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1、NSCLC选择一线化疗或选择一线化疗或EGFR-TKI一线治疗的争议一线治疗的争议1传统化疗和EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中的地位2NCCN NSCLC 2009 V.2 32009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐IV期患者最有效的一线治疗方案是什么？指南推荐指南推荐A2：对于对于PS 0-1的患者应选择两药联合化疗的患者应选择两药联合化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗（含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗（健择健择/顺铂和力比泰顺铂和力比泰/顺铂顺铂均是推荐的一线标准方案）均是推荐的一线标准方案）对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗对不适合铂类
2、治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗注：力比泰注：力比泰在中国批准的适在中国批准的适应症症为恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤4ECOG1594:健健择 /顺铂方案方案TTP时间显著著长于其他方案于其他方案试验结果：TCGCTxCTCb总缓解率解率(%)21%22%17%17%疾病疾病进展展时间(月月) 3.44.2*3.73.1中位生存期中位生存期(月月)7.88.17.48.11年生存率年生存率31%36%31%34%2年生存率年生存率10%13%11%11%3.4月月 泰素泰素+顺铂顺铂4.2月月 健择健择+顺铂顺铂Log-rank p-value=0.0011.0 0.8 0.6 0.4 0.2
3、 0.0051015202530(月月)疾病进展时间疾病进展时间(TTP)Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.5健健择 /顺铂方案方案 (N=1861)含含铂其他方案其他方案 (N=2695) 总生存期（生存期（OS）T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.9.0月月 vs. 8.2月月HR:0.90(0.84-0.96)p0.001健健择用于晚期用于晚期NSCLC一一线治治疗2005年年荟萃分析萃分析研究研究结果：用健果：用健择/顺铂方案可减少方案可减少10%的死亡的死亡风
4、险6健健择用于晚期用于晚期NSCLC一一线治治疗汇聚了聚了45项临床床试验，11867例患者的例患者的荟萃分析萃分析显示示含健择含健择方案显著降低疾病进展风险达方案显著降低疾病进展风险达14%Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.0.60.81.01.21.4G vs non-GD vs non-DV vs non-VP vs non-POdds Ratio for ProgressionG,P,D,V containing betterG,P,D,V-free betterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.00087力
5、比泰力比泰用于晚期用于晚期NSCLC一一线治治疗-JMDB研究研究所有患者所有患者PCGCP值值1年生存率年生存率43.5%41.9%2年生存率年生存率18.9%14.0%ORR30.6%28.2%0.312缓解解时间(月月)4.55.090.198注：力比泰注：力比泰在中国批准的适在中国批准的适应症症为恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤8力比泰力比泰用于晚期用于晚期NSCLC一一线治治疗JMDB研究研究力比泰力比泰顺铂对非鳞癌患者的疗效更优顺铂对非鳞癌患者的疗效更优Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51力比泰力比泰力比泰力比泰 +
6、 + 顺铂顺铂顺铂顺铂(N=512)(N=512)健择健择健择健择 + + 顺铂顺铂顺铂顺铂(N=488)(N=488)MedianMedian(95% CI)(95% CI)11.8 mos11.8 mos (10.4, 13.2) (10.4, 13.2)10.4 mos10.4 mos (9.6, 11.2) (9.6, 11.2)Adjusted HRAdjusted HR(95% CI)(95% CI)0.81 0.81 (0.70, 0.94)(0.70, 0.94)优优效性效性效性效性检验检验 P=0.005P=0.00513.5%注：力比泰注：力比泰在中国批准的适在中国批准的适
7、应症症为恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤9JMDB东亚亚组不同组织学类型的东亚亚组不同组织学类型的OS(韩国与中国台湾韩国与中国台湾)非鳞癌亚组鳞癌癌亚组Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8注：力比泰注：力比泰在中国批准的适在中国批准的适应症症为恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤力比泰力比泰顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到可达到21.2月月10健择健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越患者疗效同样卓越JMDB研究研究结果果证明健明健择治治疗鳞癌和非癌和非鳞癌晚期癌晚期NSCLC患者患者疗效
8、同效同样卓越卓越生存概率生存概率 GC 非非鳞癌癌 10.4个月个月 GC 鳞癌癌 10.8个月个月11靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？指南推荐A7：不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐12EGFR-TKI用于NSC
9、LC一线治疗： 两大重要的III期临床试验uIPASSuFirst-signal13IPASS研究设计吉非替尼吉非替尼250 mg/day卡铂卡铂(AUC5或或6)紫杉醇紫杉醇200mg/m2每每3周方案周方案* 入组患者入组患者u既往未接受化疗既往未接受化疗u年龄年龄18岁岁u腺癌腺癌u不吸烟或少吸烟不吸烟或少吸烟*u生存预期生存预期12周周uPS 0-2u可测量的可测量的IIIB/IV期病期病灶灶观察终点观察终点l主要终点主要终点PFS(非劣效性非劣效性)l次要终点次要终点-缓解率缓解率-总生存总生存-生活质量生活质量-疾病相关症状疾病相关症状-安全性和耐受性安全性和耐受性l探索性终点探索
10、性终点-生物标记物生物标记物EGFR突变突变EGFR基因拷贝数基因拷贝数EGFR蛋白表达蛋白表达*不吸烟指不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟年和吸烟10包年包年*最大最大6个周期个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗14IPASS: PFS by EGFR statusMok et al 2008 ASCO Incidence of EGFR mutation：261/437=59.7%Treatment by subgroup interation test，p0.0001EGFR mutation-positiveHR
11、(95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001Gefitinib (n=132)Carboplatin/Paclitaxel (n=129)EGFR mutation-negativeHR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85)No. events Gefitinib: 97 (73.5%)No. events C/P: 111 (86.0%)No. events gefitinib: 88 (96.7%)No. events C/P: 70 (
12、82.4%)04812162024(月)0.00.20.40.60.81.004812162024(月)0.00.20.40.60.81.0ITT populationCox analysis with covariatesC/P, carboplatin/paclitaxelProbability of progression-free survival15IPASS: OS by EGFR status0.00.20.40.60.81.0Probability of overall survival2824201612840Months2824201612840Months0.00.20.
13、40.60.81.0Probability of overall survivalHR (95% CI) = 0.78 (0.50, 1.20) No. events gefitinib, 38 (28.8%)No. events C/P, 43 (33.3%)Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129)HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09)No. events gefitinib, 52 (57.1%)No. events C/P, 42 (49.4%)Gefitinib (n=91)Carboplatin/pacli
14、taxel (n=85)EGFR mutation positiveEGFR mutation negativeMok et al 2008 ASCO1617First-SIGNAL：研究设计吉西他滨1250 mg/m2 (D1和D8)顺铂80 mg/m2 (D1)q 3 w x 9患者l没有接受过化疗l18-75岁l腺癌 l不吸烟lECOG PS 0-2lIIIB/IV期 吉非替尼250 mg/天 P.O./dq 3 wPDPD1:1随机分组女性 vs. 男性PS 0,1 vs. 2b期 vs. 期* 吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致Jin S. Lee 200
15、9 WCLC 18First-SIGNAL： PFS by EGFR statusHR (95%CI)= 0.613 (0.308 1.221)P=0.084(log rank)HR(95%CI)= 1.517 (0.8802.615)P=0.071(log rank)无进展概率(月)EGFR+EGFR-组吉非替尼 (N=26)GP (N=16)PFS (月)8.46.7组吉非替尼 (N=27)GP (N=27)PFS(月)2.16.4Jin S. Lee 2009 WCLC 19First-SIGNAL：OS by EGFR status组吉非替尼 (N=26)GP (N=16)MST (月
16、)30.626.5组吉非替尼 (N=27)GP (N=27)MST (月)18.423.3HR (95%CI)= 0.823 (0.3521.922)P= 0.648 (log rank)HR (95%CI)= 1.199 (0.570 2.521)P= 0.632 (log rank)EGFR+EGFR-生存概率(月)Jin S. Lee 2009 WCLC 20延长至肿瘤进展时间延长至肿瘤进展时间更多线的治疗更多线的治疗一线维持治疗一线维持治疗进展进展维持治疗维持治疗(单药或联合单药或联合)一线含铂两药化疗一线含铂两药化疗EGFR-TKI单药治疗单药治疗二线及更多线治疗二线及更多线治疗?E
17、GFR-TKI一线一线进展进展治疗直至进展治疗直至进展一线含铂两药化疗一线含铂两药化疗无进展时间无进展时间 只给予只给予BSC二线及更多线治疗二线及更多线治疗化疗一线化疗一线进展进展治疗直至进展治疗直至进展治疗间期治疗间期21疑问：疑问：为什么对于EGFR突变的患者，使用EGFR-TKI治疗后并没有获得生存受益？可能的解释：也许是因为化疗组患者二线接受EGFR-TKI治疗的比例高对于EGFR突变的患者，TKI是否应该在一线治疗中使用，还是应该一线使用标准化疗，二线再使用TKI？22一线化疗一线化疗二线二线TKI一线一线TKI二线化疗二线化疗考虑因素：u 活的更长u 二线选择u EGFR检测手段
18、u 经济因素EGFR突变突变23活得更长？活得更长？回顾性研究：IPASS和First-Signal研究的亚组分析显示，对于EGFR 突变的患者，一线使用化疗和一线使用吉非替尼的OS无显著差异。日本单中心回顾性研究表明：吉非替尼用于二线或以上，生存获益优于其用于一线的疗效前瞻性研究对于EGFR突变的患者，厄洛替尼用于一线或二线以上，OS分别为28和27个月 (OS从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访)24回顾性研究回顾性研究2002-2008; National Cancer Hospital East, Japan; 720例NSCLC患者190例患者吉非替尼单药治疗有效(26%) 纳
19、入研究一线：46例 (23%)二线或后线：146例 (77%)H.Kenmotsu et al, 2009 ASCO,#806825患者基本特征：患者基本特征：中位年龄(岁)：一线：68(44-82) 二线：64(33-82)女性：84/67%非吸烟：80/57%PS 0-1：84/74%腺癌：93/97%IV期：43/54%两组不平衡的因素：腺癌(p=0.0296) 术后复发(p=0.0187)H.Kenmotsu et al, 2009 ASCO,#806826研究结果：研究结果：一线接受吉非替尼二线或后线接受吉非替尼PPFS11 mos11 mosp=0.3085OS23 mos33 m
20、osp=0.0298接受铂类为基础的化疗27%64%对于优势人群，一线或二线以后接受吉非替尼治疗，有效率相似。二线或后线接受吉非替尼治疗患者的生存期延长可能受益于铂类为基础的化疗272105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变 (16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例 (52.1%)二线：104例 (47.9 %)Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epub28结果：结果：Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361epubITT一线二/三线PFS (m)141413P=0.62OS (m)272827P
21、0.67生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访最后一次随访29一线失败后的二线选择：一线失败后的二线选择：一线使用标准化疗后，二线的选择有充分的循证医学证据支持但是一线TKI失败后的治疗选择，仍少有人研究。至今为止，仅有一篇文献(单中心) 回顾性分析了TKI一线治疗后，不同二线治疗方案的疗效30EGFR检测尚无简单，可行的方法检测EGFR突变标本获得率低标本检测EGFR突变的成功率低缺乏对众多检测EGFR基因突变的方法之间的差异进行敏感性和特异性的评估 虽然可以使用实验室检测手段进行EGFR检测，但没有一项检测方法通过SFDA认证肿瘤组织表达EGF
22、R的异质性原发病灶和转移病灶肿瘤组织不同部位EGFR不同位点的突变对EGFR-TKI的疗效提示作用存在差异31仅根据临床特征无法确定仅根据临床特征无法确定EGFR突变率突变率60%0发生率 (%)255075100突变型野生型l高加索裔的EGFR突变率仅10%lIPASS研究根据临床特征选择的患者突变率仅60% (亚裔、腺癌、不或少吸烟，并以腺癌患者为主1)lEGFR突变检测是指导一线NSCLC治疗决策的必要步骤Mok, et al. NEJM 200932取得取得EGFR突变检测可靠结果的理想模型突变检测可靠结果的理想模型验证验证实验室检测和执行的批准实验室检测和执行的批准候选标志物的临床验
23、证候选标志物的临床验证如：如：EGFR突变突变(采用验证性检测采用验证性检测)发展检测和验证的方法与技术发展检测和验证的方法与技术提炼相关诊断检测方法提炼相关诊断检测方法连续不断地审核结果的异质性和可靠性连续不断地审核结果的异质性和可靠性在应用于日常临床实践前，任何方法都必须标化并接受验证在应用于日常临床实践前，任何方法都必须标化并接受验证33获得肺癌肿瘤标本：面临的挑战获得肺癌肿瘤标本：面临的挑战肿瘤部位肺癌肿瘤标本难以获得需要足够大小和质量的标本以分离DNA分析前的阶段必须标化由于很难得到足够样本，小标本的诊断帮助我们取得一定的进展34NSCLC组织标本的获取方法组织标本的获取方法主要的三
24、种方法主要的三种方法l保存保存DNA是关键是关键 (如：福尔马林固定，植入石蜡如：福尔马林固定，植入石蜡)l最好使用原发肿瘤组织最好使用原发肿瘤组织如不可行，应考虑转移组织，胸水或血液如不可行，应考虑转移组织，胸水或血液开胸探查活检开胸探查活检支气管镜活检支气管镜活检 (中央病灶中央病灶)针刺活检针刺活检 (周围病灶周围病灶)35EGFR突变检测的突变检测的DNA测序方法测序方法显微切割，富集肿瘤细胞显微切割，富集肿瘤细胞DNA提取提取直接测序直接测序突变分析突变分析 (分析后分析后)收集标本收集标本36DNA测序的替代方法测序的替代方法实验室显像分析实时PCR (如：Scorpions-AR
25、MS方法)高分辨率熔化分析SSCP-DHPLC下一代测序单克隆抗体免疫组织化学110203040Deletion assayControl assayCt=2.7512 (cut-off)Cycle numberDelta RxReal-time PCR:EGFR E746-A750del1600e+0051400e+0051200e+0051000e+0057000e+0056000e+0054000e+0052000e+0050000e+0052000e+00537以血清为基础检测以血清为基础检测EGFR突变的方法突变的方法已有一些研究评价了外周血浆DNA检测EGFR突变的方法是否与检测肿
26、瘤标本有足够的敏感性和一致性血清检测与肿瘤标本检测的相关性为8090%血清检测到突变的概率可能与肿瘤负担相关需要使用敏感性检测方法 (直接测序是不足够的)正在计划和开展一系列的前瞻性研究Kimura, et al. Clin Cancer Res 2006Kimura, et al. Br J Cancer 2007; Wang, et al. JCO 2009; Cohen, et al. Cancer 2006 38EGFR检测方法小结检测方法小结EGFR突变检测已成为一线NSCLC治疗决策的重要步骤分析前的阶段：取得标本是关键针刺活组织检测是核心预测性的手术需为侵袭性的标本的处理必须标化
27、分析阶段：前瞻性地验证与确认共识指南的指定QA/QC方法39NSCLC患者的治疗选择患者的治疗选择以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患者的基本特征和体力情况以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）2010经验为基础经验为基础分子为基础2012分子为基础经验为基础经验为基础40NSCLC个体化治疗的选择因素个体化治疗的选择因素Gandara DR et al, Clin Lung Cancer, 2009, 10(3):148-150药物分类药物分类因素因素临床水平EGFR TKIs女性，不吸烟，亚裔贝伐单抗无咯血或脑转移，年龄900)吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂6个周期个周期厄洛替尼厄洛替尼150mg/day46谢谢 谢！谢！47
