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1、单基因病（基因病（下）下） (monogenicdisorder)(monogenicdisorder)1 1(二二)、亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚亲亲缘缘系系数数：是是指指有有共共同同祖祖先先的的两两个个人人，在某一位点上具有同一基因的概率在某一位点上具有同一基因的概率近近亲亲结结婚婚：是是指指在在3-4代代以以内内有有共共同同祖祖先先的个体之间的婚配的个体之间的婚配2 22Aa Aa121亲亲兄妹：兄妹：设设1有一个基因有一个基因a该基因有该基因有1/2可能来自可能来自1而而且且1将将a又又传传给给2的的可能性是可能性是1/21/2=1/4 同同理理,2的的基基因因a传传给给1又又
2、传传给给2的的可可能能性性也也是是1/4某某一一基基因因相相同同的的可可能能性性=1/4+1/4=1/2堂堂表兄妹表兄妹:1/4 1/4 + 1/4 1/4 = 1/83 3与先证者的亲缘关系与先证者的亲缘关系 亲缘系数亲缘系数一卵双生一卵双生 1 1一级亲（父母、同胞、子女）一级亲（父母、同胞、子女） 1/21/2二级亲（祖父母二级亲（祖父母/ /外祖父母、外祖父母、 1/41/4叔姑叔姑/ /舅姨、半同胞、侄舅姨、半同胞、侄/ /甥甥 孙子女孙子女/ /外孙子女）外孙子女）三级亲（曾祖父母三级亲（曾祖父母/ /外曾祖父母、外曾祖父母、 1/81/8曾孙子女曾孙子女/ /外曾孙子女、一级表亲
3、）外曾孙子女、一级表亲）亲级与亲缘系数亲级与亲缘系数亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)(k) = (1/2)亲级数亲级数4 4随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/1501/4=1/900001/1501/1501/4=1/900001/1501/1501/4=1/900001/1501/1501/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/1501/81/4=1/48001/1501/81/4=1
4、/48001/1501/81/4=1/48001/1501/81/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高19191919倍倍倍倍姨表兄妹婚配半乳糖血症家系姨表兄妹婚配半乳糖血症家系已知半乳糖血症在人群中已知半乳糖血症在人群中已知半乳糖血症在人群中已知半乳糖血症在人群中的杂合子携带者频率为的杂合子携带者频率为的杂合子携带者频率为的杂合子携带者频率为1/1501/1501/1501/1505 5三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计三、常染
5、色体隐性遗传病发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计 根据根据根据根据Hardy-WeinbergHardy-WeinbergHardy-WeinbergHardy-Weinberg定律的公式：定律的公式：定律的公式：定律的公式： p p p p2 2 2 2+2pq+q+2pq+q+2pq+q+2pq+q2 2 2 2=1=1=1=1和和和和p+qp+qp+qp+q=1=1=1=1，发发发发病病病病率率率率=P=P=P=P（aaaaaaaa）（即即即即隐隐隐隐性性性性纯纯纯纯合合合合体体体
6、体在在在在群群群群体体体体中中中中出出出出现现现现的的的的频频频频率率率率）=q=q=q=q2 2 2 2携带者频率携带者频率携带者频率携带者频率P P P P（AaAaAaAa）2 2 2 2pqpqpqpqARARARAR的致病基因频率的致病基因频率的致病基因频率的致病基因频率q q q q= = = = 发病率发病率发病率发病率P P（aaaa） q q q q2 2 2 2 6 6假设：一对等位基因假设：一对等位基因假设：一对等位基因假设：一对等位基因A A和和和和a a，基因基因基因基因A A频率为频率为频率为频率为p p，a a频率为频率为频率为频率为q q； 则基因型频率必须符合
7、二项式：则基因型频率必须符合二项式：则基因型频率必须符合二项式：则基因型频率必须符合二项式： (p + q)(p + q)2 2 = p = p2 2 + 2pq + q + 2pq + q2 2 = 1 = 1 基基基基因因因因型型型型A AA A的的的的频频频频率率率率基基基基因因因因型型型型a aa a的的的的频频频频率率率率基基基基因因因因型型型型A Aa a的的的的频频频频率率率率7 7设在群体中某种设在群体中某种ARAR遗传病的发病率为遗传病的发病率为1010-4-4。隐性致病基因的频率隐性致病基因的频率q=q= q q2 2= = 1010-4-4=0.01=0.01，显性基因的
8、频率显性基因的频率p=1-q=1-0.01=0.99p=1-q=1-0.01=0.99；群体中携带者的频率群体中携带者的频率P(AaP(Aa)=2pq=2)=2pq=20.990.990.010.011/501/50。8 8 随机婚配随机婚配 夫妇双方同为携带者概率夫妇双方同为携带者概率= =P(Aa)P(Aa)P(AaP(Aa)=(2pq)=(2pq)2 2=(1/50)=(1/50)2 2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能性双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为为1/41/4 随机婚配时，子女的发病风险随机婚配时，子女的发病风险( (子女发病子女发病率率)=(1/50)=(1/50)2
9、21/4=1/10 0001/4=1/10 000。 9 9表兄妹之间近亲婚配表兄妹之间近亲婚配表兄妹同为携带者的可能性等于表兄妹同为携带者的可能性等于1/501/501/81/8，子女的发病风险则为子女的发病风险则为1/501/501/81/81/4=1/1 6001/4=1/1 600，表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了配时提高了6.256.25倍。倍。 1010风险估计的关键风险估计的关键（1）找出夫妻同为携带者的概率）找出夫妻同为携带者的概率同为携带者的概率同为携带者的概率=各自为携带者的概率的各自为携带者的概率的乘积乘积（2）家系中的患者可
10、提供信息）家系中的患者可提供信息11111例先天性例先天性聋哑系谱聋哑系谱1.5与与6生生第第3胎胎的的发病风险？发病风险？2.5与与6生生第第1胎胎时时的发病风险？的发病风险？3.5若若随随机机婚婚配配(人人群群发发病病率率为为万万分分之之一一)，其其子子女女的的发发病病风风险险？ 先天性耳聋系谱先天性耳聋系谱2.3与与 5是携带者的概率分别是携带者的概率分别=2/3 （2/3 1/2） （ 2/3 1/2 ）1/4=1/363. 1/3 （2 1/10000 ）1/4=1/6001. 1 1 1/4=1/41212第四节第四节 性连锁遗传病性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的基因位于性染色体
11、控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X(X或或Y Y染色体染色体) )上，这些性状或疾病的传递常与性上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。别有关。 它它包包括括X X连连锁锁显显性性遗遗传传病病X X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病和和Y Y连锁遗传病。连锁遗传病。1313n n致致致致病病病病基基基基因因因因位位位位于于于于X X染染染染色色色色体体体体上上上上，带带带带有有有有致致致致病病病病基基基基因因因因的的的的杂杂杂杂合合合合子子子子 个个个个 体体体体 发发发发 病病病病 ， 称称称称 为为为为 X X连连连连 锁锁锁锁 显显显显 性性性性 (X-linked (X-linked d
12、ominantdominant，XD)XD)遗传病。遗传病。遗传病。遗传病。n n在在在在X X连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为连锁遗传中，男性为半合子半合子半合子半合子一、一、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(X-linked dominant，XD) 半半半半合合合合子子子子(hemizygote)(hemizygote)：是是是是指指指指男男男男性性性性体体体体细细细细胞胞胞胞内内内内X X染染染染色色色色体体体体上的基因不是成对存在的。上的基因不是成对存在的。上的基因不是成对存在的。上的基因不是成对存在的。 交交交交叉叉叉叉遗遗遗遗传传传传(criss-cros
13、s (criss-cross inheritance)inheritance)：男男男男性性性性的的的的X X染染染染色色色色体体体体来来来来源源源源于于于于母母母母亲亲亲亲，又又又又只只只只能能能能传传传传给给给给自自自自己己己己的的的的女女女女儿儿儿儿，不存在男性不存在男性不存在男性不存在男性男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。男性之间的传递。1414n常常见见有有：抗抗维维生生素素D性性佝佝偻偻病病、遗遗传传性性肾肾炎、口面指综合症、色素失调症炎、口面指综合症、色素失调症等十多种等十多种n 男性发病率男性发病率=致病基因频率致病基因频率 女性的发病率女性的发病率= 2男性发病
14、率男性发病率n女女性性患患者者多多为为杂杂合合子子，正正常常基基因因功功能能补补偿偿，病情轻病情轻X连锁显性遗传病（连锁显性遗传病（ X-linked dominant inheritance， XD）1515抗维生素抗维生素抗维生素抗维生素D D D D性佝偻病性佝偻病性佝偻病性佝偻病身材矮小身材矮小身材矮小身材矮小, , , ,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现表现表现表现病因：病因：PHEX gene mutation 1616色素失调症（色素失调症（色素失调症（色素失调症（incontinenti
15、apigmentiincontinentiapigmenti）是一种皮肤色素异常的病，女是一种皮肤色素异常的病，女孩多见，孩多见，1540病儿有病儿有阳性家族史，一般认为属阳性家族史，一般认为属X连连锁遗传性疾病。男性患者属纯锁遗传性疾病。男性患者属纯合子，病变较重，大多死于胎合子，病变较重，大多死于胎内，女性患者为杂合子，仅有内，女性患者为杂合子，仅有一个异常基因，故症状较轻，一个异常基因，故症状较轻，亦较多见。亦较多见。病因：病因：NEMO gene mutation1717口面指综合征口面指综合征：面部畸形、口腔面部畸形、口腔异常及骨骼畸形异常及骨骼畸形的先天性综合征的先天性综合征 病因
16、：病因：Cxorf5 gene mutation 1818 常见的遗传关系之一：常见的遗传关系之一： XD病女性患者和正常男性婚配病女性患者和正常男性婚配 XAXa XaYXa XA Xa YXaXa XaY XAXa XAY正常正常 正常正常 患者患者 患者患者1919常见的遗传关系之二：常见的遗传关系之二： XD病正常女性和男性患者婚配病正常女性和男性患者婚配 XaXa XAYXa Xa XA YXAXa XaY 患者患者 正常正常2020抗维生素抗维生素D D性佝偻病患者的两种不同婚配性佝偻病患者的两种不同婚配方式及其传递规律方式及其传递规律2121一些一些一些一些X X连锁显性遗传病举
17、例连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例 疾病中文名称疾病中文名称疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称疾病英文名称疾病英文名称OMIMOMIMOMIMOMIM染色体定位染色体定位染色体定位染色体定位口面指综合征口面指综合征口面指综合征口面指综合征I I I I型型型型orofaciodigitalorofaciodigitalorofaciodigitalorofaciodigital syndrome Isyndrome Isyndrome Isyndrome I311200311200311200311200Xp22.3-p22.2Xp22.3-p22.2Xp2
18、2.3-p22.2Xp22.3-p22.2高氨血症高氨血症高氨血症高氨血症I I I I型型型型( ( ( (鸟氨鸟氨鸟氨鸟氨酸氨甲酰基转移酶酸氨甲酰基转移酶酸氨甲酰基转移酶酸氨甲酰基转移酶缺乏缺乏缺乏缺乏) ) ) )ornithineornithineornithineornithine transcarbamylasetranscarbamylasetranscarbamylasetranscarbamylase deficiencydeficiencydeficiencydeficiency311250311250311250311250Xp21.1Xp21.1Xp21.1Xp21.1
19、AlportAlportAlportAlport综合征综合征综合征综合征AlportAlportAlportAlport syndrome syndrome syndrome syndrome301050301050301050301050Xq22.3Xq22.3Xq22.3Xq22.3色素失调症色素失调症色素失调症色素失调症incontinentiaincontinentiaincontinentiaincontinentia pigmentipigmentipigmentipigmenti308300308300308300308300Xq28Xq28Xq28Xq282222XDXD常见的
20、亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型常见的亲代婚配类型 子代类型子代类型X XA A/ /X Xa a X Xa a/Y /Y 儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X Xa a/Y/Y） 1/21/2患者（患者（X XA A/Y/Y） 女儿：女儿：1/21/2正常（正常（X Xa a/X/Xa a） 1/21/2患者（患者（X XA A/ /X Xa a）X Xa a/X/Xa a X XA A/Y/Y 儿子：全部正常（儿子：全部正常（X Xa a/Y/Y） 女儿：全部患者（女儿：全部患者（XA/XA/XaXa） 23231、女性患者比男性患者约多一倍、女性患者
21、比男性患者约多一倍2、患者双亲之一患病、患者双亲之一患病3、母亲患病，儿女各、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患可能患病；父亲患病，女儿都患病，儿子都正常病，女儿都患病，儿子都正常4、系谱中可见连续遗传、系谱中可见连续遗传 XD的系谱特点：的系谱特点：2424抗维生素抗维生素D性佝偻病系谱性佝偻病系谱2525如如果果带带有有X-连连锁锁致致病病基基因因的的女女性性杂杂合合子子不不发发病病，只只有有致致病病基基因因的的纯纯合合子子女女性性和和半半合合子子男男性性发发病病，则则这这类类疾疾病病为为X连连锁锁隐隐性性(X-linked recessive，XR)遗传病遗传病。 男性发病率男性发病
22、率=致病基因频率致病基因频率 女性的发病率女性的发病率=致病基因频率的乘方致病基因频率的乘方例例如如： 人人类类的的红红绿绿色色盲盲是是X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病，在在中中国国人人群群中中，男男性性发发病病率率为为7%，女女性性发发病病率率为为0.49%，携带者频率为，携带者频率为14%二、二、X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病(X- linked recessive, XR) 2626常常见见的的XR病病：甲甲型型血血友友病病、红红绿绿色色盲盲、鱼鱼鳞鳞病病、 DuchenneDuchenne型型进进行行性性肌肌营营养养不不良良症症（DMD）、蚕蚕豆豆病病、睾睾丸丸女女性性化化综综合合征
23、征、自毁容貌综合征等自毁容貌综合征等Hemophilia A2727 血友病血友病：凝血因凝血因子子编码基因突编码基因突变导致该凝血因变导致该凝血因子功能缺陷所致子功能缺陷所致的一种凝血功能的一种凝血功能障碍性障碍性XR遗传遗传病。病。关节腔因多次出血关节腔因多次出血而致关节肿大而致关节肿大2828292930303131 色盲色盲: :一种先天性色觉障碍疾病一种先天性色觉障碍疾病, ,最常见的是最常见的是红绿色盲红绿色盲, ,为为X X连锁隐性遗传病，红绿色盲决定连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于于X X染色体上的两对基因，即红色盲基因和绿染色体上的两对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。色盲基因。
24、32321例红绿色盲系谱图例红绿色盲系谱图3333 鱼鳞病：鱼鳞病：常见的遗传性皮肤角化病常见的遗传性皮肤角化病, ,主要表主要表现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮有菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。状。基因定位：基因定位：Xp22.3 3434 自毁容貌综合症自毁容貌综合症：由于次黄嘌呤由于次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷核糖转移酶的遗传缺陷, ,使得次黄嘌呤和鸟使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为嘌呤不能转换为IMPIMP和和GMPGMP，而是降解为尿酸。，而是降解为尿酸。3535 Duc
25、henne型肌营养不良型肌营养不良症症(DMD)：不同程度和分不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。萎缩和无力。 病因：病因：编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致，的基因突变所致，X X连锁连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质中对白位于肌细胞膜脂质中对稳定细胞膜，防止细胞坏稳定细胞膜，防止细胞坏死自溶起重要作用。死自溶起重要作用。3636 蚕豆病：蚕豆病：又称葡萄糖又称葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮）缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引发急性溶血，是类药物时引发急性
26、溶血，是X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传病。病。3737一些一些一些一些X X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例 疾病中文名称疾病中文名称疾病英文名称疾病英文名称OMIMOMIM染色体定位染色体定位色盲色盲colorblindnesscolorblindness303800303800Xq28Xq28睾丸女性化睾丸女性化androgen insensitivity syndromeandrogen insensitivity syndrome300068300068Xq11-q12Xq11-q12鱼鳞癣鱼鳞癣ichthyosisichthyosis30810
27、0308100Xp22.32Xp22.32Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征Lesch-NyhanLesch-Nyhan syndrome syndrome300322300322Xq26-q27.2Xq26-q27.2眼白化病眼白化病albinism, ocular, type Ialbinism, ocular, type I300500300500Xp22.3Xp22.3HunterHunter综合征综合征mucopolysaccharidosismucopolysaccharidosis type II type II309900309900Xq28Xq28无丙种
28、球蛋白血症无丙种球蛋白血症immunodeficiency with hyper-immunodeficiency with hyper-IgMIgM, , type 1type 1308230308230Xq26Xq26FabryFabry病病( (糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症) )FabryFabry disease disease301500301500Xq22Xq22WiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征综合征WiskottWiskott-Aldrich syndrome-Aldrich syndrome301000301000Xp11.23-p11.22Xp1
29、1.23-p11.22G-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症glucose-6-phosphate glucose-6-phosphate dehydrogenasedehydrogenase305900305900Xq28Xq28肾性尿崩症肾性尿崩症diabetes diabetes insipidusinsipidus, , nephrogenicnephrogenic, , X-linkedX-linked304800304800Xq28Xq28慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病granulomatousgranulomatous disease disease306400306400Xp21.1X
30、p21.1血友病血友病B B hemophilia Bhemophilia B306900306900Xq27.1-q27.2Xq27.1-q27.2无汗性外胚层发育不良症无汗性外胚层发育不良症ectodermalectodermal dysplasia 1 dysplasia 1305100305100Xq12-q13.1Xq12-q13.13838 常见的遗传关系之一：常见的遗传关系之一： XR病女性携带者和正常男性婚配病女性携带者和正常男性婚配 XAXa XAYXA Xa XA YXAXA XAY XAXa XaY 正常正常 正常正常 携带者携带者 患者患者3939 常见的遗传关系之二：
31、常见的遗传关系之二： XR病正常女性和男性患者婚配病正常女性和男性患者婚配 XAXA XaYXA XA Xa YXAXa XAY 携带者携带者 正常正常4040 常见的遗传关系之三：常见的遗传关系之三： XR病女性携带者和男性患者婚配病女性携带者和男性患者婚配 XAXa XaYXA Xa Xa YXAXa XAY XaXa XaY携带者携带者 正常正常 患者患者 患者患者4141红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律及其传递规律4242XRXR常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型X XA A/ /X XA AX Xa a/ /Y Y
32、 女儿：肯定杂合子（女儿：肯定杂合子（X XA A/ /X Xa a） 儿子：正常（儿子：正常（X XA A/Y/Y） X XA A/ /X Xa aX XA A/Y /Y 女儿：女儿：1/21/2肯定杂合子（肯定杂合子（X XA A/ /X Xa a） 1/21/2正常（正常（X XA A/X/XA A） 儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X XA A/Y/Y） 1/21/2患者（患者（X Xa a/ /Y Y）X XA A/ /X Xa aX Xa a/Y /Y 女儿：女儿：1/21/2肯定杂合子（肯定杂合子（X XA A/ /X Xa a） 1/21/2患者（患者（X Xa a/X/X
33、a a） 儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X XA A/Y/Y） 1/21/2患者（患者（X Xa a/ /Y Y）4343XR的系谱特点：的系谱特点：1、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者2、双双亲亲无无病病时时，儿儿子子可可能能患患病病，女女儿儿不不患患病病，如如果果儿子患病，母亲肯定是携带者儿子患病，母亲肯定是携带者;3、女女儿儿是是患患者者，父父亲亲一一定定是是患患者者，母母亲亲一一定定是是携携带带者；者；4、由由于于交交叉叉遗遗传传，男男性性患患者者的的兄兄弟弟、舅舅父父(或或外外甥甥)、外外祖祖父父(或或外外孙孙)、姨姨表表兄兄
34、弟弟可可能能患患病病，其其他他人人一般不会患病一般不会患病;5、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。4444Y连连锁锁遗遗传传：是是指指位位于于Y染染色色体体上上的的基基因因所所控控制的性状或疾病的遗传方式制的性状或疾病的遗传方式Y连锁的遗传基因，只能由父亲传给所有的连锁的遗传基因，只能由父亲传给所有的儿子，又称全男性遗传儿子，又称全男性遗传(holandric inheritance)三、三、Y连锁连锁(Y-linked)遗传病遗传病4545n大大多多与与睾睾丸丸形形成成、性性别别决决定定有有关关系系。已已知知的的有有：H-Y抗抗原原、睾睾丸丸决决定定因
35、因子子（即即性性别别决决定定区区）、无无精子因子、外耳道多毛症精子因子、外耳道多毛症等等4646 Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 4747一、两种单基因性状或疾病的自由组合一、两种单基因性状或疾病的自由组合 两种基因位于不同对染色体上两种基因位于不同对染色体上 遵循自由组合定律遵循自由组合定律 可可根根据据概概率率乘乘法法定定律律估估计计子子女女的的发发病病风风险险第五节第五节 两种单基因性状或疾病的伴随两种单基因性状或疾病的伴随传递传递4848父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子育一白化病患
36、儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？时发病情况如何？短指短指( (常显性，常显性，A)A)与白化病与白化病( (常隐性，常隐性，b)b)父亲基因型父亲基因型AaBbAaBb，母亲基因型，母亲基因型aaBbaaBb4949AaBBAaBB短指短指短指短指AaBbAaBb短指短指短指短指aaBBaaBB正常正常正常正常aaBbaaBb正常正常正常正常AaBbAaBb短指短指短指短指AabbAabb短指白化短指白化短指白化短指白化aaBbaaBb正常正常正常正常aabbaabb正常指白正常指白正常指白正常指白化化化化 亲代亲代 父亲父亲 母亲母亲 短指短指(AaBb) 正常正常(aaBb)配子
37、配子 AB Ab aB abaBab子代子代5050 二、两种二、两种单基因性状或疾病单基因性状或疾病的连锁与交换的连锁与交换n两对基因位于同一对染色体上两对基因位于同一对染色体上n遵循连锁与交换定律遵循连锁与交换定律5151父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友病病A A，问他们以后再生孩子，这两种遗传病，问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如何？已知发病机制如何？已知红绿色盲与甲型血友红绿色盲与甲型血友病病A A（都位于（都位于X X染色体上）染色体上） 交换率为交换率为10%10
38、%，用用b b表示表示红绿色盲基因，用红绿色盲基因，用h h表示表示甲型血友甲型血友病病A A基因。基因。父亲基因型父亲基因型 母亲基因型母亲基因型5252HHHHHHHHHHHHhhhhh5% hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖生殖细胞细胞子代子代亲代亲代母亲正常母亲正常（携带（携带色盲色盲、血友病血友病基因）基因）父亲父亲色盲色盲正常正常正常正常正常正常色盲色盲色盲色盲色盲色盲、血血友病友病色盲色盲血友病血友病45%45%5%bh5353第六节第六节 影响单基因遗传病影响单基因遗传病分析的几个问题分析的几个问题 根据基因突变的性质，通常把与其所控制根据基因突变的性质，通常把与其
39、所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。况。5454一、基因的多效性一、基因的多效性(pleiotropy) 是指是指一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。* *基因产物基因产物( (蛋白质或酶蛋白质或酶) )直接或间接控制和直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。谓的初级效应。* *在基因初
40、级效应的基础上通过连锁反应引在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如半乳糖血症。起的一系列次级效应。例如半乳糖血症。 5555例如：例如：半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/ /黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/ /白内白内障障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/ /神经异常神经异常肝豆状核变性患者肝豆状核变性患者神经组织病变神经组织病变肝肝豆豆状状核核变变性性患患者者肝肝脏脏病病变变5656二、遗传异质性与相邻基因综合征二、遗传异质性与相邻基因综合征l遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗有
41、些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。传基础，称之为遗传异质性。 先天性聋哑先天性聋哑先天性聋哑先天性聋哑(AR)(AR)(AR)(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道存在明显的遗传异质性。曾报道存在明显的遗传异质性。曾报道存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是夫妇的
42、遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。由不同位点上的不同隐性基因引起的。由不同位点上的不同隐性基因引起的。由不同位点上的不同隐性基因引起的。5757l表现型模拟表现型模拟（phenocopy）, ,又称拟表型：又称拟表型： 由于环境因素的作用使个体的表型恰好由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。与某一特定基因所产生的表型相同或相似。 使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲妊娠前亲妊娠前3 3个月感染风疹病毒影响胎儿内耳个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常发育，出生的先天性聋哑患儿。正常发育，出生的
43、先天性聋哑患儿。 基因型依然正常，不会遗传给后代。基因型依然正常，不会遗传给后代。5858l l 相邻基因综合征相邻基因综合征(contiguous gene syndrome) 相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了包括了2 2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量。其表型取决于所丢失物质的数量。 例：例：型型BPESBPES综合征（常染色体显性遗传性综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。衰竭的原因
44、可能为相邻基因综合征）。 5959三、遗传早现三、遗传早现 （genetic anticipation） 有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。 2020世纪世纪9090年代后，发现遗传早现与不稳定年代后，发现遗传早现与不稳定的的DNADNA重复序列有关。重复序列有关。 如：脆性如：脆性如：脆性如：脆性X X X X染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，染色体智力障碍综合征，FMR-1FMR-1FMR-1FMR-1基因基因基因基因5 5 5 5不不不不翻译区有不稳定
45、的翻译区有不稳定的翻译区有不稳定的翻译区有不稳定的(CGG)(CGG)(CGG)(CGG)n n n n重复序列。女性传递时，重重复序列。女性传递时，重重复序列。女性传递时，重重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代复次数通常会增加，导致子代复次数通常会增加，导致子代复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症发病年龄超前和病情症发病年龄超前和病情症发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而状加剧的现象。而状加剧的现象。而状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。通过男性传递时，没有这种现象。通过男性传递时，没有这种现象。通过男性传递时，没有这种现象。 6060例如：遗传性小脑性运动
46、共济失调例如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie）综合征综合征6161四、限性遗传四、限性遗传(sex-limited (sex-limited inheritance)inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。受累者。 如如女性的子宫阴道积水症女性的子宫阴道积水症(AR)，男性的前列，男性的前列腺癌等。腺癌等。6262五、表观遗传学五、表观遗传学 ( (epigeneticsepigenetics) ) 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗
47、不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。传。DNADNA甲基化是其主要形式甲基化是其主要形式, ,可通过特定甲基可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。传。 DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），组蛋白修饰，母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等 。6363即即LyonLyon假说，女性两条假说，女性两条X X染色体在胚胎染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，发育早期
48、就随机失活了其中的一条，因此女性的两条因此女性的两条X X染色体存在嵌合现象。染色体存在嵌合现象。 六、六、 X X染色体失活染色体失活(X inactivation)(X inactivation)巴氏小体巴氏小体6464等位基因等位基因A表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因a表达无功能蛋白或不表达任何蛋白，表达无功能蛋白或不表达任何蛋白，A所表所表达的蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常达的蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常功能。功能。如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码的酪氨酸酶足够维持人体黑色素生成。的酪氨酸酶足够维持人体黑色素生成。七、七
49、、显性与隐性的功能基础显性与隐性的功能基础6565等位基因等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其表达新蛋白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其功能。功能。如如P53基因为抑癌基因，基因为抑癌基因，编码蛋白为四聚体，一编码蛋白为四聚体，一个个P53基因突变会产生异基因突变会产生异常蛋白，影响整个常蛋白，影响整个P53四四聚体功能。聚体功能。显性失活显性失活6666等位基因等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不表达新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合适的时间行使其功能，掩盖了正常蛋白合适
50、的时间行使其功能，掩盖了正常蛋白的功能。的功能。如如如如FGFR3FGFR3为长骨生长的负性调节因子，在成年为长骨生长的负性调节因子，在成年为长骨生长的负性调节因子，在成年为长骨生长的负性调节因子，在成年后阻止骨骼生长，突变后阻止骨骼生长，突变后阻止骨骼生长，突变后阻止骨骼生长，突变FGFR3FGFR3基因表达蛋白功基因表达蛋白功基因表达蛋白功基因表达蛋白功能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。
51、骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。6767显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中表现出来加以区分，关系是相对的，有条表现出来加以区分，关系是相对的，有条件的。件的。基因的显性与隐性的判断，可随依据指标基因的显性与隐性的判断，可随依据指标不同而改变，单基因遗传病的遗传方式，不同而改变，单基因遗传病的遗传方式，通常是依据临床表现来确定。通常是依据临床表现来确定。八、显性与隐性的相对性八、显性与隐性的相对性6868如镰形红细胞贫血症如镰形红细胞贫血症从临床角度看，从临床角度看，HbHbs sHbHbs s严重贫血，严重贫
52、血，HbHbA AHbHbA A正正常，常，HbHbA AHbHbs s 无临床症状，无临床症状，HbHbs s对对HbHbA A隐性隐性从细胞角度看，从细胞角度看，HbHbA AHbHbs s 和和HbHbs sHbHbs s细胞氧分压细胞氧分压低的情况下都成镰刀状，低的情况下都成镰刀状，HbHbs s对对HbHbA A显性显性从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，HbHbA A与与HbHbs s各占一半，各占一半，HbHbs s与与HbHbA A共显性共显性6969测试题：测试题：测试题：测试题：1. 1. 幼幼幼幼年年年年性性性性黑黑黑黑蒙蒙蒙蒙
53、性性性性白白白白痴痴痴痴是是是是一一一一种种种种遗遗遗遗传传传传病病病病，患患患患者者者者在在在在6 6岁岁岁岁以以以以后后后后智智智智力力力力发发发发育育育育减减减减退退退退，视视视视力力力力受受受受损损损损导导导导致致致致失失失失明明明明，肌肌肌肌肉肉肉肉萎萎萎萎缩缩缩缩，最最最最后后后后常常常常死死死死于于于于2020岁岁岁岁前前前前。这这这这种种种种患患患患者者者者可可可可出出出出现现现现在在在在父父父父母母母母均均均均正正正正常常常常的的的的家家家家庭庭庭庭中中中中，男男男男女女女女发发发发病病病病机机机机会会会会均均均均等等等等。现现现现有有有有一一一一对对对对2525岁岁岁岁的的
54、的的表表表表兄兄兄兄妹妹妹妹，表表表表现现现现正正正正常常常常，准准准准备备备备结结结结婚婚婚婚，虽虽虽虽然然然然双双双双方方方方父父父父母母母母正正正正常常常常，但双方的同胞中均有人死于此病，所以前来咨询。但双方的同胞中均有人死于此病，所以前来咨询。但双方的同胞中均有人死于此病，所以前来咨询。但双方的同胞中均有人死于此病，所以前来咨询。（1 1）双方都是携带者的可能性有多大？双方都是携带者的可能性有多大？双方都是携带者的可能性有多大？双方都是携带者的可能性有多大？（2 2）他们出生患儿的概率是多大？）他们出生患儿的概率是多大？）他们出生患儿的概率是多大？）他们出生患儿的概率是多大？（3 3）
55、通通通通过过过过淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞空空空空泡泡泡泡形形形形成成成成增增增增多多多多可可可可以以以以检检检检出出出出携携携携带带带带者者者者，如如如如果果果果他他他他们们们们均均均均为为为为携携携携带带带带者者者者，婚婚婚婚后后后后出出出出生生生生患患患患儿儿儿儿的的的的概概概概率率率率是是是是多多多多大大大大？2/3 2/3=4/92/3 2/3=4/94/9 1/4=1/91/47070 2. 2. 苯苯苯苯丙丙丙丙酮酮酮酮尿尿尿尿症症症症在在在在我我我我国国国国人人人人群群群群中中中中的的的的发发发发病病病病率率率率约约约约为为为为1/169001/16900，一一一一人人人
56、人患患患患苯苯苯苯丙丙丙丙酮酮酮酮尿尿尿尿症症症症，这这这这人人人人如如如如果果果果和和和和他他他他的的的的姑姑姑姑表表表表妹妹妹妹结结结结婚婚婚婚，所所所所生生生生子子子子女女女女中中中中苯苯苯苯丙丙丙丙酮酮酮酮尿尿尿尿症症症症的的的的发发发发病病病病风风风风险险险险如如如如何何何何？此此此此人人人人若若若若随随随随机机机机婚婚婚婚配配配配，所所所所生生生生子子子子女女女女中中中中苯苯苯苯丙丙丙丙酮酮酮酮尿尿尿尿症症症症的的的的发发发发病病病病风风风风险又如何？险又如何？险又如何？险又如何？表表兄妹：兄妹：1 1/8 1/2 = 1/16随机：随机：11/65 1/2 =1/130携带者频率
57、携带者频率 = 2 1/16900 = 1/6571713. 3. 从遗传学角度解释以下情况从遗传学角度解释以下情况从遗传学角度解释以下情况从遗传学角度解释以下情况（1 1）双亲聋哑，）双亲聋哑，）双亲聋哑，）双亲聋哑，后代正常；（后代正常；（后代正常；（后代正常；（2 2）双亲正常，后代聋哑；（）双亲正常，后代聋哑；（）双亲正常，后代聋哑；（）双亲正常，后代聋哑；（3 3）双亲聋哑，后代全部聋哑。双亲聋哑，后代全部聋哑。双亲聋哑，后代全部聋哑。双亲聋哑，后代全部聋哑。（1）遗传的异质性，子代每一对致病基因都）遗传的异质性，子代每一对致病基因都未达到隐性纯合。未达到隐性纯合。（2）双亲均为聋哑
58、病基因携带者，子代有）双亲均为聋哑病基因携带者，子代有1/4可能发病。可能发病。（3）双亲为同一位点隐性致病基因纯合子患者。）双亲为同一位点隐性致病基因纯合子患者。故子代全发病。故子代全发病。72724. 4. 人类的指关节僵直症是由一个显性基因引起的，人类的指关节僵直症是由一个显性基因引起的，人类的指关节僵直症是由一个显性基因引起的，人类的指关节僵直症是由一个显性基因引起的，外显率外显率外显率外显率75%75%（1 1）如果杂合体患者与正常个体婚配，子女中患）如果杂合体患者与正常个体婚配，子女中患）如果杂合体患者与正常个体婚配，子女中患）如果杂合体患者与正常个体婚配，子女中患病的比例是多少？
59、病的比例是多少？病的比例是多少？病的比例是多少？（2 2）杂合体患者之间婚配，子女为杂合子且患病）杂合体患者之间婚配，子女为杂合子且患病）杂合体患者之间婚配，子女为杂合子且患病）杂合体患者之间婚配，子女为杂合子且患病的比例是多少？的比例是多少？的比例是多少？的比例是多少？（1）1/2 75% = 37.5%（2）1/2 75% = 37.5%7373小结小结掌握系谱及系谱分析法掌握系谱及系谱分析法掌握常染色体显性遗传方式的概念、遗传掌握常染色体显性遗传方式的概念、遗传特征特征掌握常染色体隐性遗传方式的概念、遗传掌握常染色体隐性遗传方式的概念、遗传特征特征掌握亲缘系数及常染色体隐性遗传病发病风险
60、的掌握亲缘系数及常染色体隐性遗传病发病风险的掌握亲缘系数及常染色体隐性遗传病发病风险的掌握亲缘系数及常染色体隐性遗传病发病风险的计算计算计算计算掌握掌握掌握掌握X X X X、Y Y Y Y连锁遗传病的概念及遗传系谱特点连锁遗传病的概念及遗传系谱特点连锁遗传病的概念及遗传系谱特点连锁遗传病的概念及遗传系谱特点掌握两种单基因遗传病伴随遗传的发病风险估算掌握两种单基因遗传病伴随遗传的发病风险估算掌握两种单基因遗传病伴随遗传的发病风险估算掌握两种单基因遗传病伴随遗传的发病风险估算掌握单基因遗传几个异常特性的概念掌握单基因遗传几个异常特性的概念掌握单基因遗传几个异常特性的概念掌握单基因遗传几个异常特性
61、的概念 7474复习题复习题名词解释：单基因遗传病，系谱分析法，名词解释：单基因遗传病，系谱分析法，先证者，不完全显性，不规则显性，先证者，不完全显性，不规则显性，表现表现度，外显率，度，外显率，共显性，延迟显性，从性显共显性，延迟显性，从性显性，携带者性，携带者简答简答ADAD和和ARAR的系谱特点，比较的系谱特点，比较ADAD与与ARAR系谱系谱的共同特点。的共同特点。何为表现度？何为外显率？请各举一例以何为表现度？何为外显率？请各举一例以示两者的区别。示两者的区别。7575复习题复习题名词解释：亲缘系数、基因的多效性、遗传名词解释：亲缘系数、基因的多效性、遗传异质性、表现性模拟、相邻基因综合征、遗异质性、表现性模拟、相邻基因综合征、遗传早现、限性遗传、表观遗传学、莱昂假说传早现、限性遗传、表观遗传学、莱昂假说丈夫的血型为丈夫的血型为B B型，他的父亲是型，他的父亲是O O型，妻子的型，妻子的血型为血型为A A型，她的父亲和母亲血型均是型，她的父亲和母亲血型均是ABAB型，型，试分析后代可能出现的血型类型和不可能出试分析后代可能出现的血型类型和不可能出现的血型类型。现的血型类型。 如何正确理解显性与隐性的关系？试举例说如何正确理解显性与隐性的关系？试举例说明。明。 7676
