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1、心血管疾病与内质网应激心血管疾病与内质网应激内质网应激内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)(endoplasmic reticulum stress, ERS)(endoplasmic reticulum stress, ERS)(endoplasmic reticulum stress, ERS)n n机体应激机体应激-适应适应 性反应性反应应激相关性疾病应激相关性疾病: : 包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病包括多数心脑血管疾病, , , , 退行性疾病和退行性疾病和退行性疾病和退行性疾病和糖尿病等糖尿病等糖尿病等糖尿病
2、等细胞应激细胞应激 细胞细胞细胞细胞-生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位细胞器反应细胞器反应-核应激核应激核应激核应激, , , ,线粒体应激线粒体应激线粒体应激线粒体应激, , , ,内质网应激内质网应激内质网应激内质网应激 学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，控制线粒体和核的活动，类似于有人认
3、为胃肠道可控制大脑，控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠特别是大多数肠特别是大多数肠特别是大多数肠- - - -脑肽，即肠脑肽，即肠脑肽，即肠脑肽，即肠- - - -脑对话脑对话脑对话脑对话ERSERS细胞应激的始动（细胞应激的始动（/ /共同）环节共同）环节ERERERER内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现ERERERER功能的保证，功能的保证，功能的保证，功能的保证，ERSERSERSERS反应实际上一种亚反应实际上一种亚反应实际上一种亚反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段细胞水平上的保护性手段细胞水平上的保护性手段细
4、胞水平上的保护性手段2Cell Death and Differentiation. 2006;13:363373ER stress signaling pathway9Mammalian response pathways for ER stressMammalian response pathways for ER stressHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065810ERSERS的效应的效应（一）诱导应激蛋白表达（一）诱导应激蛋白表达n n内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如glucose-reg
5、ulated glucose-regulated glucose-regulated glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein （GRP78GRP78GRP78GRP78、GRP94 GRP94 GRP94 GRP94 ）、）、）、）、ERp29ERp29ERp29ERp29、ERp72ERp
6、72ERp72ERp72、calreticulincalreticulincalreticulincalreticulin、calnexincalnexincalnexincalnexin和和和和ORP150ORP150ORP150ORP150（oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein ） 、HSPHSPHSPHSPn n与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如相
7、关的酶，如protein disulfide protein disulfide protein disulfide protein disulfide isomerase (PDIisomerase (PDIisomerase (PDIisomerase (PDI）、）、）、）、SERCASERCASERCASERCAn n其它其它其它其它: HO-1: HO-1: HO-1: HO-1、stress-associated ER protein 1 stress-associated ER protein 1 stress-associated ER protein 1 stress-ass
8、ociated ER protein 1 (SERP1(SERP1(SERP1(SERP1）、）、）、）、Herp Herp Herp Herp 、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译（二）抑制蛋白质翻译是是是是UPRUPRUPRUPR的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是的另一主要效应，其途径一是eukaryotic eukaryotic eukaryotic eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2) translation init
9、iation factor 2 (eIF2) translation initiation factor 2 (eIF2) translation initiation factor 2 (eIF2) 被双被双被双被双链链链链RNARNARNARNA激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(PKR) (PKR) (PKR) (PKR) 或或或或PKRPKRPKRPKR样样样样ERERERER激酶激酶激酶激酶(PERK (PERK (PERK (PERK ）磷）磷）磷）磷酸化而激活；二是酸化而激活；二是酸化而激活；二是酸化而激活；二是Ire1Ire1Ire1Ire1酶切酶切酶切酶
10、切28S28S28S28S核糖体核糖体核糖体核糖体RNARNARNARNA意义：减轻意义：减轻意义：减轻意义：减轻ERERERER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤 11（三）（三）NF-BNF-B激活的效应激活的效应 NF-B NF-B是是EOREOR的核心靶因子，也是的核心靶因子，也是免疫免疫- -炎症反应的核心转录因子炎症反应的核心转录因子（四）影响脂类代谢（四）影响脂类代谢 固醇调节级联反应所激活的转录因固醇调节级联反应所激活的转录因子子SREBPSREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系
11、的的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等 意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成取，影响生物膜合成 ( (五）五）ERS & CaERS & Ca2+2+ i i调节和氧化应激反调节和氧化应激反应应12（六）过强（六）过强/ /持续持续ERSERS诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 ERERERER含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如caspase-12caspase-12caspase-12cas
12、pase-12、CHOP/ CHOP/ CHOP/ CHOP/ GADD153GADD153GADD153GADD153、Cnx1; Cnx1; Cnx1; Cnx1; 也含有抑制因子如也含有抑制因子如也含有抑制因子如也含有抑制因子如Bax inhibitor Bax inhibitor Bax inhibitor Bax inhibitor I I I I、Bap31Bap31Bap31Bap31、GRP78GRP78GRP78GRP78、PDIPDIPDIPDI、ORP150ORP150ORP150ORP150 ERS ERS ERS ERS过强时促凋亡机制占主导：过强时促凋亡机制占主导：
13、过强时促凋亡机制占主导：过强时促凋亡机制占主导：n n激活激活Caspase-12: ERSCaspase-12: ERS使胞浆使胞浆caspase-7caspase-7转转位至位至ERER表面，酶切表面，酶切ERER浆面的浆面的caspase-12caspase-12。GRP78GRP78可抑制可抑制caspase-12caspase-12所致凋亡所致凋亡 n n诱导诱导CHOP CHOP （C/EBP homology proteinC/EBP homology protein）表）表达。其基因含有达。其基因含有ERSEERSE，可被，可被ERSERS诱导表达继诱导表达继而促进凋亡而促进凋
14、亡 n n激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路n n其它机制，如活化的其它机制，如活化的Ire1Ire1激活激活JNKJNK13ER stress-induced apoptotic pathwaysER stress-induced apoptotic pathwaysHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065814Mammalian ER stress responseMammalian ER stress responseHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065815诱发诱发
15、ERSERS产生预适应保护；通过转基产生预适应保护；通过转基因等方法使因等方法使ERER分子伴侣等高表达可能成为分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重要策略细胞保护的重要策略 问题：问题：ERSERS与线粒体和胞核等其它细与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间的关系、其在组织与器官功胞器应激之间的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病发生与发展中的能障碍中的作用、在疾病发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻找有效的新防治措施病的亚细胞机制并寻找有效的新防治措施16ERSERS反应过程反应过程（一）早期蛋白质合成启动暂停一）早期蛋
16、白质合成启动暂停 迅速发生（迅速发生（迅速发生（迅速发生（ 数分钟）数分钟）数分钟）数分钟）n n 参与翻译起始复合体形成的参与翻译起始复合体形成的eIF2eIF2有有、亚基亚基, , 磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白可抑制蛋白可抑制eIF2eIF2的的GTP-GDPGTP-GDP交换功能，使交换功能，使eIF2eIF2不能被重不能被重复利用复利用 n n 促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是GCN2GCN2、HRIHRI、PKRPKR。ERSERS都经过都经过PERKPERK（PKR-like ER PKR-like ER Kinase, PERKKinase, PE
17、RK）激活）激活eIF2eIF2蛋白磷酸化，然蛋白磷酸化，然后产生蛋白质翻译启动的停顿后产生蛋白质翻译启动的停顿 n n 负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御性措施的防御性措施17 （二）（二）ERSERS中期整合应激反应中期整合应激反应n n ERSERS原较长时间暴露时，原较长时间暴露时，ERER特有应激蛋特有应激蛋白如伴侣蛋白白如伴侣蛋白GRP78GRP78、GRP94GRP94以及以及GADD34GADD34、CHOPCHOP、ATF4ATF4等表达增加，从而提高受损细等表
18、达增加，从而提高受损细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力能力n n 这些应激蛋白表达增加的中间环节离这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷酸化不开磷酸化eIF2eIF2的直接参与的直接参与n n 磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白整合了包括蛋白质蛋白整合了包括蛋白质合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后磷合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化酸化eIF2eIF2蛋白反应，这类反应总称为整蛋白反应，这类反应总称为整合应激反应（合应激反应（integrated stress integrated stress response, ISR), response,
19、 ISR), 需需需需1-21-21-21-2小时才能完成小时才能完成小时才能完成小时才能完成18（三）后期内质网性凋亡过程（三）后期内质网性凋亡过程n n 整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以抵御应激诱因存在的有害影响和调整白以抵御应激诱因存在的有害影响和调整白以抵御应激诱因存在的有害影响和调整白以抵御应激诱因存在的有害影响和调整ERERERER功能以适功能以适功能以适功能以适应新的内环境变化应新的内环境变化应新的内环境变化应新的内环境变化n n 另一方面表达有可能
20、导致细胞死亡的应激蛋白另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白另一方面表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因如调节基因如调节基因如调节基因如CHOPCHOPCHOPCHOP等，以备最后清除根本无法恢复正常等，以备最后清除根本无法恢复正常等，以备最后清除根本无法恢复正常等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受损细胞功能的受损细胞功能的受损细胞功能的受损细胞 n n 有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相关性降解
21、（的信号传递通路：内质网相关性降解（的信号传递通路：内质网相关性降解（的信号传递通路：内质网相关性降解（ER-ER-ER-ER-associated degradation, ERADassociated degradation, ERADassociated degradation, ERADassociated degradation, ERAD）. READ. READ. READ. READ大体包含大体包含大体包含大体包含ERSERSERSERS诱导诱导诱导诱导CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153表达、表达、表达、表达、 c-
22、JNKc-JNKc-JNKc-JNK的活化和的活化和的活化和的活化和/ / / /或或或或capase-12capase-12capase-12capase-12蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式 19内质网应激与心肌重塑和心力衰竭内质网应激与心肌重塑和心力衰竭 细胞应激原细胞应激原( (缺血缺氧牵张神经内分泌因子缺血缺氧牵张神经内分泌因子) )-细胞应激细胞应激(ERS, (ERS, 分子分子markers)markers)-适应反应心肌肥大向心衰发展适应反应心肌肥大向心衰发展( (持续持续ERS)ERS)-Ca2+i overload, OFR, -Ca2+i overload, OFR, 应激蛋白应激蛋白, ,线线粒体应激粒体应激, ,核应激核应激, , 启动凋亡启动凋亡.20 内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病： -与心脏肥大和心力衰竭与心脏肥大和心力衰竭-与心肌缺血损伤与心肌缺血损伤-与心肌缺血与心肌缺血- -再灌注损伤再灌注损伤-与心肌缺血预处理和后处理与心肌缺血预处理和后处理-与糖尿病性心脏病与糖尿病性心脏病-与心肌病与心肌病-与心脏发育与发育异常与心脏发育与发育异常-与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化, ,与高脂血症与高脂血症, ,与高同型与高同型半胱胺酸血症等半胱胺酸血症等21 谢谢 谢谢 ！22
