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1、神经系统遗传性疾病神经系统遗传性疾病概 述神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要表现的疾病。 在所有遗传病当中，神经系统遗传性疾病约占60以上。 我国神经系统单基因遗传病患病率为109.3/10万 。（以杭州市总人口880.02万/2012年为例，患病人数9618 ）概 述神经系统遗传性疾病病种繁多，具有家族性和终身性的特点。大多数神经遗传病病情严重，具有很高的致残、致畸和致愚率。神经系统遗传性疾病症状与体征神经系统遗传性疾病症状与体征 普遍性症状和体征 智能发育不全 痴呆 行为异常 语言障碍 抽搐不自主运动n共济失调
2、n瘫痪 n感觉异常 n肌肉异常 n体态异常及其它 特异性症状和体征 肌强直 （强直性肌病）角膜Kayser-Fleische色素环（KF环） 小腿腓肠肌假性肥大 （DMD）皮脂腺瘤 （结节性硬化症）分类按遗传方式分类单基因遗传病：常染色体显性（HD、SCA、DM） 常染色体隐性（WD、SMA） X连锁隐性（DMD） X连锁显性（部分CMT）多基因遗传病：偏头痛、PD、AD、EP染色体病：数量畸变（先天愚型） 结构畸变（易位型先天愚型）线粒体病：线粒体肌病、线粒体脑肌病分类按主要受累部位分类肌肉：DMD、BMD、DM、周期性麻痹周围神经：CMT运动神经元：SMA脊髓-小脑-脑干：OPCA、FRD
3、A、SPG大脑（锥体外系、皮质）：WD、HD其他：神经皮肤综合征（结节性硬化、神经纤维瘤病、共济失调-毛细血管扩张症）、头颅及脊柱畸形神经系统遗传性疾病的诊断神经系统遗传性疾病的诊断 诊断步骤病史：尤其注意特殊的症状体征家系调查：两代以上或同胞中两个以上发病遗传性检查：染色体检查、基因检测、酶测定其他检查：肌肉活检、头颅CT/MRI随访治 疗一般治疗临床水平：药物、手术、训练代谢水平：禁其所忌、去其所余、补其所需酶水平：酶替代治疗基因治疗：试验阶段 预 防主要预防措施适龄结婚与生育婚前检查避免近亲结婚携带者检测遗传咨询n产前诊断n群体普查n对已确定遗传病的胎儿进行人工流产防止患儿出生n预防环境
4、污染 常见神经系统遗传性疾病举例神经系统疾病种类繁多，不可能以在短时间内一一描述结合神经系统疾病定位诊断特色，从临床角度复习几种的神经系统单基因遗传性疾病肌肉 （周期性麻痹，进行性肌营养不良）大脑 （锥体外系）肝豆状核变性（WD）周围神经 腓骨肌萎缩症（CMT）脊髓-小脑-脑干 遗传性共济失调神经系统定位诊断代表性单基因遗传病周期性麻痹周期性麻痹（periodic paralysis, PP）为一大组以发作性肌无力伴血钾浓度改变的常染色体显性遗传性骨骼肌离子通道病 。此病多见于儿童和青年人，严重者可因呼吸肌麻痹或心律失常危及患者生命。病程早期患者发作间期的肌力多正常，但随着病程的延长，一部分患
5、者发展成持久性的肌无力，造成残疾。目前尚无有效和标准的治疗。探讨PP的致病机制，寻找治疗靶点，开发有效治疗药物是目前PP研究的热点。周期性麻痹（PP）低钾型（ HypoPP ）高钾型（HyperPP）正常血钾型（NormoPP）钠通道SCN4A基因突变相关最常见类型钙通道CACNA1S（80%）钠通道SCN4A（10%）部分未知（10%）周期性麻痹发病机制钙或钠通道的钙或钠通道的 亚单位都是由亚单位都是由4 4个同源结构域个同源结构域I IIVIV围成一围成一个离子孔道。个离子孔道。每个结构域均包含每个结构域均包含6 6个跨膜个跨膜 螺旋结构螺旋结构S1-S6S1-S6。S4S4片片段是由反复
6、重复的段是由反复重复的1 1个阳个阳电荷残基精氨酸电荷残基精氨酸（R R）和和2 2个个疏水氨基酸所构成，使通道疏水氨基酸所构成，使通道具有电压感受器的作用。具有电压感受器的作用。HypoPP突变位点HypoPP发病机制位于钠通道突变结构域II的S4区 R669H, R672H/G/S/C 突变和结构域III的S4区R1132Q突变的功能研究发现，突变位点产生了一个独立于正常离子通道孔的附属离子通道，称为门控孔电流（the gating pore current，Igp)。这个Igp在静息电位时是激活的，在去极化（激活电压感受器）时关闭。在静息电位时Igp携带一个质子或Na+流导致肌纤维去极化
7、。Sokolov S, Scheuer T, Catterall WA. Gating pore current in an inherited Sokolov S, Scheuer T, Catterall WA. Gating pore current in an inherited ion channelopathy. Nature 2007; 446: 76-78ion channelopathy. Nature 2007; 446: 76-78目前的假说认为，在细胞外血钾浓度正常（ 3.5-5.5mmol/L）时，静息电位由90mV去极化到87.3mV，去极化并不明显。但是，细胞外钾
8、浓度降低到3.0mmol/L以下，静息电位纤维去极化到60 mV ，产生电压依赖的钠通道失活，弛缓性肌肉麻痹、细胞病理学等周期性麻痹的特征。HypoPP发病机制Burge JA, Hanna MG.Novel insights into the pathomechanisms of skeletal muscle channelopathies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012 Feb;12(1):62-9. 我国周期性麻痹临床组学的调查中国PP患者的总体特征散发为主(约80%)，家族少见(西方国家与此相反)发病高峰（2040岁），西方国家（1020岁）男性患者比
9、例（约97）,西方国家（约62）中西方临床表型差异的原因尚不清楚，结合遗传学调查，推测可能和基因突变位点有关 我国周期性麻痹患者遗传学调查研究方法：候选基因筛查法收集收集患者患者临床资料及血样临床资料及血样 提取基因组提取基因组DNA 测序结果分析测序结果分析 良性多态良性多态 责任突变责任突变 PCR -PCR -直接测序直接测序PCR PCR 反应反应研究结果共7个家系和1例散发患者发现已知突变我们对携带突变的家系进行了基因型和临床表型相关性研究。不同基因突变临床表型的差异比较4个家系的女性和男性外显率和临床表型的差异比较CACNA1S R528HCACNA1S R1239HSCN4A R
10、672HSCN4A R672HCACNA1S R528HCACNA1S R1239HSCN4A R672HSCN4A R672HCACNA1S R528HCACNA1S R1239HSCN4A R672HSCN4A R672HHypoPP 家系家系基因型和临床表型相关性研究CACNA1S和SCN4A 基因突变临床表型的差异比较女性和男性外显率和临床表型的差异比较PP治疗探索-国际多中心临床试验周期性麻痹至今为止没有有效和标准的治疗。40年前，美国罗切斯特大学Dr. Griggs在临床工作中发现，部分周期性麻痹患者对碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺/双氯非那胺）治疗有效，作用机制不明。我们团队参与了PP
11、国际多中心临床试验。进行性肌营养不良进行性肌营养不良缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特点的遗传性肌肉变性疾病遗传方式为常染色体显性、隐性和X连锁遗传大多数病例有明确的家族史肌营养不良分类DMD与BMD面肩肱型肌营养不良（FSHD）Emery-Dreifuss 肌营养不良强直性肌营养不良远端型肌营养不良DMD 临床特征临床特征DMD（X连锁隐性遗传）1/3500 男性活婴1/3病例为散发性常在幼儿期起病（肌肉坏死、肌酶升高）在35岁前临床上难以识别主要症状行走延迟易摔跤步态异常（摇摆步态/鸭步）DMD 临床特征肢体无力（肢带型）脊柱前凸颈屈肌无力， 可较早出现Gowers 征阳性DMD 临
12、床特征腓肠肌假性肥大 (4-5 yrs)腱反射减弱膝反射早期即减弱，踝反射较迟肌容积减少关节挛缩，尤其是踝关节扩张性心肌病IQ减低（平均为88）30%病例有头颅MRI异常信号CK明显增高，EMG显示肌源性改变BMD 临床特征发病率为DMD的1/10常在7岁后和20岁左右发病30岁前多能行走首发症状常为活动后痉挛性绞痛假性肌肉肥大Gowers征阳性扩张性心肌病IQ减低较DMD少见，但较常人多见CK增高，EMG显示肌源性改变遗传学致病基因dystrophy位于Xp2170%是由于基因缺失或重复突变30%是由于点突变基本原则DMD为框移突变改变了读码框而致病BMD为读码框结构完整，但功能障碍而致病组
13、织病理学肌纤维大小不等肌纤维坏死和再生肌内膜纤维化中心核增多小纤维群组合高度收缩（透明样变性）肌纤维炎性细胞浸润免疫组化免疫组化免疫组化能确定DMD、BMD肌膜dystrophin蛋白缺失可有助于与 LGMD 的鉴别强直性肌营养不良发病机制 （Etiology） 症状学（Symptoms）体征（Signs）电生理（Electrophysiology）强直性肌营养不良1型 (DM1)Etiology常染色体显性遗传 萎缩性肌强直蛋白激酶 (DMPK基因), chromosome 19q13.2CTG 三核苷酸串联重复（动态突变）(repeats 3-37 normal 50-99 mild di
14、sease manifestation 99 confirms the disease)异常扩增的CTG 三核苷酸影响基因表达，对细胞有毒性损害而发病症状肢体远端肌强直，萎缩，无力肢体远端肌强直，萎缩，无力 认知功能受损认知功能受损白天睡眠增多白天睡眠增多 other organ systems50岁之前发生白内障胃肠道症状呼吸衰竭心律失常内分泌系统: 胰岛素抵抗和糖尿病，秃发，性功能障碍DM1体征斧状脸斧状脸: 颞肌和咬肌萎缩；鹅颈秃发秃发肌萎缩和无力肌萎缩和无力：前臂屈肌，手指屈肌，踝背屈无力发生较早肌强直：握拳或叩诊有“warm-up effect：反复活动，肌强直好转。DM1电生理神经
15、传导检测 ：轻微长度依赖性轴索损害多发性周围神经病针极肌电图：肌强直放电（肢体远端肌肉明显），盈亏征 ；DM1强直性肌营养不良2 型(DM2)发病机制常染色体显性遗传 锌指蛋白9基因的内含子1（chromosome 3q21）CCTG repeat expansion(repeats 11-26 normal 27-74 pre-mutation 75 pathological)Pathomechanisms defect in the splicing of CLC-1 mRNA面肩肱型肌营养不良（FSHD）：临床特征肩带骨肌肉、面部肌肉（无眼外肌受累）、足背屈肌受累，症状多从上向下发展，但
16、臀部肌肉最后受累，症状常为不对称性脊柱侧凸（32%）视网膜病变感觉神经性耳聋不稳定性高血压CK：正常到几倍增高EMG：肌源性损害，程度可较轻Emery-Dreifuss 肌营养不良：临床特征X连锁隐性遗传，5-15岁缓慢起病关节挛缩：可在出现在肌肉无力 (病人常在12岁前出现关节挛缩)脊柱强直，弯腰转身困难肱骨肌、腓骨肌无力，三角肌常不受累上肢受累早于下肢Emery-Dreifuss 肌营养不良：实验室检查常见心脏受累常在2040岁间出现心脏症状可表现为心动过缓、房性心律失常、房室传导阻滞、心源性猝死CK 增高多小于 10 倍正常值EMG：肌源性损害肌肉病理：免疫组化染色可见肌核emerin蛋
17、白表达缺失远端型肌营养不良一组遗传方式各异以四肢远端肌萎缩，肌无力为主要表现的肌病Nonaka 常染色体隐性遗传GNE基因突变（9p12-11)CK 正常的1-5倍早期症状：小腿前肌受损，患者出现足下垂和跨越步态发病年龄：15-30岁肌肉病理：镶边空泡治疗无特异治疗.DMD病人应用糖皮质激素治疗可改善肌肉无力、延缓疾病的恶化。对症支持治疗。肝豆状核变性肝豆状核变性（Hepatolenticulardegeneration, HLD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。主要病变为基底节变性，肝硬化和肾损害。由Kinnear Wilson（1912）首先进行了经典描述，故亦称Wilson病（
18、Wilson disease, WD）。人群发病率为0.53/10万，青少年发病 病因与发病机制铜转运P型ATP酶的基因ATP7B突变（13q1421）导致血清铜蓝蛋白减少铜代谢障碍、过量铜可损害脑、肝、肾、角膜等器官功能障碍肝豆状核变性病人产生铜代谢障碍的机制突变方式包括转换（A-G）、颠换（C-G）、缺失（CCC-CC）和插入（T-TT），其中以颠换（C-G）最常见 WD基因的2、5、7、8、10、12及1420号外显子至少有186种突变存在，国内研究证实第8和第12外显子可能是中国人的突变热区 病理脑：基底节肝：大、小结节混合性肝硬化角膜：边缘后弹力层及内皮细胞浆内铜颗粒沉积 临床表现临
19、床表现神经系统震颤舞蹈样动作帕金森样症状步态异常构音障碍假性球麻痹肌张力障碍癫痫发作偏头痛样头痛失眠n精神症状n抑郁n神经症n个性改变n精神异常n肝病症状n转氨酶持续增高n慢性肝炎n肝硬化n暴发性肝功能衰竭（伴/不伴溶血性贫血）n眼部症状nK-F环n其他n肾脏异常：蛋白尿辅助检查铜生化测定：铜蓝蛋白降低、和尿铜升高是本病诊断的重要依据肝、肾功能影像学基因诊断 诊断根据青少年起病、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。如果CT或MRI有双侧豆状核区对称性影像改变和血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则支持本病。对于诊断困难者，应争取肝脏穿刺作肝铜检查；基因检测可证实A
20、TP7B基因突变。Wilson病K-F环肝豆状核变性的肝豆状核变性的MRI表现表现（T1WI）A：T1WI提示双侧苍白球表现为高信号；提示双侧苍白球表现为高信号；B：T1WI提示中脑信号增高；提示中脑信号增高；治疗治疗本病属为数不多的可控制的神经遗传病目前治疗体现在“临床和代谢”2个水平主要原则为“减少铜摄入”和“增加铜排出”两个方面低铜饮食药物治疗排铜：青霉胺、曲恩汀抑制铜吸收：钼剂、锌剂对症治疗手术治疗基因治疗警示警示临床中应紧记本病为较少的可治疗的遗传性疾病，早期诊断、早期治疗，一般较少影响生活质量和生存期。少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝和神经系统损害者预后不良。腓骨肌萎缩症腓骨肌
21、萎缩症腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）或遗传性运动感觉性周围神经病由Charcot、Marie和Tooth（1886）首先报道，发病率为1/2500。典型患者表现为遗传性慢性运动和感觉性多发性神经病。临床特点是上下肢远端肌肉进行性无力和萎缩，伴有轻到中度感觉减退，腱反射减弱和弓形足。根据神经传导速度不同将CMT分为1型（脱髓鞘型）和2型（轴索型） CMT 1型主要为常染色体显性遗传流行病学最常见类型，约占CMT70%好发年龄：1020岁男女比例：1:1主要症状行走困难或足变形对称性远端足无力约2/3病例有上肢受累CMT 1型临床特征高弓足或平板足
22、（75%）轻度脊柱后弯（10%）足部肌肉、胫前肌萎缩外周神经肥大（25%）踝反射消失（接近100%）轻度感觉障碍（振动觉、触觉减退）不对称性（10%）CMT 1型临床特征缓慢进展少数病例在怀孕期加重临床变异型Roussy-Levy综合征（CMT 1+震颤）早发性全身性无力CMT 1型CMT 1型 下肢远端肌萎缩、高足弓、耳大神经增粗CMT 1型CMT 2型主要为常染色体显性遗传流行病学约占33%的CMT病例起病年龄20岁左右，稍晚于CMT 1，也可在中年发病临床特征临床表现接近CMT 1较少有足和脊柱畸形周围神经肥大、上肢受累、腱反射低下等较少见20%可无症状辅助检查神经电生理检查CMT1型正
23、中神经运动神经传导速度38m/S（正常50m/S以上）CMT2型运动神经传导速度正常或接近正常 神经病理学检查CMT1型：脱髓鞘、“洋葱头”样改变CMT2型：轴突变性、有髓纤维减少基因诊断 治疗无特异治疗，仅能对症、支持治疗物理康复治疗拐杖、轮椅的应用足下垂的矫正避免神经毒性药物的应用对有家族史者进行遗传咨询遗传性共济失调遗传性共济失调由遗传因素所致的以共济运动障碍、辨距不良为主要临床表现的一大类神经系统变性疾病 累及小脑及其传导纤维、脊髓后柱、锥体束、桥脑核、基底节、脑神经核、脊神经结和自主神经系统 世代相传的遗传背景、共济失调表现及脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变 Friedreich型
24、共济失调（Friedreich ataxia, FRDA）又称少年脊髓型共济失调，较少见脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）：为遗传性共济失调的主要类型 Friedreich型共济失调 常染色体隐性遗传，人群患病率2/10万9q13-q12.1 frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列遗传扩增所致 临床表现为进行性共济失调、构音障碍、腱反射消失、深感觉异常、锥体束征等神经系统症状和体征；常伴心脏损害、糖尿病和骨骼畸形等表现 脊髓小脑性共济失调（SCA） 绝大多数呈常染色体显性遗传，人群患病率约为8/10万12/10万 以进行性平衡失调和肢体协调运动障碍为特征 部分SCA亚型已明确了基因定位，SCA多为基因内编码谷氨酰胺的CAG重复序列扩增而致病 病理SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩镜下可见小脑、脑桥、下橄榄核萎缩，细胞脱失伴胶质增生 辅助检查神经影像学：CT或MRI检查可发现小脑、脑干萎缩基因诊断：确诊及区分各亚型可用外周血白细胞进行PCR分析，检测相应基因CAG扩增情况Type SCA-1:小脑萎缩明显防治防治目前本病无特异治疗，主要为对症治疗遗传咨询和产前诊断减少患儿的出生 我的联系方式：
