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1、生物等效性和药代动力学常用生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施的试验方案设计及实施中国协和医科大学中国协和医科大学1 1速释和常释制剂速释和常释制剂速释和常释制剂速释和常释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计缓释释制剂缓释释制剂缓释释制剂缓释释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计2 2可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方
2、案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。行试验设计。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计3 3受试者的数目受试者的数目受试者的数目受试者的数目F FSDASDA指导原则：指导原则：18-2418-24例例根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计4 4交叉试验设计时的把握度曲线交叉试验设计时的把握度曲线交叉试验设计时的把握度曲线交叉试验设计时的把握度曲线5 56 6平行试验设计
3、时的把握度曲线平行试验设计时的把握度曲线平行试验设计时的把握度曲线平行试验设计时的把握度曲线7 78 89 9如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。原则上以原药为基础进行等效性研究。在在原原药药代代谢谢很很快快、药药代代动动力力学学参参数数变变异异大大导导致致血血液液浓浓度度测测定定困困难难或或受受试试者者数数目目过过大大时时可可以以主主要要活活性性代代谢谢产产物物为为基基础础进进行等效性研究。行等效性研究。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1010如何确定标准参比药物？如何确定标
4、准参比药物？如何确定标准参比药物？如何确定标准参比药物？原原则则上上以以原原生生产产厂厂家家的的同同类类产产品品为为标标准准参比药物。参比药物。以以市市场场上上公公认认的的主主导导产产品品为为标标准准参参比比药药物。物。国国内内没没有有国国外外市市场场上上公公认认的的主主导导产产品品作作为标准参比药物时怎么办？为标准参比药物时怎么办？生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1111入选标准：入选标准： 男性健康受试者，男性健康受试者，181840 40 周岁。周岁。 体重指数（体重体重指数（体重(kg)/(kg)/身高身高(m)(m)2 2）在）在正常范围（正常范围（19192525）
5、内。）内。 签署知情同意书签署知情同意书. .生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1212剔除标准剔除标准：通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或
6、研究结束后一个月内献血或血液成分者。血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1313为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？消除性别间的差异。消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响避免受女性经期及妊娠的影响。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1414为为为为什什什什么么么么要要要要做做做做血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度达达达达到到到到稳稳稳稳态态态态时时时时的的的的生生生生物
7、物物物等等等等效效效效性性性性比较？比较？比较？比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。观察制剂的控释或缓释特性是否一致。单单单单剂剂剂剂给给给给药药药药和和和和重重重重复复复复剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药试试试试验验验验可可可可否否否否使使使使用用用用同同同同一一一一组组组组受试者？受试者？受试者？受试者？取取决决于于试试验验药药物物的的半半衰衰期期，即即试试验验周周期期的长短的长短。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计1515药代动力学试验的类别药代动力学试验的类别药代动力学试验的归类：药代动力学试验的归类：I期临床试验期临床试验有些有些II期临床试验和改变给药途径的新期临
8、床试验和改变给药途径的新药需要做药代动力学试验药需要做药代动力学试验桥接试验桥接试验1616线性药代动力学研究线性药代动力学研究线性药代动力学研究线性药代动力学研究开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计1717稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究开放
9、、随机、平行、多剂、两周期试验设计开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计1818药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计1919药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊人
10、群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑肝功能不全患者的药代动力学肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学2020药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计进行进行进行进行PK/PD LinkPK/PD LinkPK/PD LinkPK/PD Link研究的先决条件研究的先决条件研究的先决条件研究的先决条件考虑考虑法规是否有要求法规是否有要求是否有合适的是否有合适的PDPD
11、评价指标评价指标特殊的软件特殊的软件2121受试者的数目受试者的数目受试者的数目受试者的数目F FSDASDA指导原则：至少指导原则：至少8 8例例不需要不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计2222受试者的性别受试者的性别受试者的性别受试者的性别F FSDASDA指导原则：男女各半指导原则：男女各半线性药代动力学研究中尽量使用男性线性药代动力学研究中尽量使用男性药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计2323受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准根据根据F FSDASDA指导
12、原则指导原则因试验方案而异，例如因试验方案而异，例如SildenafilSildenafil和和FN-126FN-126药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计2424取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）F FSDASDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取取血血至至3-53-5个个消消除除相相半半衰衰期期或或血血药药浓浓度度降降至至
13、CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计2525拉丁方设计存在：存在：ABC, BCA,CAB缺少：缺少：CBA, ACB, BAC试验设计不是很均衡。试验设计不是很均衡。2626双拉丁方设计仍然仍然12位受试者。分为位受试者。分为6组，每组组，每组2人。人。试试验验设设计计更更加加均均衡衡。有有利利于于减减少少给给药药顺顺序序和和试试验周期的影响。验周期的影响。2727试验设计试验设计随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给药的平行试验设计受试者：绝经期妇女60名受试者分为4组，每组15人，随机分配10人服用FN-126，5人服用安慰剂。递增剂量（5，10，20，40mg），单次服药。试验药:安慰剂2:12828
