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1、CKD患者钙磷代谢紊乱及管理患者钙磷代谢紊乱及管理1主要内容主要内容CKD-MBD钙磷紊乱的发病机制血钙、血磷的目标范围一血钙、血磷的临床管理二三2正常正常钙钙磷生理平衡的磷生理平衡的调调控控+三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用甲状旁腺、肾脏、骨+三种内分泌分子甲状旁腺素（parathyroid hormone, PTH）活性维生素D成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor23, FGF23）3甲状旁腺素甲状旁腺素PTHPTH+84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成+作用增加骨矿物质分解-增加钙磷释放增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄增加1,25二羟维生素D合成
2、，间接促进胃肠道钙磷重吸收血钙升高，磷水平稳定血钙升高，磷水平稳定4甲状旁腺素甲状旁腺素PTHPTH+调控因素低低钙甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sensing receptor, CSR）促进PTH合成和分泌高磷，低活性维生素D促PTH分泌高钙，高活性维生素D，高FGF23抑制PTH分泌5Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 215237低低钙钙促促进进PTHPTH合成、分泌，作用于合成、分泌，作用于肾脏肾脏、骨、骨6活性活性维维生素生素D DNat Rev Nephrol 5 (2009) 691700作用作用促进胃肠道及肾脏促进胃肠道及肾脏对
3、钙磷吸收对钙磷吸收抑制抑制PTH分泌分泌促进促进FGF23合成合成7FGF23FGF23+32-KDa肽类+骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌+通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合物发挥作用+作用抑制近端小管对磷重吸收抑制肾脏1羟化酶减少活性维生素D合成抑制消化道和肾脏对磷的吸收降低血磷降低血磷8FGF23FGF23+调控高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌降低的血磷下调骨FGF23生成FGFR:KlothoFGF23磷重吸收磷重吸收活性维生素活性维生素D合成合成血清磷血清磷活性维生素活性维生素D9钙钙磷代磷代谢谢紊乱是晚期紊乱是晚期CKDCKD患者的重患者的重要特征要特征不同
4、肾小球滤过率（不同肾小球滤过率（GFR）水平下）水平下血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）异常患者的比例）异常患者的比例钙钙8.4 mg/dl磷磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min）A Levin, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate ea
5、rly kidney disease. Kidney International (2007) 71, 3138.美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据10010钙钙磷代磷代谢谢紊乱紊乱显显著增加著增加CKDCKD患者骨患者骨折折风险风险终末期肾病患者髋骨骨折终末期肾病患者髋骨骨折发生率发生率ASTIER M. ALEM, et al. Kidney Int 2000, 58( 1) : 396 399美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。其他人群其他人群4.4倍倍4.4倍倍4.4倍倍肾病患者肾病患者髋部骨折发
6、生率（髋部骨折发生率（%）11钙钙磷代磷代谢谢紊乱紊乱显显著增加著增加CKDCKD患者死患者死亡亡风险风险生存时间，年生存时间，年生存的患者比例血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高与死亡率的关系患者血磷升高与死亡率的关系血磷每增加血磷每增加1mg/dL，死亡风险增加死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系Bryan Kestenbaum, et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005.相对于肌酐清除率：相对于肌酐清除率：12CKD-MBDCKD-MB
7、D时钙时钙磷紊乱的机制磷紊乱的机制+GFR磷滤过+肾小管损伤对激素反应异常+肾实质体积肾小管1羟化酶活性 +肠道和肾脏对钙吸收+继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留活性维生素D产生低钙血症低钙血症PTH13CKD-MBDCKD-MBD时钙时钙磷紊乱的机制磷紊乱的机制+甲状旁腺维生素D受体+甲状旁腺CSR影响PTH分泌的反馈调节促进甲状旁腺增生三相性甲旁亢PTH活性维生素D骨钙释放高磷血症PTH自主分泌14CKD-MBDCKD-MBD的病程的病程+GFR60ml/min，活性维生素D+GFR40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进+GFR59.1ml/min，FGF23，1,25-二羟维生素D，血清磷正
8、常或+GFR1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA. 2011;305(11):1119-112723CKD 5DCKD 5D期的血磷目期的血磷目标值标值+2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530+7,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷1.13mmol/L会增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19481955CKD 5DC
9、KD 5D期，血清磷维持在期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/L1.13-1.78mmol/L24血清血清钙钙的目的目标标范范围围+KDIGO建议：CKD 3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围25血清血清钙钙的目的目标标范范围围+DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（2.15-2.50mmol/L）相比，血清钙2.5 mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530CKD3-5DCKD3-5D期，血清钙维持在期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L2.10-2.50mmo
10、l/L2627血血钙钙、血磷的、血磷的临临床管理床管理饮食控制，限制磷的摄入调整透析治疗方案1药物治疗2328饮饮食控制，限制磷食控制，限制磷摄摄入入+K/DOQI指南推荐CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（0.87-1.45mmol/L），饮食磷控制在800-1000mg/dCKD 5D期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/L），建议饮食磷控制在800-1000mg/d29低蛋白（低磷）低蛋白（低磷）饮饮食食+随CKD 3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛
11、素抵抗及贫血+观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定30严严格限磷格限磷对对CKD 5DCKD 5D患者的不利影响患者的不利影响 HEMO研究中研究中对1,751例例HD患者析因分析，限磷患者析因分析，限磷饮食食对改善改善HD患者生存率无益，患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的格限磷可能与患者更高的死亡率相关死亡率相关Clin J Am Soc Nephrol 6: 620629, 201131选择选择磷（磷（MGMG）/ /蛋白蛋白质质（G G）比）比值值低低的蛋白的蛋白质质Am J Clin Nu
12、tr 2008;88:1511 830,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低32调调整透析治整透析治疗疗方案方案KDIGO指南建议：对于CKD 5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液，CKD 5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。对于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。33应应用低用低钙钙透析液利于控制透析液利于控制CKD-MBDCKD-MBD3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率
13、更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。Peri Dial Int 2009,29:s15-1734增加透析增加透析频频率，延率，延长长透析透析时间时间可可改善改善MBDMBD52例例HD患者平行随机对照，夜间延长性患者平行随机对照，夜间延长性HD（每周（每
14、周6次，每次，每次次6小时）较普通小时）较普通HD（每周（每周3次，每次次，每次4小时）显著降低血小时）显著降低血磷及磷及PTH。JAMA. 2007;298(11):1291-129935药药物治物治疗疗KDIGO指出，对于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。36主要磷主要磷结结合合剂剂比比较较主要化学组成主要化学组成RPBC优点优点缺点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙500mg（元素钙40%，200mg
15、）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙667mg（元素钙25%，169mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固醇及尿酸，抗炎症反应）胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），代谢性酸中毒，昂贵碳酸司维拉姆离子交换树脂，800/2,400mg0.75有效，无/较少盐酸司维
16、拉姆代谢性酸中毒风险胃肠道副反应少于盐酸司维拉姆，昂贵碳酸镧镧，250/500/750/1，000mg2有效，无骨骼毒性，每日服药数量少，依从性高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）最少，少见有头痛，眩晕，低血压，肌痛等，昂贵37补补充充钙剂钙剂全面控制全面控制CKDCKD透析患者透析患者钙钙磷代磷代谢谢补充钙剂补充钙剂能有效降低能有效降低CKD血磷水平血磷水平（CKD 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制CKD血钙水平血钙水平（CKD 5期患者）期患者）补充钙剂补充钙剂能有效控制能有效控制CKD血血iPTH水平水平（CKD 5期患者）期患者）Anbal Ferreira，e
17、t al. J Am Soc Nephrol 19: 405412, 2008活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版) 2005; 21(11):698-699119例血液透析患者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。平均血磷（平均血磷（mg/dL）时间（周）平均血钙（平均血钙（mg/dL）iPTH（pg/mL）时间（周）时间（周）控制目标：控制目标：3.5-5.5mg/dL控制目标：控制目标：8.4-10.2mg/dL控制目标：控制目标：150-300pg/mL38钙剂钙剂的的剂剂型不影响降低血磷的型不影响降低血磷的疗疗效效Sanka
18、r D. Navaneethan, et al. American Journal of Kidney Diseases, Vol 54, No 4 (October), 2009: pp 619-637系统回顾和荟萃分析研究，检索MEDLINE数据库（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月）， Cochrane 数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对CKD患者的获益和风险。醋酸钙醋酸钙 vs 碳酸钙碳酸钙研究研究 随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较降低血磷的降低血磷的平均差异平均差异mg/d
19、l平均差异平均差异P=0.3939普通普通维维生素生素D D显显著降低著降低CKDCKD患者患者PTHPTH水平水平Praveen Kandula, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 January; 6(1): 5062. 检索MEDLINE (1966 年至2009年9月), SCOPUS (至2009年9月), 以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素D的临床研究），荟萃分析评价CKD患者补充普通维生素D的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。对照组为安慰剂或为治疗组。研究研究平均差异平均差异普通普通VD vs 对照组对照组平均差
20、异平均差异31.5pg/mLP=0.02支持维生素支持维生素D组组安慰剂安慰剂/未治疗组未治疗组维生素维生素D剂量剂量50,000 IU，1次次/周周300,000 IU，1次次未说明未说明25,000 IU/月，月，同时补充同时补充Ca 400mg/天天 整体差异整体差异普通维生素普通维生素D使使PTH水平降低水平降低40CA CA CA CA 和和和和维维维维生素生素生素生素D D D D复方制复方制复方制复方制剂疗剂疗剂疗剂疗效与效与效与效与钙钙钙钙+ + + +维维维维生素生素生素生素D D D D相当相当相当相当eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目标目标2.5mmo
21、l/L时；CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/L，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg/d），血清磷仍高于目标值；CKD 5D期患者伴有高磷血症，同时伴有血管钙化，和/或PTH持续降低，和/或无动力骨病。45非含非含钙钙磷磷结结合合剂剂的作用的作用+对患者预后的影响结论不一+对血管钙化的影响部分，而非全部研究提示相对含钙磷结合剂有优势+对骨形态的影响异质性，受基础骨转运情况的影响+对生化指标的影响无含钙磷结合剂常常导致的高钙血症和低PTH46DIALYSIS CLINICAL OUTCOMES DIALYSIS CLINICAL OUTCOMES REVISITED(
22、DCOR)REVISITED(DCOR)研究研究+2,103例CKD 5D期患者，盐酸司维拉姆组/含钙磷结合剂组（70%醋酸钙，30%碳酸钙），平均随访了近20个月，共有1,068例患者完成了研究。+两组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率和感染相关死亡率均没有差异；Kidney International (2007) 72, 1130113747钙尔奇奇D是一种含有碳酸是一种含有碳酸钙和和维生素生素D3的的钙补充充剂。钙尔钙尔奇奇D D在在肾脏肾脏科的科的应应用价用价值值p CKD 患者调节代谢及骨病防治p 肾病患者GIOP的防治48总总结结+钙磷代磷代谢紊乱是紊乱是CKD的重要的重要临床特征，是床特征，是CKD患者患者预后不佳的重要因素；后不佳的重要因素；+应根据指南，根据指南，应用个体化的原用个体化的原则，调节钙磷在合理的范磷在合理的范围之内；之内；+合理合理补充充钙和和维生素生素D能有效能有效纠正正CKD患者患者代代谢紊乱，从而改善疾病紊乱，从而改善疾病预后。后。49谢谢谢谢聆听！聆听！50
