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1、TKI靶向治疗靶向治疗“到进展停到进展停药：对还是错？药：对还是错？ -天津市肿瘤医院放射治疗科天津市肿瘤医院放射治疗科 庄洪卿庄洪卿内内 容容 摘摘 要要为何到进展停药？为何到进展停药？进展前停药更好？进展前停药更好？进展后停药更好？进展后停药更好？问题？问题？为何到进展停药为何到进展停药？当前以肿瘤大小为尺度，当前以肿瘤大小为尺度，“到进展停药到进展停药的停药标准确立具有它的历史原因，是在的停药标准确立具有它的历史原因，是在一定历史条件下的产物。一定历史条件下的产物。历史原因历史原因-1当前停药标准是在当前停药标准是在当前停药标准是在当前停药标准是在EGFREGFR研究初期，其相关通路知研
2、究初期，其相关通路知研究初期，其相关通路知研究初期，其相关通路知识还没有完全把握的条件下制定出来的。识还没有完全把握的条件下制定出来的。识还没有完全把握的条件下制定出来的。识还没有完全把握的条件下制定出来的。 许多靶向治疗的根底理论和根底知识并没有被理解许多靶向治疗的根底理论和根底知识并没有被理解许多靶向治疗的根底理论和根底知识并没有被理解许多靶向治疗的根底理论和根底知识并没有被理解 EGFREGFR及其相关通路的很多因子没有被探知及其相关通路的很多因子没有被探知及其相关通路的很多因子没有被探知及其相关通路的很多因子没有被探知影响影响影响影响TKITKI疗效的众多因素没有被掌握疗效的众多因素没
3、有被掌握疗效的众多因素没有被掌握疗效的众多因素没有被掌握历史原因历史原因-2靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床试验设计的影响试验设计的影响试验设计的影响试验设计的影响 在在在在EGFREGFR抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方法、参数和临床试验设计均是沿袭化疗药物的实法、参数和临床试验设计均是沿袭化疗药物的实法、参数和临床试验设计均是沿袭化疗药物的实法、参数和临床试验设
4、计均是沿袭化疗药物的实验设计验设计验设计验设计 无视了靶向治疗和化疗所根本不同的，无视了靶向治疗和化疗所根本不同的，无视了靶向治疗和化疗所根本不同的，无视了靶向治疗和化疗所根本不同的，TKITKI治疗过程治疗过程治疗过程治疗过程中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的影响影响影响影响 然而，然而，EGFR抑制剂的疗效归抑制剂的疗效归根结底是由肿瘤基因表达和生根结底是由肿瘤基因表达和生物标记决定的，而不是肿瘤大物标记决定的，而不是肿瘤大小变化。小变化。因此，当前依据肿瘤
5、大小决定因此，当前依据肿瘤大小决定的的EGFR抑制剂停药标准缺乏抑制剂停药标准缺乏充足的理论根底。充足的理论根底。并且，它在临床实践中可能引并且，它在临床实践中可能引起很多问题。起很多问题。 问题问题-1如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是EGFREGFR相关相关相关相关基因表达发生了巨大变化基因表达发生了巨大变化基因表达发生了巨大变化基因表达发生了巨大变化 更多的副作用 更大的经济负担 问题问题-2如果患者肿瘤体积增大，但是如果患者肿瘤体积增大，但是EGFR相关基因表达相关基因表达并没有明显变
6、化并没有明显变化 丧失其它治疗时机丧失其它治疗时机 患者肿瘤增长更快，让患者忍受更多的疾病痛苦患者肿瘤增长更快，让患者忍受更多的疾病痛苦 总之：在总之：在EGFR抑制剂应用初期，由于根底研究和抑制剂应用初期，由于根底研究和临床经验的限制，到进展停药的停药标准在一定临床经验的限制，到进展停药的停药标准在一定程度上是合理的，并且此标准相对标准了靶向治程度上是合理的，并且此标准相对标准了靶向治疗的用药，它对靶向治疗的开展起到过积极作用。疗的用药，它对靶向治疗的开展起到过积极作用。 但是，随着根底研究和临床试验的开展，当前停但是，随着根底研究和临床试验的开展，当前停药标准已经不适应靶向治疗的需要并且已
7、经成为药标准已经不适应靶向治疗的需要并且已经成为靶向治疗开展的障碍，为了提高靶向治疗开展的障碍，为了提高EGFR抑制剂靶抑制剂靶向治疗的疗效，探讨新的停药标准已经成为靶向向治疗的疗效，探讨新的停药标准已经成为靶向治疗开展的迫切要求。治疗开展的迫切要求。结 论是否在肿瘤进展前停药更好？是否在进展前停药的问题实际上是获得性是否在进展前停药的问题实际上是获得性耐药的问题。耐药的问题。 引起肿瘤细胞引起肿瘤细胞TKI耐药的因素主要有以下几个方耐药的因素主要有以下几个方面：面：1.配体的自分泌和旁分泌；配体的自分泌和旁分泌；2.受体突变；受体突变；3.EGFR下游通路激活；下游通路激活；4.EGFR旁路
8、激活旁路激活 。总之，当前研究显示配体的自分泌和总之，当前研究显示配体的自分泌和旁分泌；受体突变；旁分泌；受体突变；EGFR下游通路激下游通路激活；活；EGFR旁路激活是引起肿瘤细胞旁路激活是引起肿瘤细胞TKI获得性耐药的重要机制。获得性耐药的重要机制。但是，获得性耐药的具体原因还有很但是，获得性耐药的具体原因还有很多并不清楚，还有很多的内容需要我多并不清楚，还有很多的内容需要我们去探讨。们去探讨。尽管如此，越来越多的研究说明，尽管如此，越来越多的研究说明，TKI的长期应用是肿瘤细胞获得性耐药的的长期应用是肿瘤细胞获得性耐药的重要原因，重要原因，并且，由此引起的获得性耐药均可能并且，由此引起的
9、获得性耐药均可能在肿瘤进展前发生，在肿瘤进展前发生，同样，这也是需要在肿瘤进展前停药同样，这也是需要在肿瘤进展前停药的主要机制。的主要机制。结结 论论在肿瘤进展后是否需要继续用药在肿瘤进展后是否需要继续用药？当前，当前，对于对于EGFR抑制剂在肿瘤进展后是否需要抑制剂在肿瘤进展后是否需要继续用药尚缺乏大样本的随机对照研究，其机制继续用药尚缺乏大样本的随机对照研究，其机制也尚待进一步探讨。也尚待进一步探讨。 但是，但是，为数不多的小样本研究提示在肿瘤进展后为数不多的小样本研究提示在肿瘤进展后继续用药可能使病人获益，也为此问题的进一步继续用药可能使病人获益，也为此问题的进一步探讨提供了可能。探讨提
10、供了可能。 代表性研究代表性研究Gregory JR21等对等对10名服用厄洛替尼或吉非替尼名服用厄洛替尼或吉非替尼后影像学确诊进展的后影像学确诊进展的NSCLC患者进行了研究。患者进行了研究。方法：进展后停药方法：进展后停药3周，然后继续用药周，然后继续用药 结果：停用厄洛替尼和吉非替尼后临床病症加重，结果：停用厄洛替尼和吉非替尼后临床病症加重，肿瘤体积增大，肿瘤肿瘤体积增大，肿瘤SUV值增高。当值增高。当3周后患者重周后患者重新应用靶向治疗后，患者病症改善，肿瘤体积缩新应用靶向治疗后，患者病症改善，肿瘤体积缩小，肿瘤小，肿瘤SUV值降低。值降低。 其机制是什么呢其机制是什么呢？ 药代动力学
11、药代动力学 超过一半患者检测出现超过一半患者检测出现T790M耐药性突变，耐药性突变， 但但T790M突变的细胞可能仅占肿瘤细胞总数的一小突变的细胞可能仅占肿瘤细胞总数的一小局部局部 问问 题题EGFR相关通路研究的更大进展相关通路研究的更大进展 EGFR抑制剂停药标准研究的前提和根底抑制剂停药标准研究的前提和根底 EGFR通路网络及相关因子把握的完整性通路网络及相关因子把握的完整性 EGFR相关因子功能把握的准确性相关因子功能把握的准确性-也就是因也就是因子的筛选。子的筛选。 如果进展停药，下一步该怎么办如果进展停药，下一步该怎么办？ 多靶点治疗多靶点治疗-理论上看起来是完美的理论上看起来是
12、完美的 多靶点治疗的副作用多靶点治疗的副作用 。多靶点治疗必然会使更多的耐药相关因子激活。多靶点治疗必然会使更多的耐药相关因子激活。回归一线治疗回归一线治疗 一线方案用药结束已经比较久一线方案用药结束已经比较久-化疗耐药有变化疗耐药有变化。化。 尚缺乏研究尚缺乏研究 ，未有明确结论，未有明确结论更强有力的更强有力的EGFR通路阻断药物通路阻断药物现缺乏强有力的临床试验支持现缺乏强有力的临床试验支持 如果进展后继续用药，何时停药如果进展后继续用药，何时停药？ 如果进展后仍然用药，用到何时？是到患者死亡，如果进展后仍然用药，用到何时？是到患者死亡，还是另外的时间？还是另外的时间？怎样确定患者的肿瘤
13、获益和副作用那个占优？怎样确定患者的肿瘤获益和副作用那个占优？ 如果进展后继续用药，肿瘤的进展还是无法控制，如果进展后继续用药，肿瘤的进展还是无法控制，是否需要参加其他治疗手段？是否需要参加其他治疗手段？ 如果参加，参加何种治疗，何时参加，在两种或如果参加，参加何种治疗，何时参加，在两种或多种治疗手段掺杂中如何评价靶向治疗确实切疗多种治疗手段掺杂中如何评价靶向治疗确实切疗效？效？ 结结 语语 TKI靶向治疗作为基因治疗的明星，在肿瘤临床治疗靶向治疗作为基因治疗的明星，在肿瘤临床治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但是尚有许多问题等待解决。中取得了令人鼓舞的疗效，但是尚有许多问题等待解决。有关停药标准的
14、研究相对较少并需要进一步探讨。有关停药标准的研究相对较少并需要进一步探讨。综我们的观点：综我们的观点：一如一如TKI靶向治疗用药需要检测一样，靶向治疗用药需要检测一样，TKI停药也需要检测。停药也需要检测。TKI靶向治疗的停药标准要基于能够真正评价临床获益的靶向治疗的停药标准要基于能够真正评价临床获益的EGFR相关基因的表达和生物标记的调节，而不是基于肿相关基因的表达和生物标记的调节，而不是基于肿瘤体积的变化。基因治疗要基于基因表达而不是肿瘤大小。瘤体积的变化。基因治疗要基于基因表达而不是肿瘤大小。TKI靶向治疗停药标准需要改变并且在将来也一定会改变。靶向治疗停药标准需要改变并且在将来也一定会改变。当然，当然，EGFR抑制剂在当前肿瘤治疗中还是一个相对较新抑制剂在当前肿瘤治疗中还是一个相对较新的领域，这一治疗手段的最终完善还需要相关知识的不断的领域，这一治疗手段的最终完善还需要相关知识的不断积累，需要根底研究的不断深入，需要临床试验的不断总积累，需要根底研究的不断深入，需要临床试验的不断总结。结。
