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1、发育过程中的发育过程中的细胞增殖和分化细胞增殖和分化中南大学湘雅组织学与胚胎学系 伍赶球第一节早期胚胎发育过程中的细胞增殖一、卵裂一、卵裂二、桑椹胚形成二、桑椹胚形成三、胚泡形成三、胚泡形成四、异常卵裂四、异常卵裂精子卵子受精卵(合子)桑椹胚胚泡卵裂胚胎早期发育与部位受精卵受精卵受精卵受精卵 ( (合子合子合子合子) )2 2细胞细胞细胞细胞4 4细胞细胞细胞细胞桑椹胚桑椹胚桑椹胚桑椹胚胚泡胚泡胚泡胚泡透明带透明带透明带透明带一、卵裂一、卵裂1.1.卵裂的特点卵裂的特点卵裂的特点卵裂的特点2.2.卵裂的方式卵裂的方式卵裂的方式卵裂的方式3.3.卵裂球的基因表达卵裂球的基因表达卵裂球的基因表达卵
2、裂球的基因表达4.4.卵裂的机制卵裂的机制卵裂的机制卵裂的机制1.1.卵裂的特点卵裂的特点卵裂的特点卵裂的特点（与体细胞分裂的不同）（与体细胞分裂的不同）（与体细胞分裂的不同）（与体细胞分裂的不同）体细胞的细胞周期分：间期（interphase）和有丝分裂期(Mphase)间期：间期：间期：间期：又分为G1期，S期和G2期有丝分裂期：有丝分裂期：有丝分裂期：有丝分裂期：前、中、后、末期，通常在此期细胞体积迅速增大。卵裂基本上是一种典型的有丝分裂。但：1）细胞数量增加，总的体积不增。2）核/质比大。3）缺少G1、G2期，且S、M期短。原因：卵母细胞的特殊性，原因：卵母细胞的特殊性，DNA复制多位
3、点复制多位点同时同时进行。进行。2.2.卵裂的方式卵裂的方式卵裂的方式卵裂的方式三个决定因素：核的位置卵黄的含量及分布细胞质成分和极性卵裂的方式：卵裂的方式：完全卵裂：完全卵裂：完全卵裂：完全卵裂：辐射式，螺旋式，两侧对称式，辐射式，螺旋式，两侧对称式，辐射式，螺旋式，两侧对称式，辐射式，螺旋式，两侧对称式，旋转式等。旋转式等。旋转式等。旋转式等。不完全卵裂：盘状，表面不完全卵裂：盘状，表面不完全卵裂：盘状，表面不完全卵裂：盘状，表面旋转式卵裂旋转式卵裂体外人胚胎的卵裂体外人胚胎的卵裂体外人胚胎的卵裂体外人胚胎的卵裂A，受精卵；B，2细胞阶段；C，4细胞阶段；D，6细胞阶段；E，桑椹胚；F，囊
4、胚。不完全卵裂不完全卵裂不完全卵裂不完全卵裂 盘状卵裂卵裂仅在动物极的胚盘上进行，胚盘下的大量卵黄部分不分裂，如软体动物中的头足类，软骨鱼、硬骨鱼、爬行类和鸟类。表面卵裂卵黄集中于卵的中央，最初几次卵裂只是细胞核在卵黄里的原生质岛中进行，细胞核达到一定数目、进入卵黄四周的卵质中，在表面继续进行分裂，如昆虫。3.3.卵裂球的基因表达卵裂球的基因表达卵裂球的基因表达卵裂球的基因表达（1）基因表达的激活：辅助阶段：单细胞晚期主要阶段：2细胞晚期（2）基因表达：Oct-4：母性遗传。热休克蛋白：HSP70，90，30连接蛋白：细胞因子：多肽生长因子和受体。 Oct-4（也叫Oct-3或Oct3/4）属
5、POU转录因子一员，最初鉴定为DNA结合蛋白，可通过顺式元件活化基因转录顺式元件活化基因转录顺式元件活化基因转录顺式元件活化基因转录。它在全能胚胎干细胞(ES)和生殖细胞表达。该表达对于维持干细胞的自我更新和多能性是必要的。ES的分化导致Oct-4的下调。Oct-4不仅是细胞系多能分化的主要调节因子，而且也是首要的作为鉴定全能ES细胞的标志物。Oct-4:顺式元件顺式元件顺式元件顺式元件: :包括启动子、增强子、调控序列和可诱导元件等包括启动子、增强子、调控序列和可诱导元件等. .不编码结构蛋白。不编码结构蛋白。转录因子：转录因子：转录因子：转录因子：有时也称有时也称反式作用因子反式作用因子，
6、是指能直接或间接地识别或结合在各类顺，是指能直接或间接地识别或结合在各类顺式元件核心序列上参与调控靶基因转录效率的蛋白质。式元件核心序列上参与调控靶基因转录效率的蛋白质。Oct-44.4.卵裂的机制卵裂的机制卵裂的机制卵裂的机制（1）细胞周期蛋白cyclinCyclin的周期性变化目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊在脊在脊在脊椎动物中为椎动物中为椎动物中为椎动物中为A1-2A1-2、B1-3 B1-3 、C C、 D1-3D1-3、E1-2E1-2、F F、GG、H H等等等等。分为G1型、G1/S型、S型和M型4类。泛素降解不同类型的周期蛋白激酶复合体脊椎动
7、物芽殖酵母CyclinCDKCyclinCDKG1-CDKCyclinD*CDK4、6Cln3CDK1(CDC28)G1/S-CDKCyclinECDK2Cln1、2CDK1(CDC28)S-CDKCyclinACDK2Clb5、6CDK1(CDC28)M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)Clb1-4CDK1(CDC28)*包括D1-3，各亚型cyclinD，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效成熟促进因子CyclinB+Cdc2（即CDK1）两种状态：去磷酸化：有活性，多种蛋白质磷酸化。磷酸化：无活性（2）CDK：17细胞周期蛋白依赖性激酶。7种。细胞周期引擎。为cdc(cel
8、ldivisioncycle)基因产物。（3）Cdc25string基因的表达产物（4）细胞静止因子阻止cyclin降解，MPF始终保持活性，细胞处于M期。Ca2+蛋白酶细胞静止因子降解cyclin降解细胞周期启动细胞周期启动细胞周期启动细胞周期启动二、桑椹胚形成二、桑椹胚形成紧密化：第三次卵裂后。细胞球外部细胞：紧密连接内部细胞：缝隙连接。桑椹胚：16个细胞。卵裂球出现极性。顶部区：微管和微丝，紧密连接基底区：核，缝隙连接。卵裂球小而无极性细胞：内部，含基部区胞质大而有极性细胞：周边，含顶部区胞质三、胚泡形成基底部细胞膜上出现Na+/K+-ATP酶水分聚集胚泡腔出现内细胞群：约13个细胞（6
9、4细胞阶段时）滋养层：连接复合体。第一个分化事件全能干细胞或胚胎干细胞四、异常卵裂和胚胎发育1.同卵双生：两个胚泡：各自羊膜和绒毛膜两个内细胞群：各自羊膜，共绒毛膜两个原条：共羊膜和绒毛膜2.不规则卵裂和细胞碎片开始退化的卵细胞或成熟不够。3.多精受精与卵裂卵细胞成熟不够。2个以上精子受精和双精受精。卵裂速度快，并不形成3倍体，通常很快死亡。第二节第二节 细胞分化细胞分化 一、分化前的定向一、分化前的定向一、分化前的定向一、分化前的定向二、分化的类型二、分化的类型二、分化的类型二、分化的类型三、分化的机理三、分化的机理三、分化的机理三、分化的机理四、去分化与转分化四、去分化与转分化四、去分化与
10、转分化四、去分化与转分化一、分化前的定向一、分化前的定向一、分化前的定向一、分化前的定向在出现真正的形态和功能的分化之前，细胞将分化成什么类型，具有什么功能就已经被“定向”(commitment)“定向”可以分成两个阶段：特化特化特化特化(specification)和决定决定决定决定(determination)。所谓所谓所谓所谓“ “特化特化特化特化” ”，是指细胞或组织在一个中性环境中，例如，在一个周围没有其他细胞或组织影响的体外培养环境中，仍按原先被指定的命运自主地进行分化。所谓所谓所谓所谓 “ “决定决定决定决定” ”，则是指细胞或组织即使处在胚胎的另一区域中，仍不受周围其他细胞或组
11、织的影响，按原先指定的命运自主地进行分化。(1)自主特化(autonomousspecification)这是大部分无脊椎动物的特性。(2)条件特化(conditionalspecification)这是所有脊椎动物和少数无脊椎动物的特性。(3)合胞特化(syncytialspecification)这是大部分昆虫纲的无脊椎动物的特性。决定与卵型的关系镶嵌型卵:胞质决定子调整型卵:816细胞期,位置信息决定的时空性早期胚胎:细胞分裂同步不同步(卵裂球内的某些母体物质逐渐被耗尽)转决定:遗传突变。二、分化的类型二、分化的类型二、分化的类型二、分化的类型区野分化器官分化组织分化细胞分化化学分化形态
12、分化：核分化，胞质分化转分化：化生功能分化细胞分化的机理极其复杂，概括而言细胞的分化命运取决于两个方面：一是细胞的内部特性，一是细胞的内部特性，一是细胞的内部特性，一是细胞的内部特性，与细胞的不对称分裂（asymmetricdivision）以及随机状态有关，尤其是不对称分裂使细胞内部得到不同的基因调控成分，表现出一种不同于其它细胞的核质关系和应答信号的能力；二是细胞的外部环境，二是细胞的外部环境，二是细胞的外部环境，二是细胞的外部环境，表现为细胞应答不同的环境信号，启动特殊的基因表达，产生不同的细胞的行为，如分裂、生长、迁移、粘附、程序性死亡等，这些行为在形态发生中具有极其重要的作用。三、细
13、胞分化的机理三、细胞分化的机理三、细胞分化的机理三、细胞分化的机理1.不对称分裂动物受精卵具有高度的异质性。在胚胎发育阶段，不对称分裂是常见的现象，如果蝇神经系统发生时，成神经细胞经过连续不对称分裂，像出芽的一样产生一些小细胞，这些小细胞是神经节母细胞（ganglionmothercells），再经过一次分裂形成神经元或神经胶质细胞。在哺乳动物中，干细胞的分裂也是不对称的，产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞只具有有限的自我更新能力，只能分化为终端细胞。细胞质中有着决定细胞分化全能性的物质，称为分化决定子分化决定子分化决定子分化决定子。细胞质中的分化决定子，是 RNA。它们对紫外线敏感，对RN
14、ase敏感。在卵子形成过程中，卵母细胞中含有25万种mRNA，每种约600个拷贝。这些RNA构成母体信息，决定受精卵的发育潜能。例如哺乳动物胚胎直到8细胞期，各个细胞在形态和分化潜能上没有本质的区别，之后处于内部的细胞将来形成内细胞团，进一步发育为胚胎，而处于外部的只能发育为滋养层。将小鼠4细胞期的分裂球，移植到紧密化后的细胞团外部，这些细胞也只能发育为滋养层。从这个例子上我们不难推测在组织和器官的构建中，可能也存在着同样的现象。2.细胞的随机状态3.诱导诱导信号（inducingsignaling）:脊索神经板级联信号（cascadesignaling）：视泡晶体角膜梯度信号（gradien
15、tsignaling）：成形素（morphogen）拮抗信号（antagonisticsignaling）Chordin抑制BMP/TGF信号途径组合信号（combinatorialsignaling）侧向信号（lateralsignaling）Notch信号途径在果蝇中可以触发侧向抑制，正在分化的神经元周围的前体细胞发育成上皮细胞。一部分细胞影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用称为胚胎诱导,或称为分化诱导。一些诱导信号一些诱导信号信号途径配体受体拮抗物受体酪氨酸激酶EGFEGF受体ArgosFGF（branchless）FGF受体ephrinsEph受体TGF家族TGFTGF受体BMP（Dp
16、p）BMP受体Chordin（Sog）,nogginNodalWNTWNTFrizzledDikkopf，sFRP，CerberusHedgehogHedgehogNotchDeltaNotchFringe4.其他因素的影响激素对细胞分化的影响：蜕皮素，甲状腺激素，抑素，性激素等。细胞外基质在分化中的作用：胶原，非胶原糖蛋白，弹性蛋白，氨基多糖，蛋白多糖等。干细胞在不同的细胞外基质条件下向不同方向分化。环境因素：温度，光线等5.基因调控基因组印迹基因组印迹(genomicimprinting)：指基因表达活性只局限于来自双亲之一的基因版本。H19，IGF2，IGF2R等目前研究最多。基因组印迹基因组印迹的机制-DNA高度甲基化。基因基因的选择性扩增基因组扩增遗传物质丢失（1）DNA水平上的调控（2）转录水平上的调控：奢侈基因，最重要的调控。奢侈基因，最重要的调控。奢侈基因，最重要的调控。奢侈基因，最重要的调控。（3）翻译水平上及蛋白质形成后修饰的调控四、去分化与转分化机制：基因表达改变l某些条件下，分化细胞基因表达模式发生可逆变化，又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化（脱分化）。例如：植物的愈伤组织 l细胞失去分化后，再分化成另一种细胞的现象称为转分化。 例如：蝾螈肢体再生时，脱分化的肌细胞可生出软骨。
