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1、利尿剂的合理使用利尿剂的合理使用徐标徐标南京大学鼓楼医院南京大学鼓楼医院利尿剂的分类利尿剂的分类利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类利尿剂利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类利尿剂为主，其中氢氯噻嗪最为常用为主，其中氢氯噻嗪最为常用分类分类分类分类主要临床应用主要临床应用主要临床应用主要临床应用代表药物代表药物代表药物代表药物高效利尿剂高效利尿剂严重水肿、急性肺水肿、急性肾严重水肿、急性肺水肿、急性肾功能衰竭功能衰竭呋塞米（速尿）呋塞米（速尿）中效利尿剂中效利尿剂高血压高血压、水肿、尿崩症、水肿、尿崩症氢氯噻嗪低效利尿剂低效利尿剂与其他利尿剂合用，增加利尿效与其他利尿剂合用，增
2、加利尿效果、减少果、减少K K+ +、MgMg2+2+的排泄的排泄螺内酯螺内酯噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂降低血压的机制？降低血压的机制？噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 初期初期 降压机制：降压机制：降压机制：降压机制：容量机制容量机制容量机制容量机制噻嗪类利尿抑制Na+-Cl-共同转运系统NaCl重吸收轻度抑制碳酸酐酶H+分泌H+-Na+交换作用于远曲小管起始部排钠利尿细胞外液和血容量心排出量血压药理学（七年制）噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 长期长期 降压机制：降压机制：降压机制：降压机制：降低外周血管阻力降低外周血管阻力降低外周血管阻力降低外周血管阻力噻嗪
3、类利尿血管平滑肌细胞内Na+细胞内Ca2+动脉血管壁钠水含量外周血管阻力血压药理学（七年制）钠钙交换机制血管壁肿胀血管腔狭窄对缩血管物质亲和力对舒血管物质敏感性血管舒张化学结构与二氮嗪相似，直接舒张血管噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂对于高血压治疗有何益处？对于高血压治疗有何益处？JNC 7 指南：指南：噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始用药噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始用药噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始用药噻嗪类利尿剂应作为大多数高血压患者的起始用药Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.噻嗪类利尿剂噻嗪
4、类利尿剂应作为大多数高血压患应作为大多数高血压患者的起始治疗药物，无论是单药或与者的起始治疗药物，无论是单药或与其他药物（其他药物（ACEIACEI、ARBARB、BBBB、CCBCCB）联）联合治疗合治疗JNC 7 强制性适应症：强制性适应症：利尿剂：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发利尿剂：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发利尿剂：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发利尿剂：心衰、冠心病高危因素、糖尿病、预防卒中复发Chobanian AV, et al. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 vs CCB or
5、 ACEIALLHAT33,35733,357例例例例高危高血压患者高危高血压患者高危高血压患者高危高血压患者（至少一种：既往（至少一种：既往（至少一种：既往（至少一种：既往心梗或卒中，左室心梗或卒中，左室心梗或卒中，左室心梗或卒中，左室肥厚，肥厚，肥厚，肥厚，2 2型糖尿病，型糖尿病，型糖尿病，型糖尿病，吸烟，吸烟，吸烟，吸烟，HDL-HDL-C0.91mmol/LC0.91mmol/L）随机入组随机入组随机入组随机入组氨氯地平（氨氯地平（氨氯地平（氨氯地平（n=9048n=9048）氯噻酮（氯噻酮（氯噻酮（氯噻酮（n=15255n=15255）赖诺普利（赖诺普利（赖诺普利（赖诺普利（n=9
6、054n=9054）随访直至死亡或研究结束，随访随访直至死亡或研究结束，随访随访直至死亡或研究结束，随访随访直至死亡或研究结束，随访4-84-8年，平均年，平均年，平均年，平均4.94.9年年年年多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，33357例患者随机接受氯噻酮12.5-25mg/d、氨氯地平2.5-10mg/d或赖诺普利10-40mg/d治疗，平均随访4.9年ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.累计复合心血管事件率累计复合心血管事件率随访（年）随访（年）0123456700.10.20.30.40.5小剂量利尿剂较赖诺普利显著降低复小剂量利尿
7、剂较赖诺普利显著降低复合心血管事件发生率合心血管事件发生率10%10%RR (95% CI)RR (95% CI)p valuep valueA/CA/C1.04 (0.99-1.09)1.04 (0.99-1.09)0.120.12L/CL/C1.10 (1.05-1.16)1.10 (1.05-1.16)0.0010.001ALLHAT氯噻酮氯噻酮氨氯地平氨氯地平赖诺普利赖诺普利ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.累计卒中发生率累计卒中发生率随访（年）随访（年）0123456700.020.040.060.080.10小剂量利尿剂较赖诺普利显
8、著降低卒小剂量利尿剂较赖诺普利显著降低卒中风险中风险15%RR (95% CI)RR (95% CI)p valuep valueA/CA/C0.93 (0.81-1.06)0.93 (0.81-1.06)0.280.28L/CL/C1.15 (1.02-1.30)1.15 (1.02-1.30)0.020.02氯噻酮氯噻酮氨氯地平氨氯地平赖诺普利赖诺普利ALLHATALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.小剂量噻嗪类利尿剂小剂量噻嗪类利尿剂小剂量噻嗪类利尿剂小剂量噻嗪类利尿剂较氨氯地平显著降低心衰风险较氨氯地平显著降低心衰风险较氨氯地平显著降低心衰
9、风险较氨氯地平显著降低心衰风险38%38%较赖诺普利显著降低心衰风险较赖诺普利显著降低心衰风险较赖诺普利显著降低心衰风险较赖诺普利显著降低心衰风险19%19%ALLHATALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.P0.001 vs 氨氯地平和赖诺普利噻嗪类利尿剂优于噻嗪类利尿剂优于CCB或或ACEIn主要终点主要终点：各治疗组之间联合致死性冠心病或非致死性心梗没有差别n次要终点次要终点：全因死亡率在各组之间无差别全因死亡率在各组之间无差别氨氯地平组氨氯地平组心力衰竭的发生率比氯噻酮组高的发生率比氯噻酮组高38%(38%(p0.001)0.001)，6
10、6年绝年绝对风险高对风险高2.5%2.5%，6年的心衰住院/致死性心衰发生率比氯噻酮组高比氯噻酮组高35%(35%(p0.001)0.001)赖诺普利组赖诺普利组卒中发生率比氯噻酮组高发生率比氯噻酮组高15%(15%(p=0.02)=0.02)，联合心血管病的危险比氯噻酮组高比氯噻酮组高10%(p0.001)10%(p0.001)，心力衰竭的发生率比氯噻酮比氯噻酮组高组高19%(19%(p0.001)0.001)。ALLHAT研究结论：噻嗪类利尿剂在预防研究结论：噻嗪类利尿剂在预防1 1个或更多主要心血管事个或更多主要心血管事件方面更优越而且更便宜，应该被作为降压治疗的首选。件方面更优越而且更
11、便宜，应该被作为降压治疗的首选。ALLHAT Group. JAMA 2002; 288(23): 2981-97.SHEPSHEP研究研究研究研究n n研究目的：研究目的：研究目的：研究目的： 评估抗高血压药物对单纯收缩期高血压患者致死性和非致死性卒中风险的评估抗高血压药物对单纯收缩期高血压患者致死性和非致死性卒中风险的降低作用降低作用n n试验对象：试验对象：试验对象：试验对象： 47364736例老年高血压患者，收缩压例老年高血压患者，收缩压160-219mmHg160-219mmHg，舒张压，舒张压90mmHg90mmHg，年龄，年龄 6060岁岁n n试验设计：试验设计：试验设计：试
12、验设计： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组患者随机接受氯噻酮多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组患者随机接受氯噻酮12.5-12.5-25mg/d25mg/d或安慰剂治疗，如果血压未达标，可分别加用阿替洛尔或安慰剂治疗，如果血压未达标，可分别加用阿替洛尔25-50mg/d25-50mg/d或或安慰剂治疗，平均随访安慰剂治疗，平均随访4.54.5年年SHEP Group. JAMA 1991; 265(24): 3255-64.SHEP研究：小剂量利尿剂显著降低卒中风险研究：小剂量利尿剂显著降低卒中风险SHEP Group. JAMA 1991; 265(24): 3255-64.3
13、6%P=0.003氯噻酮安慰剂SHEPSHEPSHEPSHEP研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小，糖研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小，糖研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小，糖研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小，糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多n nSHEPSHEP研究结果：研究结果：研究结果：研究结果：利尿剂组血糖水平增高利尿剂组血糖水平增高利尿剂组血糖水平增高利尿剂组血糖水平增高0.51mmol/L0.51mmol/L，安慰剂组增高，安慰剂组增高
14、，安慰剂组增高，安慰剂组增高0.31mmol/L0.31mmol/L利尿剂组糖尿病新病例无明显增加利尿剂组糖尿病新病例无明显增加利尿剂组糖尿病新病例无明显增加利尿剂组糖尿病新病例无明显增加 糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病患患患患者者者者的的的的CHDCHD并并并并发发发发症症症症和和和和死死死死亡亡亡亡率率率率下下下下降降降降程程程程度度度度明明明明显显显显大大大大于于于于非非非非糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病患者（患者（患者（患者（ 54%54%比比比比 23%23%）n nSHEPSHEP研究结论：研究结论：研究结论：研究结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较小小剂量利尿剂对糖代谢影响较小小剂量利尿剂对糖代
15、谢影响较小小剂量利尿剂对糖代谢影响较小糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多糖尿病患者从以利尿剂为基础的治疗中获益更多利尿剂利尿剂如何与其他降压药联合？如何与其他降压药联合？2009 日本高血压学会指南日本高血压学会指南联合治疗应包括联合治疗应包括联合治疗应包括联合治疗应包括小剂量利尿剂小剂量利尿剂Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.血压达标通常需要2种或3种药物联合治疗，而这种联合方案应包括小剂量利尿剂JSH 2009JSH 2009推荐的
16、联合方案：推荐的联合方案：利尿剂利尿剂+ARB+ARB利尿剂利尿剂+ACEI+ACEI利尿剂利尿剂+CCB+CCBARBARB或或或或ACEI CCBACEI CCB利尿剂联合用药ARBDu优于CCBDUl抑制利尿剂长期使用引起的抑制利尿剂长期使用引起的RASRAS系统激活，为系统激活，为患者提供更多的保护作用患者提供更多的保护作用lRASRAS机制和容量机制双重阻断，加强降压效果机制和容量机制双重阻断，加强降压效果lARB/ACEIARB/ACEI和利尿剂的副作用可以相互抵消和利尿剂的副作用可以相互抵消l加强降压效果加强降压效果l可抵消钙拮抗剂引起的可抵消钙拮抗剂引起的水钠潴留，但不能抵消水
17、钠潴留，但不能抵消利尿剂的副作用利尿剂的副作用 缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪血压控制率血压控制率血压控制率血压控制率显著高于氨氯地平显著高于氨氯地平显著高于氨氯地平显著高于氨氯地平/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪EVALUATEEVALUATE研究：多中心、双盲、平行组研究，研究：多中心、双盲、平行组研究，482482例例2 2期高血压患者，经期高血压患者，经2 2周周洗脱期后，随机服用缬沙坦洗脱期后，随机服用缬沙坦160mg160mg或氨氯地平或氨氯地平5mg5mg，在，在6 6周内滴定至缬沙坦周内滴定至缬沙坦/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪320/25mg32
18、0/25mg或氨氯地平或氨氯地平/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪10/25mg10/25mg，并继续治疗至第并继续治疗至第1010周周Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit 2009; 14(3): 112-20.54.3%6050403020100治疗10周ABP控制*率（%）氨氯地平氨氯地平/HCTZ缬沙坦缬沙坦/HCTZ42.7%*ABP控制目标：130/80mmHgP=0.017MARVAL-2MARVAL-2研究：研究：缬沙坦缬沙坦/ /氢氯噻嗪较氨氯地平更显著降低主动脉氢氯噻嗪较氨氯地平更显著降低主动脉PWVPWV-1.8缬沙坦氢氯噻嗪组缬沙坦氢氯噻嗪组
19、 氨氯地平组氨氯地平组160mg 10mg n=66 n=65 -0.7AoAo-PWV-PWV较基线变化（较基线变化（m/sm/s）0-0.5 -1.0-1.5-2.0 组间p=0.001Karalliedde, et al. Hypertension 2008; 51(6):1617-23.131例2型糖尿病伴收缩期高血压患者，随机接受复代文或氨氯地平治疗24周利尿剂利尿剂长期应用的安全性如何？长期应用的安全性如何？血钾每下降血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高，血糖浓度升高10mg/dL59项临床研究进行回顾性分析（包括83个噻嗪类利尿剂治疗组），共58520例患者血钾浓度的下降与血糖
20、浓度的升高间存在线性关系血钾浓度的下降与血糖浓度的升高间存在线性关系(r=-0.54(r=-0.54，P0P001)01)Zillich AJ, et al. Hypertension 2006; 48: 219-224.低剂量利尿剂的作用和安全性低剂量利尿剂的作用和安全性 Franse LV, et al. J Hypertens 2000; 18(8): 1149-54.不良反应是剂量依赖性的不良反应是剂量依赖性的抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同，抗高血压和用于利尿治疗的剂量不同， 12.5mg/天天 HCTZ 即可使即可使50%高血压患者血压下降高血压患者血压下降HCTZ剂量剂量血钾下降
21、血钾下降低血钾发生率低血钾发生率（3.5mmol/L）50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L12.5mg/d 0.3mmol/L5%SHEPSHEP研究：小剂量噻嗪类利尿剂研究：小剂量噻嗪类利尿剂研究：小剂量噻嗪类利尿剂研究：小剂量噻嗪类利尿剂对对对对血糖水平血糖水平血糖水平血糖水平影响极小影响极小影响极小影响极小Savage PJ, et al. Arch Intern Med 1998;158:741-751.对接受氯噻酮治疗的患者进行分析SHEPSHEP研究：长期应用小剂量噻嗪类利尿剂研究：长期应用小剂量噻嗪类利尿剂研究：长期应用小剂量
22、噻嗪类利尿剂研究：长期应用小剂量噻嗪类利尿剂新发糖尿病新发糖尿病新发糖尿病新发糖尿病率与安慰剂相似率与安慰剂相似率与安慰剂相似率与安慰剂相似1086420新发糖尿病率（%）安慰剂安慰剂氯噻酮氯噻酮7.5%8.6%P=0.25Savage PJ, et al. Arch Intern Med 1998;158:741-751.研究结果：氯噻酮组血糖水平增高0.51mmol/L，安慰剂组增高0.31mmol/L小剂量利尿剂长期使用是安全的小剂量利尿剂长期使用是安全的观察12,550例患者6年显示：不同药物对新发糖尿病的影响Gress TW, et al. N Engl J Med 2000; 34
23、2: 905-12.* p0.05 vs 未用药00.20.40.60.81.01.21.4未用药未用药 ACEICCBB-阻滞剂阻滞剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂12.5mg相对危险性10.981.171.28*0.91总结总结n n利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类利尿剂为利尿剂是治疗高血压的基础药物，临床上以噻嗪类利尿剂为主，其中氢氯噻嗪最为常用主，其中氢氯噻嗪最为常用n n噻嗪类利尿剂初期主要通过容量机制降压，长期应用主要通噻嗪类利尿剂初期主要通过容量机制降压，长期应用主要通过降低外周血管阻力降压过降低外周血管阻力降压n n利尿剂降压疗效与利尿剂降压疗效与CCBCCB、ACEIACEI相当，在预防相当，在预防1 1个多更多主要个多更多主要心血管事件方面更优越，应作为降压治疗的首选心血管事件方面更优越，应作为降压治疗的首选n n小剂量利尿剂长期使用是安全的，对血钾及糖代谢影响极小小剂量利尿剂长期使用是安全的，对血钾及糖代谢影响极小n nARB+ARB+小剂量利尿剂针对高血压小剂量利尿剂针对高血压RASRAS机制和容量机制双重阻机制和容量机制双重阻断，是临床上需要联合治疗患者理想的选择断，是临床上需要联合治疗患者理想的选择
