度洛西汀药理机制和临床疗效

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1、抑郁症诊断和治疗进展及抑郁症诊断和治疗进展及度洛西汀药理机制及临床疗效度洛西汀药理机制及临床疗效概述概述 抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学抑郁症诊断和治疗的进展抑郁症诊断和治疗的进展TCAsSSRIsSNRIs治疗治疗诊断诊断 广谱作用 选择作用 多重作用强化治疗 情绪症状 抑郁/焦虑症状 抑郁/焦虑/躯体症状HAM-D17 总总分分157抑郁抑郁有效：比基线有效：比基线HAM-D17分值减少分值减少50%或或 HAMD-1715临床治愈：临床治愈：HAM-D17 7，症状消失，症状消失HAM-D17 评分评分 ( 可能的最高分可能的最高分

2、= 52 )Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11抑郁症诊断和治疗的进展抑郁症诊断和治疗的进展抑郁症的治疗目标已经从抑郁症的治疗目标已经从有效有效提高到提高到临床治愈临床治愈无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估)伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍Judd L

3、L, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.在获得临床治愈的抑郁症患者中 (采用研究用诊断标准评估)76.025.00102030405060708090100在15个月内复燃的患者 %有残留症状有残留症状 (n/N = 13/17)无残留症状无残留症状 (n/N = 10/40)

4、SSRISSRI类抗抑郁药治疗的效果类抗抑郁药治疗的效果1.Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 2.O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率临床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示：安慰剂对照研究显示： 30-45%的患者对目前的的患者对目前的治疗没有或部分有效治疗没有或部分有效.1.仅有仅有1/3患者达到临床患者达到临床治愈治愈 (HAMD-177)2根据新的治疗目标，根据

5、新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有治疗的患者仅有33%获得临床治愈获得临床治愈 躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180疼痛性躯体症状对疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差治疗的反应最差ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情绪积极情绪抑

6、郁情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最小！Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛65% ARTIST研究显示研究显示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有躯体症状的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查一项国际电话调查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛的抑郁患者伴有慢性

7、躯体疼痛 文献研究文献研究 14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65%65% 美国电话调查美国电话调查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105. 疼痛性躯体症状在精神科患者中很常见疼痛性躯体症状在精神科患者中很常见躯体症状躯体症状精神科患者精神科患者的发生比例的发生比例% %疲倦,精力缺乏8540头痛6448头晕或虚脱6014部分躯体感觉虚弱部分躯体感觉虚弱5723肌肉痛肌肉

8、痛, 疼痛疼痛, 风湿风湿5327胃痛胃痛5120胸痛胸痛4614普通患者普通患者 的发生比例的发生比例% %新转介的神经科门诊患者中新转介的神经科门诊患者中抑郁和疼痛的患病率抑郁和疼痛的患病率Williams LS, et al. JNNP. 2003;74:1587-1589.010203040506070仅有抑郁症仅有抑郁症仅有疼痛仅有疼痛抑郁症伴疼痛抑郁症伴疼痛% 有症状有症状 (N=483)癫痫癫痫 (24)认知功能认知功能 (20)脑血管脑血管 (37)行动障碍行动障碍 (53)其它其它 (30)有症状有症状* (61)头痛头痛 (101)疼痛综合征疼痛综合征 (40)神经病变神经

9、病变/NM* (109)100*NM: 神经肌肉痛*有症状：头昏，麻木正常人群，完全没有抑郁正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁边缘抑郁轻度抑郁轻度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁难治性抑郁难治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间是疼痛是疼痛( (而不是躯体症状而不是躯体症状) )的程度，预示更长时间才能获得治愈的程度，

10、预示更长时间才能获得治愈1712.30510152025不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛临床治愈的中位时间周周Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关临床治愈的定义为临床治愈的定义为 HAM-D17 总分总分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善50% （n = 77）躯体疼痛改善50% （n = 49）临临床床治治愈愈的

11、的患患者者% （ 9周周研研究究）未满足的需求未满足的需求临床上需要疗效更强的双重作用药物以期达到临床上需要疗效更强的双重作用药物以期达到 更高的临床治愈率更高的临床治愈率 快速缓解症状快速缓解症状 有效治疗抑郁症相关的躯体症状有效治疗抑郁症相关的躯体症状 ( (尤其疼痛性躯体症状尤其疼痛性躯体症状) ) 同时具有较好的安全性和耐受性同时具有较好的安全性和耐受性小结小结随着抗抑郁诊断和治疗的进展： 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状) 由于SSRI类药物的起效时间、临床治愈率和对躯体症状的疗效不够理想，因此药物的发展趋向于疗效更强的双重作

12、用药物概述概述 抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学新型双递质抗抑郁药的临床效益新型双递质抗抑郁药的临床效益证据显示，新型双递质抗抑郁药证据显示，新型双递质抗抑郁药证据显示，新型双递质抗抑郁药证据显示，新型双递质抗抑郁药 有更强的临床疗效有更强的临床疗效有更强的临床疗效有更强的临床疗效 更可能帮助患者获得临床治愈更可能帮助患者获得临床治愈更可能帮助患者获得临床治愈更可能帮助患者获得临床治愈 起效更快起效更快起效更快起效更快 对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状

13、有效理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用双重抑制双重抑制5HT/NE转运体增加临床治愈的可能转运体增加临床治愈的可能性性Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300.The MADRS was used to define Remission and Response去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+ 氟西汀(n=13)临床治愈：减分率75% 有效：减分率 50-74% 部分有效：减分率 25-49% 无效：减分率 25% 5HT/NE参与中枢神经系统的痛觉管理参与中枢神经系统的痛觉管理

14、中枢神经系统处理着疼痛中枢神经系统处理着疼痛信息并通过下行痛觉通路信息并通过下行痛觉通路控制疼痛反应控制疼痛反应 5-HT和和NE是下行抑制通是下行抑制通路路的主要调控神经递质，是的主要调控神经递质，是人体内源性止痛系统的一人体内源性止痛系统的一部分部分因此，疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见因此，疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见 5HT/NE协同作用更有效治疗糖尿病性神经痛协同作用更有效治疗糖尿病性神经痛Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080 患者比百分比阿米替林阿米替林地昔帕明地

15、昔帕明氟西汀氟西汀安慰剂安慰剂中度以上疼痛改善中度以上疼痛改善*p .05vs. placebo度洛西汀，平衡高效的度洛西汀，平衡高效的5HT/NE5HT/NE再摄取抑制剂再摄取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再摄取度洛西汀与5HT/NT转运体有高度亲和力度洛西汀与其它神经递质没有显著亲和力度洛西汀平衡地增加度洛西汀平衡地增加5-HT和和NE水平水平( (动物数据动物数据) )五羟色胺五羟色胺时间时间 (小时小时)-101234% 5-HT 基线水平基线水平0100200度洛西汀度洛西汀 *时间时间

16、(小时小时)-1012340100200300度洛西汀度洛西汀% NE基线水平基线水平*去甲肾上腺素去甲肾上腺素空白对照空白对照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白对照空白对照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛总的舔爪时间(晚期)I

17、yengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高剂量高剂量1101000255075100空白对照空白对照*125*p0.05 vs. vehicle度洛西汀度洛西汀文拉法辛文拉法辛米那普仑米那普仑药物药物 (mg/kg)% of vehicle control疼痛行为减少疼痛行为减少Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9 度洛西汀的临床前研究数据总结度洛西汀的临床前研究数据总结与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力；在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2度洛西汀与其它神经递质

18、位点无显著亲和力：阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca 通道通道2有效作用于各种临床前持续性疼痛模型有效作用于各种临床前持续性疼痛模型31.Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 2.Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-8803.Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584概述概述 抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的临床研究 度洛西汀的药代动力学剂量研究：选择剂量研究

19、：选择60mg/d60mg/d作为目标治疗剂量作为目标治疗剂量Data on file, Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的临床治愈 效应指数40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission Rate治疗第治疗第2 2周开始，周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁症状度洛西汀即可显著改善抑郁症状Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.主要疗效指标：主要疗效指标：HAM-D17

20、总分总分ImprovementP0.001 vs. 安慰剂安慰剂MMRM 2项疗效研究的汇总数据项疗效研究的汇总数据Mean Change from Baseline (HAMD17 Total Score)-12-10-8-6-4-200123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂安慰剂(n=251)*治疗第治疗第2 2周开始，周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁情绪度洛西汀即可显著改善抑郁情绪Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.度洛西汀度洛西汀度洛西汀度洛西汀对抑郁情绪的影响对抑郁情绪的影响(HAM-D17

21、第第1项项)改善趋势*P0.05 vs. 安慰剂安慰剂MMRM 2项疗效研究的汇总数据项疗效研究的汇总数据度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂安慰剂(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周周HAM-D17 第第1项抑郁情绪的平均变化项抑郁情绪的平均变化*治疗第治疗第1 1周开始周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑度洛西汀即显著改善精神性焦虑Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.度洛西汀对精神性焦虑的疗效度洛西汀对精神性焦虑的疗效 (HAM-D17第第10项项)

22、改善趋势HAMD17 第第10项项 精神性焦虑的平均变精神性焦虑的平均变化化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂安慰剂(n=251)*p 0.05vs. 安慰剂安慰剂MMRM2项研究的汇总数项研究的汇总数据据与安慰剂相比，度洛西汀度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑治疗第治疗第2 2周开始周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分度洛西汀即显著改善焦虑因子分Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315度洛西汀对焦虑的疗效

23、度洛西汀对焦虑的疗效 (HAM-D17第第10-13, 15, 17项项)焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一般躯体症状、疑病及自知力与安慰剂相比，度洛西汀度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的焦虑改善趋势*周周HAM-D17 焦虑因子分的平均改变焦虑因子分的平均改变*0123579-1-2-3度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰剂安慰剂(n=251)*p 5%并且至少并且至少2倍于安慰剂组的不良反应。倍于安慰剂组的不良反应。Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.*p 0.2

24、%的不良反应*p 90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率峰效应时间与维持时间峰效应时间与维持时间血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时)代谢与排泄代谢与排泄代谢：通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物排泄：约1%口服剂量以原形经尿液排泄约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄特殊人群药代动力学特殊人群药代动力学性别：男女性别无差异年龄：25-75岁，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%但无需根据年龄调整剂量肾功能不全：Cmax和AUC比肾功能正

25、常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml /min的患者，对表观清除率无显著影响肌酐清除率30ml / min的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全:不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀目标剂量目标剂量起始剂量起始剂量 = = 治疗剂量治疗剂量 60mg QD如果患者不能耐受起始剂量，可以考虑用较低的起始剂量如果患者不能耐受起始剂量，可以考虑用较低的起始剂量20-40mg或指导患者在用餐中间服用。最近的研究显示：在用餐时服用或指导患者在用餐中间服用。最近的研究显示：在用餐时服用60mg度洛西汀

26、，可以显著减少恶心的发生率！度洛西汀，可以显著减少恶心的发生率！对于起始剂量较低的患者，应该尽快将剂量调整回目标剂量对于起始剂量较低的患者，应该尽快将剂量调整回目标剂量60mg QD药物相互作用药物相互作用度洛西汀与度洛西汀与CYP-2D6酶酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和 Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎。度洛西汀经由2D6酶代谢，影响2D6酶活性的药物(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁)也会使度洛西汀血浓度增加2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg药物用去

27、甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究药物相互作用药物相互作用度洛西汀与度洛西汀与CYP-1A2酶酶度洛西汀不影响1A2酶的活性，故对以1A2酶为底物的药物代谢不影响。度洛西汀经由1A2酶代谢，故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及AUC，合用时需谨慎。药物相互作用药物相互作用度洛西汀与度洛西汀与CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶酶度洛西汀不经过上述CYP酶代谢，故不影响以这些酶为底物的药物代谢。现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示度洛西汀的高度安全性。药物相互作用药物相互作用度洛西汀度洛西汀禁止禁止与与单胺氧化单胺氧化酶抑制剂

28、合用，或：酶抑制剂合用，或：单胺氧化酶抑制剂停药后14天天以上，才能开始应用度洛西汀度洛西汀停药5天天以上，才能开始应用单胺氧化酶抑制剂肝功能的影响肝功能的影响大多数药物发生肝脏毒性的比例为1/10,000-1,000,000度洛西汀的相应比例低于1/100,000在临床研究中，度洛西汀组由于肝脏转氨酶上升，导致0.4%(31/8454)人中断研究。这些患者平均在治疗后2个月发现转氨酶升高。排除梗阻，如出现转氨酶和胆红素同时升高，预示着严重的肝脏损害。在临床研究中，3个度洛西汀治疗的患者出现转氨酶和胆红素同时升高，但同时还有碱性磷酸酶升高，提示有梗阻。而且这3个患者都饮用大量酒精。2个安慰剂组

29、的患者也出现转氨酶和胆红素的同时升高。肝功能的影响肝功能的影响大多数药物发生肝脏毒性的比例为1/10,000-1,000,000度洛西汀的相应比例低于1/100,000在临床研究中，度洛西汀组由于肝脏转氨酶上升，导致0.4%(31/8454)人中断研究。这些患者平均在治疗后2个月发现转氨酶升高。排除梗阻，如出现转氨酶和胆红素同时升高，预示着严重的肝脏损害。在临床研究中，3个度洛西汀治疗的患者出现转氨酶和胆红素同时升高，但同时还有碱性磷酸酶升高，提示有梗阻。而且这3个患者都饮用大量酒精。2个安慰剂组的患者也出现转氨酶和胆红素的同时升高。肝功能的影响肝功能的影响目前已有的信息证实度洛西汀的肝脏并发症很少见，没有必要对患者做常规性的肝脏转氨酶检测。根据说明书要求，伴有肝脏损害的患者(包括慢性肝病和肝硬化)，和饮用大量酒精的患者，不要服用度洛西汀。总结总结度洛西汀是SSNRI类药物其药效和药动学特点，使其具有起效快，作用强等特点没有具临床意义的活性代谢物，因此剂量容易调节,其目标治疗剂量为60mg QD度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢，是2D6的中度抑制剂。不具肝毒性谢谢 谢！谢！