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1、HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读 HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识20072009201020122016十年历程十年历程 与时俱进与时俱进 精益求精精益求精更新的原则参加更新讨论人员参加更新讨论人员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员更新依据更新依据基础：基础：20122012年年HER2HER2共识共识循证医学证据与临床实践相结合循证医学证据与临床实践相结合专家组成员讨论后更新专家组成员讨论后更新HER2HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读4HER2检测Centromeric probe for chro
2、mosome 17HER2 geneIHC检测HER2蛋白1FISH检测HER2基因扩增1HER2HER2阳性的定义：包括阳性的定义：包括IHC(+)IHC(+)或或ISHISH阳性；阳性；IHC(+)IHC(+)，应进一步通过，应进一步通过ISHISH方法进行方法进行HER2HER2基因扩增；基因扩增；IHC(+)IHC(+)或或IHC(-)IHC(-)，则可判断为，则可判断为HER2HER2阴性阴性AmplifiedIHC 0IHC 1+IHC 2+IHC 3+Non-amplifiedNon-amplifiedAmplified100X630X2005 Elsevier Inc. All
3、 rights reserved. For permission to reprint and/or distribute the image/photograph, please visit the link below:https:/ 乳腺癌标本HER2检测流程IHCISH03+2+1+ISH重新检测重新检测+适合适合HER2靶向治靶向治疗疗适合适合HER2靶向治靶向治疗疗适合适合HER2靶向治疗靶向治疗患者肿瘤标本患者肿瘤标本特别强调组织标本的标准采样4%中性甲醛溶液固定标准检查操作程序ISH检测判读标准更新对对ISHISH结果不确定的病例，应结合结果不确定的病例，应结合IHCIHC结果
4、，也可以选取不结果，也可以选取不同的组织块重新检测同的组织块重新检测HER2HER2状态未明确，应慎重决定是否使用抗状态未明确，应慎重决定是否使用抗HER2HER2治疗治疗HER2+早期乳腺癌辅助靶向治疗现状化疗基础上加用曲妥珠单抗一年是HER2+早期乳腺癌辅助治疗标准HERAN9831&B31联合分析BCIRG 006ALTTOPHAREHORGBETHFinHER8HERA研究:Her2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗10年随访结果-最终分析Poster presentation at SABCS 2015 11 December 2015(Poster PD5-01)Jackisch C
5、, Piccart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, DeAzambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R, Dowsett M, Cameron DHERA研究:奠定了一年曲妥珠单抗辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的标准地位lHERA研究设计：l主要终点：DFSl次要终点：OS, TTR, TTDR, 心脏安全性Gianni L, et al. La
6、ncet Oncol 2011; 12:236-244.Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.HER2阳性早期浸润性乳腺癌 (N=5102)观察组(n=1698)曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗1年年(n=1703)曲妥珠单抗治疗2年(n=1701)手术 +(新)辅助化疗放疗R基于1年随访所观察到曲妥珠单抗的显著获益，研究方案进行了修改，准许至2005年5月16日所有符合条件(处于无病生存且LVEF55%)并签署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠单抗1-2年治疗（n=885）曲妥珠单抗给药方案: 8mg/kg(首剂)6mg/kg(维持), 每3周给
7、药一次HERA中位随访10年:曲妥珠单抗辅助治疗1年给近70%的HER2阳性乳腺癌患者带来临床治愈l曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%l曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)8Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年 (n=1702)观察(n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P4阴性 vs 4未评估 vs4淋巴结阳性 vs. 阴性激素受
8、体状态蒽环类与紫杉类 vs. 无蒽环类蒽环类，无紫杉类 vs. 无蒽环类既往化疗60 vs3550-59 vs 3535-49 vs pT1b32.5%（I期只含1cm）N9831/NSABPB31HER2+N+HER2+N-pT1cER+HER2+N-pT1bER-5.7%（I期只含ER-，1cm）BCIRG006HER2+N+;HER2+N-&危险因素肿瘤2cmER和/或PR阴性核分级2-3级年龄35岁28.6%（很少比例1cm）缺乏曲妥珠单抗治疗T1a,bN0肿瘤的前瞻性研究33关于HER2+PT1abN0M0的问题HER2+pT1abN0M0临床特征和预后？HER2+PT1abN0M0
9、EBC是否能从曲妥珠单抗为基础的辅助化疗中获益？适合HER2阳性小肿瘤患者的低毒方案？34HER2阳性小肿瘤复发风险研究(MDAnderson2009年公布数据)J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.M.D.Anderson癌症中心乳腺癌管理系统数据库1990-2002.5间新诊断淋巴结阴性浸润性乳腺癌(原位癌除外)肿瘤大小1cmN=1,390合格患者N=965排除(n=425)男性(n=1)缺乏受体信息(n=237)接受辅助化疗(n=138)非T1a-b(n=2)35HER2阳性小肿瘤复发风险高于HER2阴性患者无复发生存HER2阴性HER2阳性无远处复发生存HER2
10、阴性HER2阳性在危人数8679886798事件数512122125年生存率(%)93.777.197.286.495%CI91.8-95.267-84.595.8-98.277.3-92.1p值0.00010.0001J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.HER2阴性HER2阳性1.00.80.60.40.2012243648601.00.80.60.40.201224364860无复发生存无远处复发生存时间(月)时间(月)HER2阴性HER2阳性RFSDDFS36HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总)研究人群(人数)pT1a,bn(%)HER2+n(%)
11、研究终点结果HER2-HER2+HRHER2+/-MDAnderson癌症中心pT1a,bpN0M0(965)965(100)98(10)5年RFS94%77%2.68(p=0.002)EIOpT1a,bpN0M0(2130)379(100)150(7)5年DFS92-99%91-92%2.4(p=0.09)英国哥伦比亚癌症机构pT1-3N0M0(2026)326(16)206(10)10年BCSSpT1-3pT1a-cpT1a,b86%90%94%76%81%93%-格拉斯哥皇家医院pT1-2N0M0(362)NA22(6)5年BCSS96%68%5.65(p0.0001)Finish研究小
12、组pT1N0M0(852)317(37)65(12)9年DDFS89%73%2.56(p=0.04)Dana-Farber癌症研究所pT1-2N0M0(164)74(45)164(100)5年DFS-91%N.A.Norris综合癌症中心pN0M0(242)55(23)46(19)2年RFS94%83%3.1(p0.05)BCSS, breast cancer-specific survival; Annals of Oncology 2011;22: 1723乳腺癌复发并不单纯与肿瘤大小和淋巴结状态有关，其本身生物学类型也影响预后37美国纪念斯隆凯特琳癌症中心回顾性研究McAuthur HL
13、, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.38HER2+,N-, 2cm曲妥珠单抗上市前患者组2002.1-2004.5N=106无曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗上市后患者组2005.5-2008.12N=155全部经曲妥珠单抗治疗T1cmN=45T1cmN=54McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.393年发生事件曲妥珠单抗前患者组曲妥珠单抗后患者组P无局部复发生存率92%96%0.303无浸润性疾病生存率78%95%0.0198无远处转移生存率97%100%0.2985总生存率9
14、8%98%0.7516T1cm患者生存McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.曲妥珠单抗降低T1abN0患者复发风险40法国UNICANCER/AERIO多中心回顾分析M. J. Rodrigues， Annals of Oncology 24: 916924, 2013276patientspT1abN0HER2+含曲妥珠单抗的辅助治疗ATBC+N=129无曲妥珠单抗和化疗ATBC-N=123单纯曲妥珠单抗治疗N=5单纯化疗N=19分层因素：HR状态和淋巴管浸润状态（LVI）41使用曲妥珠单抗能够改善小肿瘤人群的DFS40
15、mo DFS99%ATBC+ versus 93% for ATBC cases; P = 0.018M. J. Rodrigues， Annals of Oncology 24: 916924, 201342荷兰HER2阳性淋巴结阴性小肿瘤队列研究I期 HER2+ BCN=3512化疗和曲妥珠单抗至少使用其中一种治疗N=1567（45%）不化疗且不使用曲妥珠单抗N=1936（55%）化疗+曲妥珠单抗N=1453（92%）化疗N=75（5%）曲妥珠单抗N=48（3%）SABCS 2015, S6-0643曲妥珠单抗联合化疗延长临床I期HER2阳性患者OSSABCS 2015, S6-0644S
16、ABCS 2015, S6-06T1a/T1b/T1cN0患者均能从曲妥珠单抗联合化疗中得到OS获益45StGallenConsensus中对小肿瘤问题的涉及2009年：多次提到肿瘤大小的问题2011年：只是在HER2阳性是否使用Trastuzumab时提及T1anoT1bmaybeT1cN0yes2013年：只对于是否在辅助治疗使用Trastuzamab的最小肿瘤大小进行投票Any？17.55mm？72.510mm？10.02015年：是否大多数HER2+临床I期的患者需要抗HER2治疗？T1a？20.7%T1b？81.4%T1c？100%46淋巴结阴性小肿瘤患者方案优化-小结PT1abN0
17、M0EBC自然进程和预后？HER2阳性小肿瘤的复发风险高于HER2-小肿瘤HER2+PT1abN0M0EBC是否能从曲妥珠单抗为基础的辅助化疗中获益？T1bN0患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗，T1aN0伴高危因素患者如HR阴性、分级差、Ki67高、淋巴管浸润也可考虑曲妥珠单抗治疗MSKCC单中心回顾性研究法国多中心回顾性研究荷兰队列研究适合HER2阳性小肿瘤患者的低毒方案？PHqwx12TcHx447HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读48HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016治疗方案选择的专家建议可供选择的方案包括：AC-TH、TCbH、TCH、TC4H和wPH方案。曲妥珠单抗可与辅助
18、放疗、辅助内分泌治疗同时使用。基于患者个体情况的选择：无蒽环紫杉化疗禁忌患者：优选AC-TH方案有蒽环类心脏毒性隐患患者：优选TCH方案复发风险相对低的患者（T2cm、淋巴结阴性）：可考虑TC4H方案原发灶1cm、淋巴结阴性患者：可考虑wPH方案不能耐受化疗、激素受体阳性老年患者：可选曲妥珠单抗联合内分泌治疗中华医学杂志2016年4月12日第96卷第14期49HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016曲妥珠单抗使用时机疗程推荐使用时机：尽量术后早期使用辅助化疗没有联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用辅助化疗已经结束，但尚未出现复发转移，仍可考虑使用用法用量：每3周方案：8mg/kg负荷6
19、mg/kg维持或每周方案：4mg/kg负荷2mg/kg维持治疗疗程：标准的用药时间为一年。中华医学杂志2016年4月12日第96卷第14期50HER2HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究阳性早期乳腺癌关键临床研究人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016方案研究入组时间入组例数入组条件治疗组对照组疗效化疗后HHERA2001-200550811.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（肿瘤1cm）；3.排除转移性疾病或T4（包括炎性乳腺癌或锁骨上淋巴结转移）至少4周期标准化疗+曲妥珠单抗至少4周期标准化疗DFS和OS显著提高，10年随访仍有显著获益AC-THNASBPB31/N983120
20、00-20052000-200436761.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（肿瘤2cm，HR阳性；或肿瘤1cm，HR阴性）；3.排除转移性疾病患者AC-THAC-TDFS和OS显著提高TCbHBCIRG0062001-200432221.淋巴结阳性；2.或高危淋巴结阴性（至少以下4项标准之一：肿瘤2cm，HR阳性，组织学分级2-3，35岁）；3.排除T4，或N2，或已知N3，或M1患者TCH&AC-THAC-TTCH与AC-TH比较，DFS与OS差异无统计学差异，但两组的DFS和OS均显著优于AC-TTC4HJonesetal2007-20094931.淋巴结阳性或阴性，对于淋巴结阴性的患者，对肿瘤直径下限无要求；2.排除IIIA期，IIIB期，或局部晚期，或IV期患者TC4H无2年DFS率97.8%，2年OS率99.2%wTHAPT2007-20104101.3cm，对肿瘤直径下限无要求；2.淋巴结阴性；3.排除局部晚期或晚期患者wTH无3年DFS率98.7%51
