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1、第二十四章第二十四章 移植免疫移植免疫 掌握：参与同种异型抗原识别的细胞，对MHC分子的直接和间接识别，同种异基因移植排斥的防治原则，移植物抗宿主病的概念。 了解：同种异基因移植排斥反应类型及效应机制。一、一、术语和名和名词解解释1.移植物（移植物（graft）：）：2.供者（供者（donor）：）：3.受者（受者（host or recipient）：）：4.原位移植（原位移植（orthotopic transplantation）5.异位移植（异位移植（heterotopic transplantation）6. 排斥（排斥（rejection）7. 同种异型反同种异型反应（allorea
2、ction）8. 同种异型抗原（同种异型抗原（alloantigen）9. 异种反异种反应（xenoreaction）10. 异种抗原（异种抗原（xenoantigen）二、移植分二、移植分类1. 自体移植自体移植2. 同种同基因移植同种同基因移植3. 同种异基因移植同种异基因移植4. 异种移植异种移植第一第一节 同种异型抗原排斥反同种异型抗原排斥反应的的识别机制机制一、移植排斥反一、移植排斥反应的本的本质 由受者由受者细胞介胞介导，针对供者同种异型供者同种异型抗原的特异性免疫抗原的特异性免疫应答。答。一一. . 主要由主要由T T细胞介胞介导的的证据据Medawar 的工作1943年 Mit
3、chison的工作1952年Tcell二、移植排斥反二、移植排斥反应的特征：的特征：1.1.由受者由受者细胞介胞介导，针对供者同种异型抗供者同种异型抗原的特异性免疫原的特异性免疫应答。答。2.2.具有具有“自己自己”和和“非己非己”的的识别。3.3.具有具有针对供者抗原特异性的供者抗原特异性的“免疫免疫记忆”。4.4.可被可被动转移。移。三三、T细胞亚群二二. . 同种异基因移植排斥反同种异基因移植排斥反应的靶抗原的靶抗原四、抗原四、抗原（1）（2）次要）次要组织相容性抗原相容性抗原a. 与性与性别相关的相关的mH抗原抗原H-Y。b. 常染色体常染色体编码的的mH抗原抗原HA1HA5HLA与与
4、mHmH抗原抗原诱导同种排斥反同种排斥反应的特征：的特征：1. Tc 细胞或胞或 Th 细胞必胞必须以以MHC限制性方式限制性方式 识别mH抗原。抗原。2. 不同不同类型型mH抗原可被不同型抗原可被不同型别HLA分子提呈。分子提呈。3. 不同供受者不同供受者间发生排斥反生排斥反应时，优势mH抗原抗原 可能不同。可能不同。4. 供受者供受者间单个个mH抗原不符抗原不符仅引起引起缓慢排斥反慢排斥反应。其他其他组织相容性抗原：相容性抗原：1. 血型抗原血型抗原 ABO2. 组织特异性抗原特异性抗原 内皮内皮细胞特异性抗原、皮肤胞特异性抗原、皮肤SK抗抗原原 三三. . 受者受者T T细胞胞对供体供体
5、MHCMHC分子的直接分子的直接识别 和和间接接识别同种识别同种同种识别 T 细胞胞对同种同种异体多异体多态性抗性抗原的原的识别。受。受到到MHC分子的分子的限制。限制。直接直接识别的机制：的机制： 在在T T细胞胞库中中，针对外外源源抗抗原原特特异异性性应答答的的T T细胞胞前前体体的的频率率仅为1010-6-6-10-10-4-4。但但能能识别同同种种型型MHCMHC分分子子的的受受者者T T细胞胞竟竟然多达然多达1%-10%1%-10%。 对一一个个特特定定的的MHC II类分分子子来来说，与与其其结合合的的肽片段有一个核心序列。片段有一个核心序列。TCRTCR分分 子子 识别的的是是抗
6、抗原原肽 MHCMHC分分子复合物子复合物表表位位构构相相的的相相似似性性是是交交叉叉识别的的分分子基子基础。构象表位与交叉构象表位与交叉识别1. 1. 同同种种MHC分分子子与与自自身身MHC分分子子的的识别区区段段的的差差别常常常常有有多多个个氨氨基基酸酸残残基基, ,这些些氨氨基基酸酸残残基基当当中中的的每每一一个个或或两两个个以以上上的的搭搭配配都都可可以以形形成成供供不不同同分分子子交交叉叉识别的的表表位位。与与同同种种异异型型MHC分分子子发生生交交叉叉识别的的不不同同TCR分分子子种种类数数目目的的大大小小, ,取取决决于于二二者者在在TCR接接触触区区内内的的差差别的的程程度度
7、, ,移移植植供供者者和和受受者者之之间的的MHC搭配搭配对移植物的存活相当重要。移植物的存活相当重要。2. 2. 每每个个同同种种异异型型MHCMHC分分子子有有许多多拷拷贝, ,这些些MHCMHC分分子子可可分分别结合不同的合不同的肽分子分子, ,从而形成从而形成许多交叉多交叉识别的表位。的表位。3. 3. 正正常常情情况况下下自自身身APCAPC表表面面只只有有很很小小比比例例的的自自身身MHCMHC分分子子与与特特定定外外来来抗抗原原肽结合合, ,细胞胞表表面面所所形形成成的的特特异异性性TCRTCR识别表表位位的的密密度度很很低低; ;而而在在同同种种异异基基因因移移植植供供者者AP
8、CAPC表表面面, ,所所有有同同种种异异型型MHCMHC分分子子都都能能与与抗抗原原肽组合合形形成成T T细胞胞识别表表位位, ,因因此此细胞胞表表面面所所形形成成同同种种异异型型表表位位密密度度很很高，后者参与高，后者参与诱导T T细胞活化。胞活化。4. 4. 同同种种异异型型MHCMHC分分子子还可可以以被被看看作作是是传统意意义的的外外来来抗抗原原, ,因而可以通因而可以通过经典抗原提呈途径典抗原提呈途径为T T细胞胞识别。间接接识别 由于针对单一同种异型肽的T细胞前体频率很低，一般不会引起强烈的急性排斥反应,但在慢性排斥中起重要作用。第二第二节 同种异基因移植排斥反同种异基因移植排斥
9、反应类型及效型及效应机制机制移植后数分移植后数分钟至数小至数小时内内移植后数天移植后数天至至2周周移植后数月至移植后数月至数年数年发生生时间Pre-existing antibody against donor graft antigens can cause hyperacute graft rejectionJanaway Fig 13.25急急性性排排斥斥的的机机制制第三第三节 同种异基因移植排斥的防治同种异基因移植排斥的防治一一. . 寻求与受者求与受者MHC相配的供者相配的供者组织或器官或器官1.1.选择理想的供者理想的供者组织配型配型(tissue typing)The mixed
10、 lymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibilitySerological tissue typingIn MHC-identical grafts, rejection is caused by non-self peptides bound to graft MHC molecules MHC I 和和MHC II分分子子在在移移植植排排斥斥中中的的作作用和地位有差异。用和地位有差异。 二二. . 使用免疫抑制使用免疫抑制药物物 2.抑制受者免疫应答环孢菌素菌素FK506咪咪唑硫硫嘌呤呤类固醇（1）（2）
11、应用生物制用生物制剂 Anti CD3 antibody Anti CD25 antibody Anti CD40L antibody Anti IL-2R antibody Tcell 三三. . 诱导对移植抗原的特异性耐受移植抗原的特异性耐受3.3.诱导移植耐受移植耐受1 1）给受者受者输入大入大剂量的根据供者量的根据供者MHC多多态区区顺序合成的序合成的多多肽或供者可溶性或供者可溶性MHC分子，以分子，以诱导特异性特异性T细胞凋亡胞凋亡乃至耐受；（乃至耐受；（cell)cell)2 2）给受者受者输入大入大剂量的可溶性量的可溶性 CTLA-4 以阻断移植物以阻断移植物细胞胞的的B7 家族
12、分子与受者家族分子与受者T细胞胞CD28 分子相互作用，以分子相互作用，以诱导T 细胞无能；胞无能；3 3）阻断）阻断CD40-CD40L、CD2-LFA-3 等等辅助刺激信息的助刺激信息的传递，以，以诱导T T细胞无能。胞无能。三三. . 诱导对移植抗原的特异性耐受移植抗原的特异性耐受4 4）T T 细胞疫苗胞疫苗 体外体外应用供者抗原用供者抗原肽激活受者激活受者针对移植抗原的特异性移植抗原的特异性T T细胞，用其免疫以胞，用其免疫以诱导受者受者产生生对特异性特异性T细胞的胞的应答答5 5）控制）控制Th1Th1和和Th2Th2细胞胞亚群分化群分化6 6）过继调节性性T T细胞。胞。三三.
13、. 诱导对移植抗原的特异性耐受移植抗原的特异性耐受移植后的免疫移植后的免疫监视1)1)淋巴淋巴细胞胞亚类和功能和功能测定定2)2)免疫分子水平免疫分子水平测定定 细胞因子、胞因子、补体、抗体、体、抗体、 粘附分子、粘附分子、细胞因子受体。胞因子受体。3)3)临床症状与床症状与实验室室检测结合合第四第四节 骨髓移植的特殊免疫学骨髓移植的特殊免疫学问题competent一、造血干一、造血干细胞移植排斥的特殊性胞移植排斥的特殊性 1. 移植物抗宿主反移植物抗宿主反应是供者的是供者的 T 细胞胞识别受者的受者的 同种异型抗原同种异型抗原产生的生的针对受者的免疫受者的免疫损伤。 2. 发生条件生条件 a
14、. HLA匹配度，匹配度，b. 移植物中免疫移植物中免疫细胞数量，胞数量， c.受者免疫系受者免疫系统功能功能 3. 病理特征病理特征为多多脏器器损伤（皮肤、肝、（皮肤、肝、肾、肠道）道）。 4. 临床特征床特征发生后极生后极难逆逆转，甚至威，甚至威胁受者生命。受者生命。 二、造血干二、造血干细胞移植面胞移植面临的特殊的特殊问题 1. 造血重建造血重建 2. 免疫重建免疫重建 移植物抗白血病反移植物抗白血病反应 3. 不同不同诊疗目的要求目的要求 4. 干干细胞来源胞来源第五第五节 与移植免疫学相关的其它与移植免疫学相关的其它领域域一、异种移植一、异种移植1.超急性排斥超急性排斥 抗抗动物物细胞表面多糖分子的抗体胞表面多糖分子的抗体, 补体体, 转基基因猪使其血管内皮表达人因猪使其血管内皮表达人补体体调节蛋白蛋白(如如CD59)2.急性排斥急性排斥 T细胞胞对异种抗原的异种抗原的识别二、二、组织工程（借工程（借组织工程培育人工程培育人类器官）器官）
