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1、ARBARB应用于糖尿病肾病的思考应用于糖尿病肾病的思考 1患者，男性，64岁。主诉：血糖升高6年，尿泡沫增多2年，浮肿3月；现病史：6年前诊断为“2型糖尿病”，血糖控制尚可。 2年前出现尿泡沫增多，3月前患者无明显诱因下出现双 下肢凹陷性水肿，查尿蛋白+，Hb98g/L，Alb 29.6g/L。既往无高血压、高血脂、冠心病史。父亲有糖尿病。病史介绍病史介绍2体格检查体格检查T 36.5，P 56次/分，R 18次/分，BP 128/76mmHg。神志清，对答切题。无紫绀，巩膜无黄染。颜面轻度浮肿。颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心界向左下扩大，心率56
2、次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，未及包块，肝颈静脉反流征(-)，移动性浊音(-)，双肾区无叩击痛，腹主动脉未闻及杂音。双下肢凹陷性浮肿，足背动脉搏动正常。神经系统生理反射存在，病理反射未引出。3实验室检查实验室检查尿常规 ：蛋白+；24h尿总蛋白定量：4.4g；24h尿ALB 3.35g血常规：WBC 6.1*109/L，Hb 93 g/L血清C3 0.83 g/L 血糖 7.85 mmol/L 餐后2h 11.67 mmol/L HbA1c 6.70%血生化：TP 50g/L ALB 28 g/L，BUN 6.4 mmol/L ，Cr 84 mol/L， K 4.4 mm
3、ol/L，Ca 2.15 mmol/L，P 1.32 mmol/L免疫学：抗核抗体全套、p-ANCA、c-ANCA及肝炎病毒均阴性肿瘤标志物、 IgG 、IgA 、IgM、及轻链均正常4辅助检查辅助检查胸片：1.两肺纹理增多；2.心影增大，主动脉弓钙化。心电图：窦性心动过缓。心脏超声：1.左心室肥大；2.左心房扩大；3.肺动脉压力正常高值；双肾及肾动脉B超：未见明显异常。肾脏ECT：左肾GFR 35.8ml/min, 右肾GFR 43.2ml/min, 总GFR 79ml/min,双侧肾功能轻度降低。 5病史特点病史特点老年男性，有糖尿病家族史，发现糖尿病病史6年，合并大量蛋白尿及低蛋白血症无
4、皮疹、关节痛及咯血等多系统受累表现，血自身抗体及ANCA阴性，肿瘤标志物及轻链蛋白均正常双侧肾功能轻度降低，GFR 79ml/min双肾动脉B超未见明显异常合并主动脉弓钙化、左室肥大，但血压不高6问题问题1.患者的诊断 糖尿病 + 肾病 = 糖尿病肾病2.治疗糖尿病肾病如何使用ARB ？7以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病：以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病： - 存在大量蛋白尿存在大量蛋白尿 (B) - 或以下情况存在微量白蛋白尿：或以下情况存在微量白蛋白尿：存在糖尿病视网膜病变存在糖尿病视网膜病变 (B)1型糖尿病病程超过型糖尿病病程超过10年年 (A)以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因
5、所致以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因所致: (B) - 无糖尿病视网膜病变；无糖尿病视网膜病变； - GFR较低或迅速下降；较低或迅速下降； - 蛋白尿急剧增多或肾病综合征；蛋白尿急剧增多或肾病综合征； - 顽固性高血压；尿沉渣活动表现；顽固性高血压；尿沉渣活动表现； - 其它系统性疾病的症状或体征；其它系统性疾病的症状或体征； - ACEI或或ARB开始治疗后开始治疗后23个月内个月内GFR下降超过下降超过30%糖尿病合并肾脏病的诊断思路糖尿病合并肾脏病的诊断思路20072007年年NKF-KDOQINKF-KDOQI指南糖尿病肾病诊断建议指南糖尿病肾病诊断建议8本例患者鉴别诊断本例患者
6、鉴别诊断高血压肾损害： 1.支持点：有心影增大、主动脉弓钙化及左室肥大；2.不支持点：无血压病史，血压不高，无夜尿增多，尿蛋白量较多(4.4g/24h)，且以白蛋白为主；风湿免疫性疾病：患者为老年男性，但无皮疹、关节痛及咯血等多系统损害表现，且血抗核抗体全套及ANCA均阴性，不支持SLE、血管炎；肾淀粉样变性：多见于老年，可出现肾病综合症、低血压，一般无视网膜病变。多发性骨髓瘤：多见于中老年，大量蛋白尿伴快速进展的肾功能不全及与肾功能不平行的贫血，血清球蛋白异常增多，可见异常单克隆免疫球蛋白，与本例患者不符合。9 最后诊断最后诊断诊断：2型糖尿病 糖尿病肾病 慢性肾脏病2期 诊断依据：1.老年
7、男性，有糖尿病家族史，发现糖尿病病史6年；2.颜面及双下肢轻度浮肿，大量蛋白尿(4.4g/24h)3.眼底检查：糖尿病视网膜病变 国内外文献：糖尿病肾病视网膜病变发生率为67.2%-90%； 2007KDOQI指南：糖尿病视网膜病变为B级证据；4.肾脏ECT：双侧肾功能轻度降低，GFR 79ml/min10治疗治疗控制血糖 减少尿蛋白、延缓CKD进展： 科素亚50mg qd 3天后，加大 科素亚剂量为100mg qd 7天利尿CKD治治疗疗指指南南11科素亚用药科素亚用药1010天后尿蛋白变化天后尿蛋白变化用用100mg100mg科素亚后，无低血压发生科素亚后，无低血压发生12糖尿病时由高糖引
8、致的肾脏局部糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RASRAS过度兴奋直接、间接过度兴奋直接、间接（ROSROS）造成足突细胞病变导致蛋白尿）造成足突细胞病变导致蛋白尿从足细胞保护探讨从足细胞保护探讨ARBARB治疗糖尿病肾病的新机制治疗糖尿病肾病的新机制13氯沙坦保护氯沙坦保护STZSTZ诱导诱导DNDN小鼠足细胞、减少尿白蛋白小鼠足细胞、减少尿白蛋白ZhangY,DebDK,KongJ,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol,2009,297:F791-F801.14我们课题组的研究我们课题组的研究ARB(氯沙坦10mg/kg.d 8周)显著减轻STZ诱导的早期糖尿病肾病(DN) )
9、大鼠足细胞脱落(A)，降低尿白蛋白(B) (n = 6/组)15ARB应用于糖尿病肾病的循征医学证据应用于糖尿病肾病的循征医学证据糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者,无论是否伴有高血压无论是否伴有高血压,，均应选择一种，均应选择一种ARB或或ACEI类药物治疗。类药物治疗。 ARB可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。可有效延缓糖尿病肾病和非糖尿病肾病的进展。ARB和和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用外的保护作用, 该类药物应常规用于降压联合治疗中。该类药物应常规用于降压联合治疗中。K/DOQI 慢性肾病
10、高血压和慢性肾病高血压和降压药物指南降压药物指南JNC72007ESC/ESH高血压指南高血压指南16糖尿病肾病微量白蛋白尿或大量蛋白尿患者均推荐使用糖尿病肾病微量白蛋白尿或大量蛋白尿患者均推荐使用ACEI/ARB (A)ACEI/ARB (A)1 1型糖尿病肾病合并高血压、型糖尿病肾病合并高血压、任何程度的蛋白尿任何程度的蛋白尿患者，患者，ACEIACEI可延缓肾病进可延缓肾病进展展(A)(A)2 2型糖尿病肾病合并高血压、型糖尿病肾病合并高血压、微量白蛋白尿患者微量白蛋白尿患者，ACEIACEI和和ARBARB均可延缓其进均可延缓其进展至大量蛋白尿展至大量蛋白尿(A)(A)2 2型糖尿病肾
11、病合并高血压、型糖尿病肾病合并高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全（血肌酐大于大量白蛋白尿、肾功能不全（血肌酐大于1.5mg/dl1.5mg/dl）患者，）患者，ARBARB均可延缓肾病进展均可延缓肾病进展(A)(A)2010年年 ADA (美国糖尿病协会美国糖尿病协会) 治疗指南治疗指南糖尿病肾病使用糖尿病肾病使用ARB的建议的建议DiabetesCare2010,33Suppl:S11-6117100mgQD氯沙坦*n=75171%*Patientswhotookthedosemorethan50%ofthetime.BrennerBMetalNew Engl J Med2001;345(12
12、):861-869.RENAAL氯沙坦治疗剂量氯沙坦治疗剂量 氯沙坦每日治疗剂量从 50mg-100 mg18与常规剂量比较倍增剂量科素亚与常规剂量比较倍增剂量科素亚 100mg更显著降低蛋白尿更显著降低蛋白尿FanFanHouetal.J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.尿蛋白排泄量变化的中位数尿蛋白排泄量变化的中位数 12 24 36(月)第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利倍增剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦倍增剂量组19倍增剂量组科素亚倍增剂量组科素亚 100mg降低主要终降低主要终点事件风险显著优于常规剂量组点事件风险显著优于常规
13、剂量组与常规剂量比较，倍增剂与常规剂量比较，倍增剂量科素亚量科素亚100mg组降低组降低主要终点事件风险率为主要终点事件风险率为53%（95%CI：5.5 74.1），），p=0.022;FanFanHouetal.J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.第1组：贝那普利常规剂量组第2组：贝那普利倍增剂量组第3组：氯沙坦常规剂量组第4组：氯沙坦倍增剂量组20 收缩压收缩压 舒张压舒张压 LVH 蛋白尿蛋白尿 同等降压效果同等降压效果氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著总结：总结：总结：总结：ARB(ARB(科素亚科素亚科素亚科素亚) )治疗糖尿病肾病患者独具优势治疗糖尿病肾
14、病患者独具优势治疗糖尿病肾病患者独具优势治疗糖尿病肾病患者独具优势脑卒中脑卒中心血管事件心血管事件终末期肾病终末期肾病氯沙坦更卓著氯沙坦更卓著降低血压降低血压降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外的益处减少中间减少中间终点事件终点事件减少硬减少硬终点事件终点事件21 糖尿病肾病患者都可以使用糖尿病肾病患者都可以使用ARBARB吗？吗？容量状态：高度浮肿、血容量减少时，AKI发生率大大增加合用药物：NSAIDS、造影剂、抗生素等肾血管病病变：肾动脉狭窄（发生率为20%，其中双肾动脉 狭窄为1.9% ）小管间质损害：合并IV型肾小管酸中毒、高钾血症肾功能情况：老年患者，肌酐165umol/L，血钾7.2mmol/L 22小结小结1.应充分重视糖尿病合并非糖尿病肾病(肾血管及间质疾病、 IgA肾病、膜性肾病等），以助于找到针对性的延缓CKD进 展的方法；2.ARB治疗糖尿病肾病具有坚实的循征医学证据（2010年ADA 指南）和分子生物学理论基础（足细胞保护作用等）；3.但并非所有糖尿病肾病患者均可使用ARB，需根据情况而 定：如容量状态、肾血管及间质病变、肾功能等。2324
