅微水解代谢物，仅微弱活性弱活性27结构改造得长效药物结构改造得长效药物(降压药降压药)吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服1-2次

13、次波吲洛尔波吲洛尔Opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服每日只需服1次次普普萘萘洛洛尔尔的的羟羟肟肟衍衍生生物物，先先水水解解成成酮酮，再再还还原原成成醇，用于青光眼醇，用于青光眼28 同类药物同类药物芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺 (多数多数)芳基乙醇胺芳基乙醇胺结构共同点：结构共同点：芳环芳环仲醇胺侧链仲醇胺侧链N-取代物取代物29 构效关系构效关系以以叔叔丁丁基基和和异异丙丙基基取取代代活活性性最最高高，烷烷基基碳碳原原子子数数 少少 于于 3或或N,N-双双取取代代活性下降活性下降S构构型型异异构构体体活活性性强强，R构构型型异异构构体体活活性性降降

14、低或消失低或消失用用S,CH2或或NCH3取代，作用降低取代，作用降低可可以以是是苯苯、萘萘、杂杂环环、稠稠环环和和脂脂肪肪性性不不饱饱和和杂杂环环等等,可可有有甲甲基基、氯氯、甲甲氧氧基基、硝硝基基等等取取 代代 基基 , 2,4-或或2,3,6-同同时时取取代代时时活性最佳活性最佳30 选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂普普萘萘洛洛尔尔用用于于心心律律失失常常和和高高血血压压时时，可可发发生生支支气气管管痉痉挛挛，并并会会延延缓缓使使用用胰胰岛岛素素后后低低血血糖糖的的恢恢复复，使使哮哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。喘患者和糖尿病患者使用受到限制。发现第一个选择性发现第一个选择性1受体

15、阻滞剂普拉洛尔受体阻滞剂普拉洛尔Practolol。4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物31 选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂心房以心房以1为主，但同时含有为主，但同时含有1/4的的2受体受体降低药物的副作用降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用糖尿病人应用选择性糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂 胰岛细胞上的胰岛细胞上的-受体属于受体属于2-亚型亚型; 非选择性非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复32选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂无支气管收缩的副作用无支气管收缩的副作用 因因1和和

16、2受受体体亚亚型型的的分分布布和和生生理理功功能能的不同的不同从从(普普拉拉洛洛尔尔 Practolol )开开始始，出出现现了了大大量量选择性选择性1受体阻滞剂药物受体阻滞剂药物33选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂 普拉洛尔普拉洛尔 Practolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 醋丁洛尔醋丁洛尔 Acetutolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 倍他洛尔倍他洛尔 Betaxolol34 结构特征结构特征4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代醚取代35选

17、择性选择性1-受体阻滞剂特点受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对对位位胺胺取取代代加加上上邻邻位位取取代代的的药药物物如如Acetutolol也也是专一性是专一性1-受体阻滞剂受体阻滞剂Practolol普拉洛尔普拉洛尔Acetutolol醋丁洛尔醋丁洛尔36Atenolol(阿阿替替洛洛尔尔)和和Metoprolol(美美托托洛洛尔尔)两两者者结结构构虽虽不不同同，但但物物理理性性质质相相似似，仅仅lgP相相差差较较大大(与与选选择性无关择性无关)。Atenolol阿替洛尔阿替洛尔Metoprolol美托洛尔美托洛尔37阿替洛尔

18、阿替洛尔Atenolol较早使用的专一性较早使用的专一性1受体阻滞剂受体阻滞剂用于心绞痛及高血压用于心绞痛及高血压每日只需每日只需50100mg4-酰氨基取代苯氧酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物丙醇胺类化合物38酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate1-异异丙丙氨氨基基3-对对-(2-甲甲氧氧基基乙乙基基)苯苯氧氧基基-2-丙丙醇醇(L-(+)-酒石酸盐酒石酸盐(2:1)1-4-(2-Methoxyethyl) phenoxy-3-(1-methylethyl) amino-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1)39 理化性质理化性质虽有手性中心

19、，但用其消旋体，因酒石酸虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得为右旋，故可测得固体很稳定，室温储藏数年或固体很稳定，室温储藏数年或50储藏储藏3个月，均不发生变化。个月，均不发生变化。40 体内代谢体内代谢口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径：代谢途径：脱甲基脱甲基去氨基去氨基氧化氧化41 Metoprolol 代谢途径代谢途径1. 脱甲基脱甲基 2. 氧化氧化 3. 去氨基、氧化去氨基、氧化脱甲基脱甲基氧化氧化氧化氧化去氨基，去氨基，氧化氧化42 用途用途高血压、心绞痛高血压、心绞痛不会引起支气管收缩

20、的副作用不会引起支气管收缩的副作用43 非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂单单纯纯-受受体体阻阻滞滞剂剂因因血血液液动动力力学学效效应应使使外外周周血血管管阻阻力力增增高高，致致使使肢肢端端循循环环发发生生障障碍碍，在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗同同时时具具有有1和和受受体体阻阻滞滞作作用用的的药药物物对对降降压压有协同作用有协同作用用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰44拉贝洛尔拉贝洛尔Labetalol5-1-羟基羟基-2-(1-甲基甲基-3-苯苯-丙氨基丙氨基)-乙基乙基水杨酰水杨酰胺胺45 Labetalol的结构特点的结构特点 两两个个光光学学中中

21、心心，有有4种种立立体体异异构构物物，即即R, R-；S, S-；S, R-及及S, S-拉贝洛尔。拉贝洛尔。水杨酰胺水杨酰胺衍生物衍生物侧链为取侧链为取代丙胺代丙胺46各异构物的阻断受体的选择性各不相同：各异构物的阻断受体的选择性各不相同：R, R-型者主要阻断型者主要阻断受体；受体；S, R-型的阻断型的阻断受体的作用最强；受体的作用最强；S, S-型具有较弱的阻断型具有较弱的阻断受体的作用；受体的作用；R, S-型不具任何阻断作用。型不具任何阻断作用。 临临床床应应用用的的拉拉贝贝洛洛尔尔为为上上述述4种种异异构构体体的的消消旋旋混混合合物物。故故兼兼有有受受体体及及受受体体阻阻断断作作

22、用。用。 47第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers48离子通道离子通道跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，能能在在细细胞胞膜膜上上形形成成亲亲水水性性孔孔道道，以转运带电离子以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通通过过其其开开放放或或关关闭闭，来来控控制制膜膜内内外外各各种种带带电电离离子子的的流流向向和和流流量量，从从而而改改变变膜膜内内外外电电位位差差(门门控控作作用用)，以以实实现现其其产产生生和和传传导导电电信信号号的的生理功能。生理功能。49离子通道离子通道跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子 作用

23、类似于活化酶作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能50离子通道离子通道 在在心心血血管管系系统统，作作用用于于心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞等可兴奋细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标药物的靶标 尤其对心血管药物设计尤其对心血管药物设计51离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钙离子通道钠离子通道钠离子通道钾离子通道钾离子通道氯离子

24、通道氯离子通道52影响离子通道的药物影响离子通道的药物离子通道离子通道 影响心脏的自律性搏动影响心脏的自律性搏动 影响血管扩张和收缩影响血管扩张和收缩影响离子通道的药物用于影响离子通道的药物用于 减慢心率减慢心率 扩张血管扩张血管 抗心绞痛抗心绞痛53作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许许多多化化合合物物、金金属属离离子子、动动植植物物毒毒素素等等都都可作用于离子通道可作用于离子通道 影影响响可可兴兴奋奋细细胞胞膜膜上上冲冲动动的的产产生生和传导和传导54钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋是心肌和血管平滑肌

25、兴奋-收缩偶联中的关键物质收缩偶联中的关键物质 胞内胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强；浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强；选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度 曾被称为曾被称为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂(Calcium Antagonists)55电压依赖性钙通道有电压依赖性钙通道有6种亚型：种亚型：L N T P Q R 心血管系统主要是心血管系统主要是 L 和和 T 亚型亚型: 以以L-亚亚型型为最重要。为最重要。56L-亚型钙通道亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其

26、它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径57根据药物的化学结构及其选择性：根据药物的化学结构及其选择性： (一一) 选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药（表（表4-2） 一类一类 苯烷胺类：维拉帕米苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 二类二类 二氢吡啶类：硝苯地平二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine 三类三类 苯并硫氮卓类：地尔硫卓苯并硫氮卓类：地尔硫卓 diltiazem (二二) 非选择性钙通道阻滞药（非选择性钙通道阻滞药（表表4-3） 一类一类 氟桂利嗪氟桂利嗪类类 二二 类类 普尼拉明类普尼拉明类 钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类58根据电压依赖

27、性钙通道的亚型：根据电压依赖性钙通道的亚型：根据电压依赖性钙通道的亚型：根据电压依赖性钙通道的亚型： 类类类类 选择性作用于选择性作用于选择性作用于选择性作用于L L型钙通道的药，型钙通道的药，型钙通道的药，型钙通道的药，分为分为分为分为4 4亚类：亚类：亚类：亚类： aa类类类类 二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 、尼卡地平尼卡地平尼卡地平尼卡地平 、 尼群地平尼群地平尼群地平尼群地平 、氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 、 尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 bb类类类类 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类：地尔硫卓：地尔硫卓：地尔硫卓

28、：地尔硫卓 cc类类类类 苯烷胺类苯烷胺类苯烷胺类苯烷胺类：维拉帕米：维拉帕米：维拉帕米：维拉帕米 dd类类类类 粉防己类粉防己类粉防己类粉防己类：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱：粉防己碱59类类类类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道：选择性作用于其他电压依赖性钙通道：选择性作用于其他电压依赖性钙通道：选择性作用于其他电压依赖性钙通道： (1)(1)作用于作用于作用于作用于T T型钙通道型钙通道型钙通道型钙通道 米贝地尔米贝地尔米贝地尔米贝地尔 (2)(2)作用于作用于作用于作用于N N型钙通道型钙通道型钙通道型钙通道 conotoxinconotoxin (3) (3)作用于作用于作用于作用于

29、P P型钙通道型钙通道型钙通道型钙通道 某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒某些蜘蛛毒 类类类类 非选择性钙通道调节剂：非选择性钙通道调节剂：非选择性钙通道调节剂：非选择性钙通道调节剂： 普尼拉明、氟桂利嗪等。普尼拉明、氟桂利嗪等。普尼拉明、氟桂利嗪等。普尼拉明、氟桂利嗪等。60按应用的时间先后：按应用的时间先后： 第一代：维拉帕米第一代：维拉帕米、硝苯地平硝苯地平 、地尔硫卓地尔硫卓 第二代第二代: 非洛地平非洛地平、尼莫地平尼莫地平、尼卡地平尼卡地平 第三代：氨氯地平第三代：氨氯地平、普尼地平普尼地平61 硝苯地平硝苯地平 盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米62硝苯地平硝苯地平 Nifedipine2,6

30、-二二甲甲基基-4-(2-硝硝基基苯苯基基)-1,4-二二氢氢-3,5-吡吡啶啶二甲酸二甲酯二甲酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester二氢吡啶类二氢吡啶类化合物化合物63 理化性质理化性质黄色无臭无味结晶粉末黄色无臭无味结晶粉末mp. 172174无吸湿性无吸湿性极极易易溶溶于于丙丙酮酮、二二氯氯甲甲烷烷、氯氯仿仿，溶溶于于乙乙酸酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水64 理化性质理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物

31、在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基65 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的发现的发现1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体1940s 发发现现二二氢氢吡吡啶啶衍衍生生物物在在辅辅酶酶NADH的氢转移作用的氢转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物66 吸收和代谢吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全 12h内达到血药浓度最大峰值内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续有效作用时间持续12

32、 h经肝脏代谢，经肝脏代谢，80%由肾排出，代谢物均由肾排出，代谢物均无活性。无活性。67 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的代谢途径的代谢途径68 硝苯地平硝苯地平Nifedipine的临床用途的临床用途扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛变异型心绞痛)也用于重症高血压也用于重症高血压心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。抗心律失常作用。69 合成路线合成路线Hantzsch反应反应70 二二氢吡啶类氢吡啶类药物的特点药物的特点

33、特异性高特异性高有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用71 二二氢吡啶类氢吡啶类药物的研究方向药物的研究方向更高的血管选择性；更高的血管选择性；针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，如冠状血管，脑血管；如冠状血管，脑血管；减少迅速降压和交感激活的副作用；减少迅速降压和交感激活的副作用；改善增强其抗动脉粥样硬化作用。改善增强其抗动脉粥样硬化作用。72 二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1,

34、4-二二氢氢吡吡啶啶环环是是必必须须结结构构。氧氧化化为为吡吡啶啶，作作用用消消失失；还还原双键，作用减弱。原双键，作用减弱。二二氢氢吡吡啶啶环环上上的的NH不不被被取取代可保持最佳活性。代可保持最佳活性。2,6位取代基应为烷烃。位取代基应为烷烃。3,5位位羧羧酸酸酯酯基基优优于于其其它它基基团团，且且两两个个酯酯基基不不同同者者优优于于相相同同者者。可可容容纳纳较较大大基基团团。主主要要影响血管选择性和作用时间。影响血管选择性和作用时间。73 二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系4位位主主要要影影响响作作用用强强度度，以以取取代代苯苯基基为为宜宜，且且苯苯环环的的邻邻、间间位位（吸吸电电

35、子子基基）取取代代增增强强活活性性；对对位位取取代代则则活活性性降降低低或或消消失失。取取代代基基可稳定活性构象。可稳定活性构象。S构型体活性较强。构型体活性较强。苯苯环环与与二二氢氢吡吡啶啶环环在在空空间间几几乎乎垂垂直直，这这种种构构象象对对钙钙拮抗作用是必要的。拮抗作用是必要的。74 其他二氢吡啶类药物其他二氢吡啶类药物尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)甲氧乙基酯甲氧乙基酯异丙酯异丙酯 药药用用品品为为消消旋旋体体，进进入入体体内内后后能能透透过过血血脑脑屏屏障障，作作用用于于脑脑血血管管平平滑滑肌肌，治治疗疗缺缺血血性性脑脑血血管管疾疾病。脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。病。脑

36、血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。75尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)的代谢途径的代谢途径76尼卡地平尼卡地平(Nicardipine)选选择择性性作作用用于于脑脑血血管管，称称为为脑脑血血管管扩扩张张药药，用用于于各各种种缺缺血血性性血血管管疾疾病病，如如脑脑梗梗死死后后遗遗症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。77尼群地平尼群地平 (Nitrendipine)脑血管扩张型抗高血压药。脑血管扩张型抗高血压药。78尼索地平尼索地平(Nisodipine)对对冠冠脉脉扩扩张张作作用用比比Nimodipine强强，持持续续时时间长，耐受性好。间长，耐受性好。79氨氯

37、地平氨氯地平(Amlodipine)半半衰衰期期30h，用用于于高高血血压压或或稳稳定定型型心心绞绞痛痛(5mg/d)左氨氯地平左氨氯地平(Levamlodipine)用其苯磺酸盐，不良反应较轻用其苯磺酸盐，不良反应较轻 (2.5mg/d)80激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物某某些些二二氢氢吡吡啶啶类类化化合合物物(BayK8644、PN202791和和CGP28392等等)具具有有与与Nimodipine相相反反的的性性质质，能能激激活活开开放放钙钙通通道道，诱诱发发钙钙离离子子流流动动，增增加加心心脏收缩力。脏收缩力。S-光学异构体光学异构体是钙通道的是钙通

38、道的激活剂，激活剂，R-异构体是阻异构体是阻滞剂滞剂Bayk8644PN20279181CGP28392 其其它它结结构构类类型型的的钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂无无此此现现象象，如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。82盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride (2S-顺顺)-(+)-5-2-(二二甲甲胺胺基基)乙乙基基-2-(4-甲甲氧氧基基苯苯基基)-3-(乙乙酰酰氧氧基基)-2,3-二二氢氢-1,5-苯苯并并硫硫氮氮卓卓-4-（5H）酮盐酸盐）酮盐酸盐 (2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-(dimethylamino) eth

39、yl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one hydrochloride顺式顺式83 理化性质理化性质针状结晶针状结晶mp. 207.5212.0 有旋光性，有旋光性， (C=1.002甲醇甲醇) 易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。84 作用特点作用特点口口服服吸吸收收迅迅速速完完全全，但但有有较较高高的的首首过过效效应应，导致生物利用度下降。导致生物利用度下降。85 体内代谢体内代谢脱脱O-甲基甲基脱乙酰基脱乙酰基脱脱N-甲基甲基86 临床应用临床应用高选择性的钙通道阻滞剂高选择性

40、的钙通道阻滞剂具具有有扩扩血血管管作作用用，特特别别是是对对大大的的冠冠状状动动脉脉和侧支循环具有较强扩张作用和侧支循环具有较强扩张作用用用于于治治疗疗包包括括变变异异型型心心绞绞痛痛在在内内的的各各种种缺缺血性心脏病，也有减缓心率作用。血性心脏病，也有减缓心率作用。长长期期服服用用，对对预预防防心心血血管管发发生生意意外外是是有有效效的，无耐药性和明显副作用发生。的，无耐药性和明显副作用发生。87 构效关系构效关系以以甲甲基基、甲甲氧氧基基取取代代具具较较高高活活性性，增增加加甲甲氧氧基基数数目目，活活性性大大大大减减小小，以以氧氧原原子子或或羟羟基基取取代代则则活活性性极极小小或或无活性无

41、活性以以酰酰氧氧基基或或烷烷氧氧基基取取代代活活性性高高，尤尤以以乙乙酰酰氧氧基基或乙氧羰基活性最高或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高以甲基取代活性最高延长碳链长度活性降低延长碳链长度活性降低未未取取代代无无活活性性，叔叔胺胺才才具具活活性性，仲仲胺胺和季铵无活性和季铵无活性氯原子取代活性减小氯原子取代活性减小88 合成合成2-氨基硫酚氨基硫酚4-甲氧苯基缩水甘油酸酯甲氧苯基缩水甘油酸酯89盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米Verapamil Hydrochloride-3-2-(3,4-二二甲甲氧氧基基苯苯基基)乙乙基基甲甲氨氨基基丙丙基基-3,4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙腈苯乙腈盐酸盐盐

42、酸盐 -3-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl methylaminopropyl-3,4-dimethoxy-(1-methylethyl) benzeneacetonitrile hydrochloride 90 结构特点结构特点 (苯烷胺类结构苯烷胺类结构)通通过过N原原子子连连接接两两个个烷烷基基而而成成，有有一一手手性性碳碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性氮原子碱性氮原子*91 理化性质理化性质稳定性良好稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变均能不变甲醇溶液经紫外线照射甲

43、醇溶液经紫外线照射2h降解降解50% 92 作用特点作用特点强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌如胃肠道平滑肌 引起便秘引起便秘93 体内代谢体内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20 N-去烷基去烷基 伯胺伯胺 N-去甲基去甲基 仲胺仲胺 苯环上苯环上O-去甲基去甲基 无活性无活性半衰期为半衰期为48h降降Verapamil主要主要代谢代谢产物产物94 代谢产物代谢产物N-去烷基去烷基N

44、-去甲基去甲基O-去烷基去烷基95 应用特点应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。能能抑抑制制心心肌肌收收缩缩，减减少少心心肌肌耗耗氧氧量量，用用于于心绞痛及心梗的预防。心绞痛及心梗的预防。抑抑制制非非血血管管平平滑滑肌肌如如胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌，可可引引起便秘等副作用。起便秘等副作用。96 合成合成 愈创木酚愈创木酚甲基化甲基化 氯甲基化氯甲基化氰化氰化烃化烃化烷基化烷基化甲基化甲基化缩合缩合97第三节 钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers98与与离离子子转转运运过过程程改改变变有有关关。此此类

45、类药药主主要要通通过过影影响响心心肌肌细细胞胞的的钠钠离离子子，钾钾离离子子等等转转运运，纠正电生理异常而发挥作用。纠正电生理异常而发挥作用。钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂99抗心律失常药分类抗心律失常药分类（Vaughan Williams）法）法 类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂 a、b、c， 类：类：-肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂 类：钾通道阻滞剂类：钾通道阻滞剂 类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂100一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂膜稳定剂膜稳定剂 (Membrane-Depressant Drugs)快通道阻滞剂快通道阻滞剂 (fast channel blocking a

46、gent)101钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制抑制抑制Na+内流内流抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期。减慢传导，延长有效不应期。具有良好的抗心律失常作用。具有良好的抗心律失常作用。102a类钠类钠通道阻滞剂通道阻滞剂抑制抑制Na+内流内流 抑制钾通道抑制钾通道 延长所有心肌细胞的有效不应期延长所有心肌细胞的有效不应期广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药代表药物代表药物硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁103b类钠类钠通道阻滞剂通道阻滞剂对对Na+内流抑制作用较弱内流抑制作用较弱 窄谱药窄谱药 用于用于室性心律失常室性心律失常 有类似的

47、结构有类似的结构美西律美西律利多卡因利多卡因妥卡尼妥卡尼104c 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂抑制钠通道能力最强抑制钠通道能力最强抑抑制制心心肌肌的的自自律律性性、传导性传导性延长有效不应期延长有效不应期消消除除折折返返传传导导和和冲冲动动形成异常形成异常广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药普罗帕酮普罗帕酮氟卡尼氟卡尼105a 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱含含4个手性碳个手性碳(3S, 4S, 8R, 9S)，药用品为右旋，药用品为右旋体体106硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁Quinidine

48、Sulfate(9S)-6-甲氧基甲氧基-脱氧辛可宁脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物醇硫酸盐二水合物(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate107 结构特点结构特点喹啉环基喹啉环基碱性氮原子碱性氮原子乙烯基乙烯基奎核碱环奎核碱环羟甲基羟甲基甲氧基甲氧基(3S, 4S, 8R, 9S)108 理化性质理化性质白色细针状结晶白色细针状结晶mp.174175溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚 (95%乙醇乙醇)109 鉴别反应鉴别反应绿奎宁绿奎宁(Thalleioquin)反反应应二醌基吲哚胺铵盐二醌基吲哚胺铵

49、盐(翠绿翠绿色色)在在稀稀水水溶溶液液中中产生蓝色荧光产生蓝色荧光溴的橙色消失溶液变黄溴的橙色消失溶液变黄奎宁生物碱的奎宁生物碱的特征鉴定反应特征鉴定反应110 体内的代谢途径体内的代谢途径奎核碱环奎核碱环2位羟基化位羟基化喹啉环喹啉环2位羟基化位羟基化双键加成双键加成O-去甲基化去甲基化111 临床应用临床应用具有抗疟作用、抗心率失常作用具有抗疟作用、抗心率失常作用对心脏传导的影响较大对心脏传导的影响较大治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动。治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动。作用类似的药物：作用类似的药物： 普鲁卡因胺普鲁卡因胺(Procainamide) 丙吡胺丙吡胺(Disopy

50、ramide)112b 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂盐酸美西律盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride113盐酸美西律盐酸美西律(Mexiletine Hydrochloride)1-（2,6-二甲基苯氧基）二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride又名：慢心律、脉律定又名：慢心律、脉律定114 结构特点结构特点氨基乙醇的醚类化合物氨基乙醇的醚类化合物苯氧乙胺类化合物衍生物苯氧乙胺类化合物衍生物具手性碳具手性碳 药用外消旋体药用外消旋体115 发现发现局部麻醉药和抗惊厥药局部麻

51、醉药和抗惊厥药1972年年发发现现它它有有抗抗心心律律失失常常作作用用，属属于于b抗心律失常药抗心律失常药116 理化性质理化性质烃胺结构烃胺结构生物碱沉淀试剂生物碱沉淀试剂碘试液碘试液成复盐成复盐与四苯硼钠反应与四苯硼钠反应 成四苯硼烃胺盐成四苯硼烃胺盐棕红色棕红色白色白色117 药代动力学药代动力学口服几乎口服几乎100%吸收吸收主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢3%15%以原形从尿液排出以原形从尿液排出 在酸性尿中排泄加快（在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+) 9.1 ）大部分则被代谢成为各种羟基化物大部分则被代谢成为各种羟基化物 118 体内代谢体内代谢R2= H, OHR1=H, -OHX

52、= -OH, -NHOH, -NH2, -NHCH3119 临床应用临床应用各各种种室室性性心心率率失失常常，如如过过早早搏搏动动、心心动动过过速速，尤尤其其是是洋洋地地黄黄中中毒毒、心心肌肌梗梗死死或或心心脏脏手术所引起者。手术所引起者。120 合成合成2,6-二甲基苯酚二甲基苯酚甲基环氧乙烷甲基环氧乙烷1-(2,6-二甲基苯氧二甲基苯氧基基)-2-羟基丙烷羟基丙烷1-(2,6-二甲基苯二甲基苯氧基氧基)-丙酮丙酮121c 类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂具有强的钠通道抑制能力具有强的钠通道抑制能力 对心肌自律性及传导性有强的抑制作用对心肌自律性及传导性有强的抑制作用明显延长有效不应期明显延长有

53、效不应期在消除冲动形成及传导异常上均有作用在消除冲动形成及传导异常上均有作用 消失室性早博的效率很强消失室性早博的效率很强122盐酸普罗帕酮盐酸普罗帕酮Propafenone Hydrochloride膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药77年在德国用于临床，年在德国用于临床，79年我国试制成功年我国试制成功1,3-二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物123醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼 Flecainide Acetate广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用用于抑制和控制室和室上心律失常用于抑制和控制室和室上心律

54、失常对房性心律过速也有效对房性心律过速也有效从局麻药发展而来从局麻药发展而来在目前已知的抗心律失常药物中在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强作用最强124 毒副作用毒副作用有相当严重的致心律失常作用有相当严重的致心律失常作用 导导致致罕罕见见的的不不能能复复苏苏的的室室性性心心动动过过速速或或纤维性颤动纤维性颤动经大规模实验调查后发现经大规模实验调查后发现 Flecainide明明显显增增加加心心肌肌梗梗死死后后病病人人的的死死亡率亡率125二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程延长心肌细胞动作电位时程 延长有效不应期延长有效不应期 但但不不影影响响传传导

55、导及及最最大大除除极极速速率率，并并能能够够使使传传导导循循环环中中的的折折返返兴兴奋奋到到心心肌肌组组织织时时，组组织织仍处于不应期仍处于不应期使心律失常消失，恢复窦性心律使心律失常消失，恢复窦性心律延长动作电位时程药物延长动作电位时程药物(复极化抑制药复极化抑制药)属属Vaughan Williams抗抗心心律律失失常常药药分分类类中中的的类抗心律失常药类抗心律失常药126钾离子通道钾离子通道 广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，种类多，有几十种亚型子通道，种类多，有几十种亚型阻滞钾通道后，能致人死亡阻滞钾通道后，能致人死亡 无机物无机物Cs+（

56、铯），（铯），Ba+ 动物毒素：如蝎毒、蛇毒、蜂毒动物毒素：如蝎毒、蛇毒、蜂毒127心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道属电压敏感性钾通道(延迟整流钾通道延迟整流钾通道)心心肌肌细细胞胞复复极极化化期期需需大大量量K+外外流流，才才能能形形成成新的静息电位新的静息电位被阻滞时，被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长外流减慢，动作电位时程延长128常见的钾通道阻滞剂常见的钾通道阻滞剂胺碘酮胺碘酮 Amiodarone托西溴苄胺托西溴苄胺 Bretylium Tosylate多非利特多非利特 Dofetilide司美利特司美利特 Sematilide索他洛尔索他洛尔

57、SotalolN-乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺 N-Acetyl procainamide129盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基丁基-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基二碘苯基 甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-2-(diethylamino)ethoxy-3,5-diiodophenyl methanone hydrochloride又名：又名： 乙胺碘呋酮乙胺碘呋酮 胺碘达隆胺碘达隆130 理化性质理化性质白色或微带黄色结晶粉末白色或微带黄色结晶粉末

58、在在有有机机溶溶剂剂如如氯氯仿仿、乙乙醇醇中中易易溶溶，在在水水中中几几乎乎不不溶溶。mp.158162，熔熔融融时时同同时时分分解。解。131 理化性质理化性质稳定性：稳定性：固态的固态的Amiodarone盐酸盐稳定盐酸盐稳定 避光密闭贮藏，三年也不分解避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解水溶液则可发生不同程度的降解有有机机溶溶液液的的稳稳定定性性比比水水溶溶液液好好，如如甲甲醇醇、乙醇、乙腈、氯仿等乙醇、乙腈、氯仿等132 理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应羰基反应羰基反应 2,4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀碘碘 加硫酸微热、分解、氧化产生紫

59、色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气133 发现发现天然产物凯林（天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮），呋喃并色酮） 具解痉和扩冠作用具解痉和扩冠作用结构改造得到结构改造得到胺碘酮胺碘酮134 发现发现1960s 临床上用于治疗心绞痛临床上用于治疗心绞痛对钾通道有阻滞作用对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用1970s 作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常135

60、 吸收与代谢吸收与代谢口口服服吸吸收收慢慢，生生物物利利用用度度不不高高，蛋蛋白白结结合合率率高高达达95% 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内起效极慢起效极慢 一般在一周左右才出现作用一般在一周左右才出现作用半衰期长半衰期长9.3344天天主要代谢产物为主要代谢产物为氮上去乙基产物氮上去乙基产物136 作用作用电生理作用电生理作用 延延长长心心房房肌肌，心心室室肌肌及及传传导导系系统统的的动动作作电电位时程和有效不应期位时程和有效不应期对对、受体也有非竞争性阻断作用受体也有非竞争性阻断作用对钠、钙通道均有一定阻滞作用对钠、钙通道均有一定阻滞作用137

61、 主要副作用主要副作用长期使用本品：长期使用本品： 皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着 甲状腺功能紊乱甲状腺功能紊乱大剂量用药大剂量用药 少数病例可发生低血压、心力衰竭等少数病例可发生低血压、心力衰竭等138 合成合成苯并呋喃苯并呋喃丁酸酐丁酸酐对甲氧基苯甲酰氯对甲氧基苯甲酰氯傅傅-克反应克反应二乙氨基氯乙烷二乙氨基氯乙烷碘代碘代139 同类药物同类药物托西溴苄胺托西溴苄胺 Bretylium Tosylate索他洛尔索他洛尔 SotalolN-乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺 N-Acetyl procainamide司美利特司美利特 Sematilide多

62、非利特多非利特 Dofetilide140第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素剂及血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists141主要学习内容主要学习内容一、一、ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利二、二、Ang拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦142血管紧张素原血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素血管紧张素 Ang. 血压上升血压上升血管收缩或醛固酮分泌血管收缩或醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素 Ang. 血

63、血管管紧紧张张素素转化酶转化酶血血管管紧紧张张素素 受体受体血压升高血压升高血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 血管紧张素血管紧张素转转化酶抑制剂化酶抑制剂 缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起高血压间接引起高血压阻断阻断阻断阻断阻断阻断肾素肾素143一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)根据根据ACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制Ang的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素

64、系统144血管紧张素原血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素血管紧张素 Ang. 血管紧张素血管紧张素 Ang. 血管紧张素血管紧张素转化酶转化酶肾素肾素453个氨基酸个氨基酸无活性的无活性的10肽肽活性的活性的8肽肽关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统145卡托普利卡托普利 Captopril1-(2S) -2-甲基甲基(3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基)-L-脯氨酸脯氨酸1-(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-L-proline又名：巯甲丙脯酸又名：巯甲丙脯酸 开博通开博通146 发现发现

65、替普罗肽替普罗肽1971年年从从巴巴西西毒毒蛇蛇的的蛇蛇毒毒分分离离纯纯化化出出九九肽肽替替普罗肽普罗肽(Teprotide，SQ 20881 ) 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 可抑制可抑制ACE 替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效147 发现发现羧肽酶抑制剂研究羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂成双电荷酶抑制剂148 发现发现琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 (Succinyl-L-proline)对对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异

66、性抑制作用，但作用很弱149 研究琥珀酰脯氨酸构效关系研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构 亮亮-脯脯-脯脯；色色-丙丙-脯脯；苯丙苯丙-丙丙-脯脯D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍倍150 发现发现巯基的作用巯基的作用推断推断 该酶有该酶有Zn2+ 用对用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸 对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍151 发现发现卡托普利卡托普利 D-3

67、-巯基巯基-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-脯氨酸脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽152S1S2Captopril 与与ACE相互作用示意图相互作用示意图2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合结合吡咯环与吡咯环与S2结合结合巯基与巯基与Zn2+结合结合酰胺的羰基可和酰胺的羰基可和受体形成氢键受体形成氢键羧基阴离子对结合羧基阴离子对结合酶部位起重要作用酶部位起重要作用153 理化性质理化性质为为手手性性药药物物，有有旋旋光光性性。 (无无水水乙乙醇醇)生生产产过过程程中中可可出出现现R，S异异构构体体，其其比比旋旋度度大大约约为为50。具有酸性。其羧酸具有酸性。其羧酸pKa

68、13.7，巯基，巯基pKa19.8。154 理化性质理化性质结结晶晶固固体体化化学学稳稳定定性性高高，在在5、33、50下下储储存存6个个月月或或暴暴露露在在光光照照下下30天天，未未发发现现有有显著分解。显著分解。水水溶溶液液则则发发生生氧氧化化反反应应，通通过过巯巯基基双双分分子子键键合合成为二硫化物。成为二硫化物。在强烈条件下，酰胺也可水解。在强烈条件下，酰胺也可水解。155氧化受氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响。值、金属离子、本身浓度的影响。当当pH3.5、浓浓度度较较高高时时，其其水水溶溶液液较较为为稳稳定定，而而过过渡渡金金属属离离子子如如铜铜、铁铁离离子子的的催催化化作作用

69、用很很强强，1ppm的的Cu2+就会产生这种催化作用。就会产生这种催化作用。 理化性质理化性质156 合成合成2-甲基丙烯酸甲基丙烯酸硫羟乙酸硫羟乙酸外消旋外消旋2-甲基甲基-3-乙酰巯基丙酸乙酰巯基丙酸L-脯氨酸脯氨酸R,S-乙酰卡托普利乙酰卡托普利S,S-卡托普利卡托普利157 药物的作用药物的作用第一个口服的第一个口服的ACE抑制剂抑制剂舒张外周血管舒张外周血管降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用降低血容量的作用158 不良反应不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关与结构中

70、的巯基有关159 构效关系构效关系L-构构型型活活性性高高，D-构构型型活活性性低低，为为丙丙氨氨酸酸或或苯苯丙氨酸，活性可能更高丙氨酸，活性可能更高换换成成-PO3H2、-CONHOH等等基基团团，活活性性有有所所减减弱弱，酯酯化化后后脂脂溶溶性性增强，有利于吸收增强，有利于吸收引引入入亲亲脂脂取取代代基基，增增强强活活性性，延延长长作用时间作用时间引引入入双双键键后后，成成平平面环，保持活性面环，保持活性酯酯化化后后活活性性更更高高，减减少少不不良良反反应应，也也可用羧基替代可用羧基替代160 马来酸依那普利马来酸依那普利 Enalapril Maleate-羧基苯丙胺羧基苯丙胺161马来

71、酸依那普利马来酸依那普利 Enalapril Maleate的水解的水解162二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂直接作用于直接作用于Ang血压上升血压上升血管收缩血管收缩血管紧张素血管紧张素 Ang. 醛固酮分泌醛固酮分泌163血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂氯沙坦氯沙坦 Losartan坎地沙坦坎地沙坦 Candesartan厄贝沙坦厄贝沙坦 Irbesartan依普沙坦依普沙坦 Eprosartan替米沙坦替米沙坦 Telmisartan缬沙坦缬沙坦 Valsartan164氯沙坦氯沙坦 Losartan2-丁丁基基-4-氯氯-1-2-(1H-四四唑唑-5-基基)1,

72、1-联联苯苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇2-Butyl-4-chloro-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-methanol咪唑咪唑(母核母核)正丁基正丁基联苯基联苯基羟甲基羟甲基四氮唑基四氮唑基具有酸性具有酸性165 发现发现沙拉新沙拉新 Saralasin开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽） 对受体选择性差对受体选择性差 有部分激动作用有部分激动作用Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙天天-精精-缬缬

73、-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯AngReceptorSaralasin166 发现发现1-苄基咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物70s发现发现1-苄基咪唑苄基咪唑-5-乙酸衍生物乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的受体 作用很弱作用很弱 有较好的选择性有较好的选择性167 发现发现结构改造结构改造找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性的药物Losartan168 作用作用第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂 疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用利尿作用169