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1、多发性硬化的研究进展多发性硬化的研究进展医学文摘1999，1：1-3Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong多发性硬化（multiplesclerosis,MS）是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一般分为五类：1.复发缓解型（Relapsing-Remitting,简称R-R型）2.继发进展型(Secondary-Progressive;SP)3.原发进展型（Primary-Progressive;PP)4.进展复发型（Progressive-Relapsing;PR)5.良性型（Benigntype)病因及发病机制：环境因素环境因素可能主要是一
2、组外源性传染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促发带有易感基因的个体发生多发性硬化。目前普遍认为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推测病毒感染后体内的T细胞被激活，细胞因子，抗病毒抗体和补体等参与这一过程，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变，即分子摸拟学说。自身免疫CD4+TH1的自动反应T细胞参与了多发性硬化发病机理，这些细胞识别被巨噬细胞和树突状细胞递呈来的表面抗原，因而活化并分泌前炎症细胞因子，从而上调了血脑屏障内皮细胞的粘附分子及其配体和淋巴因
3、子。自动反应T细胞粘附到血脑屏障内皮细胞上并分泌金属蛋白酶，导致了血脑屏障基质膜分解，活化的T细胞侵入中枢神经系统引起炎症反应。CD8T细胞：少突神经胶质细胞和神经元只能表达MHC类分子，不能将抗原递呈给CD4T细胞。小胶质细胞是中枢神经系统中唯一表达MHC类分子的细胞，能将髓鞘抗原递呈给CD4T细胞，损伤MHC类阴性的靶细胞，T细胞能识别MHC类相关抗原，在致病中起重要作用。CD8T细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑MRI所见球形样病灶。多发性硬化MRI表现临床确诊的MS病人约2/3可在T2WI上表现为皮层下白质的高信号。典型MS病灶为多发的圆形或卵圆形病灶，大小从几
4、毫米到大于1厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型，.也有及少数病灶很大，成假肿瘤状。大约10%-20%的T2WI高信号可同时出现T1WI低信号。Fazekas的研究把T1WI低信号分为两种：急性期，T1WI低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反应的消退，T1WI低信号会消失；慢性期，T1WI低信号，即所谓“黑洞（blackhole）”,标志着严重的、不可逆的组织结构损伤,也见于急性轴索损伤。文献探讨了T2WI病灶总量（斑块数目或斑块体积）与临床表现及预后的关系，已证实T2WI病灶总量与临床表现明显不符，与身体残疾程度无关或关系微弱。但有一点仍然被公认，T2WI病灶总量与认知功能的
5、损害明显相关。MRI对比增强：MS斑块的强化形式受很多因素影响，如注射与扫描的间隔时间、对比剂剂量、BBB破坏程度、采集序列等。MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形式、演变规律及强化持续时间上，从而显示其病理演变过程。公认的观点为新发病灶多为结节状强化，渐变成环形、弓形，半环形至最后强化消失。未用激素治疗的病例，可显示持续强化的时间一般不超过6个月，激素治疗后可显示强化时间缩短。对比增强对检测急性的、活动的MS病灶敏感，但活动病灶不一定强化。强化代表BBB的破坏，而有时反应轻微的炎症，不一定破坏BBB，但它却代表病灶有活动。认识典型和不典型脱髓鞘病灶n n典型病灶典型病灶典型病灶典型
6、病灶 大小：大小：3mm(T2W)3mm(T2W) 形态：圆形或椭圆形形态：圆形或椭圆形 分布：近皮层、天幕分布：近皮层、天幕下、脑室周围下、脑室周围 数量：至少数量：至少9 9个个T2WT2W高信号病灶，高信号病灶，1 1个个GdGd增强增强.(MRI.(MRI标准标准) ) 强化：环状、半环状强化：环状、半环状n n不典型病灶不典型病灶不典型病灶不典型病灶 肿瘤样脱髓鞘病灶肿瘤样脱髓鞘病灶 孤立大脑半球脱髓孤立大脑半球脱髓鞘病灶鞘病灶 脱髓鞘病灶伴有脱髓鞘病灶伴有GdGd增强增强 脱髓鞘病灶伴有明脱髓鞘病灶伴有明显水肿显水肿 伴出血的病灶伴出血的病灶应该注意：病灶的不典型分布应该注意：病灶
7、的不典型分布典型病灶：T2WI典型病灶：Gd-T1WI典型病灶：脑室周围通常长轴指向皮层下通常长轴指向皮层下(Dawson Fingers)至少至少3个病灶个病灶(Barkhof标准标准)典型病灶：近皮层病灶近皮层信号往往没有规则的形状近皮层信号往往没有规则的形状至少至少1个近皮层病灶个近皮层病灶(Barkhof标准标准)典型病灶：脊髓n n纵向长度纵向长度纵向长度纵向长度22个锥体高度个锥体高度个锥体高度个锥体高度n n横断面不完全横贯损害通横断面不完全横贯损害通横断面不完全横贯损害通横断面不完全横贯损害通常偏位常偏位常偏位常偏位n n1 1个脊髓病灶相当于个脊髓病灶相当于个脊髓病灶相当于个
8、脊髓病灶相当于1 1个脑个脑个脑个脑内病灶内病灶内病灶内病灶n n增强少见增强少见增强少见增强少见n n脊髓水肿少见脊髓水肿少见脊髓水肿少见脊髓水肿少见不典型病灶：肿瘤样病例病例 : 男男, 12 岁岁右侧肢体无力伴麻木右侧肢体无力伴麻木10天天病例病例 : 男男, 64 岁反反复复发作肢体无力作肢体无力肿瘤瘤样脱脱髓鞘髓鞘不典型病灶：肿瘤样大病灶不典型病灶：伴出血的病灶病例病例病例病例: : 男性，男性，男性，男性，2222岁岁岁岁发热，头痛发热，头痛发热，头痛发热，头痛1 1周，伴右肢活动受限周，伴右肢活动受限周，伴右肢活动受限周，伴右肢活动受限典型和不典型发作n n典型发作典型发作急性起
9、病急性起病数天数天11、2 2周进展周进展局灶神经系统症状局灶神经系统症状在在3 3、4 4周周22、3 3月内月内开始缓解开始缓解n n不典型发作不典型发作不典型发作不典型发作 爆发起病爆发起病( (数分钟数分钟 数小数小时时) ) 亚急性起病亚急性起病( (数周数周 数月数月) ) 慢性慢性/ /隐匿性起病隐匿性起病 开始缓解在数小时开始缓解在数小时 数天数天内内 数月无缓解数月无缓解典型和不典型的病理形态n n脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘n n炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应n n轴索损害轴索损害轴索损害轴索损害n n胶质增生胶质增生胶质增生胶质增生n n髓鞘再生髓鞘再生髓鞘再生髓鞘再生n
10、n坏死坏死坏死坏死n n血管改变血管改变血管改变血管改变n n少突胶质细胞病变少突胶质细胞病变少突胶质细胞病变少突胶质细胞病变n n神经元病变神经元病变神经元病变神经元病变Diagnosis of MS: The McDonald criteria Ann Neurol. 2001;50:121 21Clinical relapse1 (CIS) 2 dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse 21 none; clinical evidence sufficient pos
11、itive CSF AND dissemination in space in MRI: 9 cerebral T2-lesions or 2 spinal lesions or 4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesionor positive VEP and 4-8 cerebral lesionsor positive VEP and 4 zerebralen Lsionen and 1 spinal lesionAND dissemination in time in MRI or persistent progression for 1 year
12、dissemination in time in MRI or second relapse dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesionsAND dissemination in time in MRI or second relapseAdditional requirements for diagnosisLesions0 (slow progression) 211两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作, ,临床上有两个或更多临床上有两个或更多临床上
13、有两个或更多临床上有两个或更多的病变的客观证据的病变的客观证据的病变的客观证据的病变的客观证据, ,可诊断可诊断可诊断可诊断M.S.M.S. 不需要其它辅助检查的证据不需要其它辅助检查的证据不需要其它辅助检查的证据不需要其它辅助检查的证据 但是通常但是通常但是通常但是通常MRIMRI、CSFCSF、VEPVEP至少应该有一项异常至少应该有一项异常至少应该有一项异常至少应该有一项异常 如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病疾病疾病疾病McDonal
14、dcriteria2001两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作,临床上有一个临床上有一个病变的客观证据病变的客观证据MRIMRI显示空间的多发显示空间的多发显示空间的多发显示空间的多发；或或或或两个或两个以上与两个或两个以上与两个或两个以上与两个或两个以上与M.S.M.S.临床表现一致的临床表现一致的临床表现一致的临床表现一致的MRIMRI病变加阳性的病变加阳性的病变加阳性的病变加阳性的CSFCSF表现；或表现；或表现；或表现；或再一次不同部位的发作再一次不同部位的发作再一次不同部位的发作再一次不同部位的发作McDonaldcriteria2001n nM.S.脑内病变的脑内病变的
15、MRI标准：标准：i.1 1个个个个GdGd增强的病灶或增强的病灶或增强的病灶或增强的病灶或9 9个个个个T2WT2W高信号病灶；高信号病灶；高信号病灶；高信号病灶；ii.至少至少至少至少1 1个天幕下病灶；个天幕下病灶；个天幕下病灶；个天幕下病灶；iii.至少至少至少至少1 1个近皮层病灶；个近皮层病灶；个近皮层病灶；个近皮层病灶；iv.至少至少至少至少3 3个脑室周围病灶；个脑室周围病灶；个脑室周围病灶；个脑室周围病灶；以上以上以上以上4 4项中具备项中具备项中具备项中具备3 3项项项项1 1个脊髓病灶可代替个脊髓病灶可代替个脊髓病灶可代替个脊髓病灶可代替1 1个脑内病灶个脑内病灶个脑内病
16、灶个脑内病灶病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在3mm3mm以上以上以上以上 Data from Data from BarkhofBarkhof et al and et al and TintoreTintore et al. et al. McDonaldcriteria2001一次发作一次发作,临床上有两个或更多的病变的临床上有两个或更多的病变的客观证据客观证据MRIMRI显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；或或第二次临床发作；第二次临床发作；第二次临床发作；第二次临床发作；McDonaldcriteria
17、2001n nM.S. 病变时间多发的病变时间多发的MRI标准：标准： 临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发Barkhofetal.Barkhofetal.McDonaldcriteria2001一次发作一次发作一次发作一次发作, ,临床上有一个的病变的客观证据临床上有一个的病变的客观证据临床上有一个的病变的客观证据临床上有一个的病变的客观证据 MRIMRI显示空间的多发；显示空间的多发；显示空间的多发；显示空间的多发；或或或或 两个或两个以上与两个或两个以上
18、与两个或两个以上与两个或两个以上与M.S.M.S.一致的一致的一致的一致的MRIMRI病变加阳病变加阳病变加阳病变加阳性的性的性的性的CSFCSF表现；表现；表现；表现；和和和和 MRIMRI显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；或或或或 第二次临床发作；第二次临床发作；第二次临床发作；第二次临床发作；McDonaldcriteria2001没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发性硬化学表现，提示为多发性硬化学表现，提示为
19、多发性硬化学表现，提示为多发性硬化 阳性的阳性的阳性的阳性的CSFCSF表现；表现；表现；表现；和和 空间的多发：空间的多发：空间的多发：空间的多发：个或个或个或个或9 9个以上脑内个以上脑内个以上脑内个以上脑内T2WT2W病灶，或病灶，或病灶，或病灶，或b. 2b. 2个或个或个或个或2 2个以个以个以个以上脊髓病灶，或上脊髓病灶，或上脊髓病灶，或上脊髓病灶，或个脑内病灶加个脑内病灶加个脑内病灶加个脑内病灶加1 1个脊髓病灶；个脊髓病灶；个脊髓病灶；个脊髓病灶；或或或或 异常的异常的异常的异常的VEPVEP伴有伴有伴有伴有MRIMRI上上上上4-84-8个脑内病灶或个脑内病灶或个脑内病灶或个
20、脑内病灶或4 4个以下脑内病灶加个以下脑内病灶加个以下脑内病灶加个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；一个脊髓病灶；一个脊髓病灶；一个脊髓病灶；和和和和 MRIMRI显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；或或或或 持续进展持续进展持续进展持续进展1 1年；年；年；年；符合上述标准诊断为符合上述标准诊断为符合上述标准诊断为符合上述标准诊断为原发进展型原发进展型原发进展型原发进展型M.S.M.S.McDonaldcriteria2001Diagnosis of MS: The McDonald criteria （2005 revised） 21Clinical relapse1
21、 (CIS) 2 dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse 21 none; clinical evidence sufficient 1 year of disease progression AND 2 of the following:(1) positive brain MRI findings(2) positive spinal cord MRI findings (3) positive CSF findings dissemination in time i
22、n MRI or second relapse dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesionsAND dissemination in time in MRI or second relapseAdditional requirements for diagnosisLesions0 (slow progression) 211CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS诊断定义n nMS完全符合标准，其它疾病不能更好的解释临完全符
23、合标准，其它疾病不能更好的解释临床表现床表现n nPossibleMS不完全符合标准，临床表现怀疑不完全符合标准，临床表现怀疑MSMSn nNotMS在随访和评估过程中发现其它能更好解释临在随访和评估过程中发现其它能更好解释临床表现的疾病诊断床表现的疾病诊断早期诊断MSn nCISCIS以及亚临床状态以及亚临床状态以及亚临床状态以及亚临床状态 首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个CNSCNS结结构的症候构的症候 提示为提示为MSMS的特殊临床症候的特殊临床症候 单侧视神经炎单侧视神经炎( (伴疼痛伴疼痛) ) 部分性脊髓炎部分性脊髓炎n nLherm
24、ittessyndromeLhermittessyndromen nUselesshandsyndromeUselesshandsyndrome 局限的脑干和小脑症候局限的脑干和小脑症候n n复视复视/ /核间性眼肌麻痹核间性眼肌麻痹 MRIMRI病灶病灶: :数量，部位，大小，形状数量，部位，大小，形状累及视觉系统的CISn n区分是否为视神经炎区分是否为视神经炎区分是否为视神经炎区分是否为视神经炎 非视神经累及（非视神经累及（egeg：视网膜血管病：视网膜血管病 ） 非炎症性视神经病（非炎症性视神经病（egeg：假性脑瘤、中毒）：假性脑瘤、中毒） 炎症性视神经病（炎症性视神经病（egeg：
25、结节病、胶原病：结节病、胶原病 ）n n头颅头颅头颅头颅MRIMRI扫描存在扫描存在扫描存在扫描存在2 2个或以上的白质病灶个或以上的白质病灶个或以上的白质病灶个或以上的白质病灶 至少至少3mm3mm 至少至少1 1个在脑室旁个在脑室旁 椭圆形椭圆形累及脊髓的CISn n区分是否为脊髓炎区分是否为脊髓炎区分是否为脊髓炎区分是否为脊髓炎 脊髓血管病（脊髓血管病（AVFAVF） 结缔组织病累及脊髓（结缔组织病累及脊髓（SLESLE、SjogrenSjogren） 营养代谢障碍营养代谢障碍n n区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎区分横贯性脊髓炎
26、和部分性脊髓炎 不对称不对称 感觉受累明显感觉受累明显 通常没有尿潴留通常没有尿潴留n n脊髓脊髓脊髓脊髓MRIMRI扫描扫描扫描扫描 病灶长度病灶长度22个椎体个椎体 横断面局灶病灶横断面局灶病灶累及脑干的CISn n脱髓鞘疾病常见的脑干综合征脱髓鞘疾病常见的脑干综合征脱髓鞘疾病常见的脑干综合征脱髓鞘疾病常见的脑干综合征 三叉神经痛三叉神经痛 前庭障碍前庭障碍 三叉神经病，三叉神经病，5-75-7颅神经累及颅神经累及n n不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征 动眼神经病动眼神经病 WallenbergWall
27、enberg综合征综合征 闭锁综合征闭锁综合征早期诊断MS的意义n n开始早期的治疗与监测开始早期的治疗与监测n n防止轴索损害防止轴索损害n n阻止表位扩散阻止表位扩散n n阻止炎症免疫反应恶性循环阻止炎症免疫反应恶性循环Early Strength, Long Benefit表位扩散(Epitopespread)n nCNSCNS损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放n n免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾免疫攻击反应的扩展
28、并增强器官特异性的自身免疫性疾免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病病病病n n两种主要的类型两种主要的类型两种主要的类型两种主要的类型: : 分子分子分子分子间间间间intermolecular intermolecular epitopeepitope spread spread 分子分子分子分子内内内内intramolecularintramolecular epitopeepitope spread spreadn n分子间分子间分子间分子间 由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘
29、抗原 如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向MBPMBP，但随着，但随着，但随着，但随着MOGMOG（myelin myelin oligodenrocyte glycoproteinoligodenrocyte glycoprotein；MOG MOG ） 释放，免疫反应指向攻击释放，免疫反应指向攻击释放，免疫反应指向攻击释放，免疫反应指向攻击MOG MOG n n分子内分子内分子内分子内 在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散 如免疫反应开始指向如免疫
30、反应开始指向如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向MBP 82-99MBP 82-99，但随着髓鞘的破坏，但随着髓鞘的破坏，但随着髓鞘的破坏，但随着髓鞘的破坏，免疫反应指向攻击免疫反应指向攻击免疫反应指向攻击免疫反应指向攻击 MBP 102-118 MBP 102-118表位扩散(Epitopespread)MS临床进展与轴索损害n nMS患者可以出现认知功能的损害，特别患者可以出现认知功能的损害，特别是近期记忆障碍是近期记忆障碍n n这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下，并随着疾病进展逐渐病变很小的情况下，并随着疾病进展逐渐加重加重 T1WI
31、“Blackhole”反映急性轴索损伤多发性硬化的治疗原则减轻症状缓解遏止病程（减缓病情发展，减少复发）改善病人生活质量MSMS治疗的主要目的治疗的主要目的抑制炎性脱髓鞘病变进展抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化及缓解期复发防止急性期病变恶化及缓解期复发晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。能障碍带来的痛苦。MS治疗流程肯定肯定MS患者患者CIS患者患者急性发作急性发作(hd)轻度轻度(EDSS3)对症治疗对症治疗健康教育健康教育皮质激素皮质激素MP冲击治疗冲击治疗顽固性发作顽固性发作重复重复MP冲击冲击IVIG或血浆交换或血浆交换缓解期缓
32、解期(my)进展期进展期(y)DMDs(IFN/IVIG/ISs/)ISs免疫重建(干细胞/DCs)症状治疗症状治疗治疗的常见药物n n类固醇激素类固醇激素类固醇激素类固醇激素甲基强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、强的松地塞米松、强的松地塞米松、强的松地塞米松、强的松n n免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌米托恩醌n n免疫调节剂免疫调节剂免疫调节剂免疫调节剂Beta-IFN(Beta-IFN(利比、利比、avonexavonex、betaseron)betas
33、eron)MylinexMylinex（20072007，serono serono 口服）口服）口服）口服）n n其他其他其他其他IVIGIVIGn n新的药物新的药物新的药物新的药物StatinsStatins、copaxonecopaxone、AntegrenAntegren、T T细胞疫苗细胞疫苗细胞疫苗细胞疫苗推荐的急性发作治疗方案n n大剂量甲强龙冲击治疗大剂量甲强龙冲击治疗(level A)n n对严重的顽固性发作对严重的顽固性发作(对对IVMP反应差反应差)应用血应用血浆交换浆交换(level B)缓解期进展期治疗方案药物，剂量药物，剂量药物，剂量药物，剂量安全性监测安全性监测
34、安全性监测安全性监测适用类型适用类型适用类型适用类型INFsINFsIFN-1b(Betaseron/Betaferon) IFN-1b(Betaseron/Betaferon) 8MIU sc qod 8MIU sc qodIFN-1a(Avonex) IFN-1a(Avonex) 30g im qw 30g im qwIFN-1a(Rebif)IFN-1a(Rebif) 22/44g sc tiw 22/44g sc tiw CBCCBC，肝功能（基线肝功能（基线肝功能（基线肝功能（基线时、每月时、每月时、每月时、每月1 1次连续次连续次连续次连续3 3月、月、月、月、每每每每3 3月月月
35、月1 1次）次）次）次） 甲状腺功能（甲状腺功能（甲状腺功能（甲状腺功能（3 3月、月、月、月、6 6月）月）月）月）RRMSRRMSGlatiramer acetate(Copaxone) Glatiramer acetate(Copaxone) 20mg sc qd 20mg sc qdRRMSRRMSMitoxantroneMitoxantrone 5/12mg/mm2 iv every 12 weeks 5/12mg/mm2 iv every 12 weeks for 2 or 3 yearsfor 2 or 3 years EKGEKG、心脏射血指数心脏射血指数心脏射血指数心脏射血指
36、数监测监测监测监测 CBCCBC，肝功能肝功能肝功能肝功能快速进展快速进展快速进展快速进展 RRMS or SPMSRRMS or SPMSIVIgIVIg 0.2or0.4g/kg/dx5d 0.2or0.4g/kg/dx5d， 0.2or0.4g/kg/d0.2or0.4g/kg/d，qmqmRRMSRRMS干扰素干扰素beta 抑制抑制T-细胞激活和向脑内迁徙细胞激活和向脑内迁徙干扰素干扰素beta 抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘干扰素干扰素beta 抑制激活抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用细胞与抗原呈递细胞的相互作用干扰素治疗的主要不良事件干扰素
37、治疗的主要不良事件流感样症候群流感样症候群流感样症候群流感样症候群: :头痛、肌痛、发热头痛、肌痛、发热头痛、肌痛、发热头痛、肌痛、发热NSAID (Paracetamol/Ibuprofen)NSAID (Paracetamol/Ibuprofen)剂量递增剂量递增剂量递增剂量递增注射部位反应注射部位反应注射部位反应注射部位反应 注射部位坏死注射部位坏死注射部位坏死注射部位坏死自动注射装置自动注射装置自动注射装置自动注射装置肌痉挛增加肌痉挛增加肌痉挛增加肌痉挛增加一过性一过性一过性一过性白细胞减低白细胞减低白细胞减低白细胞减低轻微、常为一过性轻微、常为一过性轻微、常为一过性轻微、常为一过性肝
38、酶增高肝酶增高肝酶增高肝酶增高可逆可逆可逆可逆中和抗体产生中和抗体产生中和抗体产生中和抗体产生意义不明确意义不明确意义不明确意义不明确抑郁抑郁抑郁抑郁(?)(?)仅发生在仅发生在仅发生在仅发生在1 1个临床试验中个临床试验中个临床试验中个临床试验中何时停药或改变治疗方法何时停药或改变治疗方法合并用药转为另一种不同作用机制的治疗药物治疗失败 复发率无变化 EDSS 持续进展不可耐受的不良反应常见症状治疗n n痉挛痉挛 Baclofen10mg/dBaclofen10mg/d逐渐加量逐渐加量 BenzodiazepinesBenzodiazepines DantroleneDantrolene丹曲
39、林丹曲林n n疲乏疲乏 Amantadine100mgqd/bidAmantadine100mgqd/bid PemolinePemoline匹莫林匹莫林20mgqd20mgqd短短期应用期应用n n抑郁抑郁 DesipramineDesipramine地昔帕明地昔帕明/ /去甲丙米去甲丙米嗪嗪25mg/d25mg/d逐渐加量逐渐加量 Sertraline50mgqdSertraline50mgqd逐渐加量逐渐加量n n三叉神经痛三叉神经痛 Carbamazepine200mg/dCarbamazepine200mg/d逐渐逐渐加量加量 BaclofenBaclofenn n阵发性症状群阵发性
40、症状群( (痛性痉挛痛性痉挛) ) CarbamazepineCarbamazepine痛痛 HydroxyzineHydroxyzine羟嗪羟嗪痒痒n n疼痛疼痛 Amitriptyline25mg/dAmitriptyline25mg/d逐渐逐渐加量加量 Carbamazepine200mg/dCarbamazepine200mg/d逐逐渐加量渐加量n n神经原性膀胱神经原性膀胱 非抑制性（抗胆碱）非抑制性（抗胆碱） PropanthelinePropantheline丙胺太林丙胺太林15mgqid15mgqid逐渐加量逐渐加量 OxybutynineOxybutynine奥昔布宁奥昔布宁
41、, ,尿多灵尿多灵5mgbid5mgbid逐渐加量逐渐加量 抑制性（胆碱性）抑制性（胆碱性） 甲酰甲胆碱甲酰甲胆碱个性化治疗IndividualizedTherapyGivingtherightdrugtotherightpatientattherightdoseattherighttime 谢 谢！认识典型症候和不典型症候感觉障碍感觉障碍,Lhermittes疼痛疼痛肌无力肌无力视觉症状视觉症状复视复视眩晕眩晕言语障碍言语障碍吞咽困难吞咽困难震颤震颤,行走不稳行走不稳认知减退认知减退情感失禁情感失禁膀胱直肠症候膀胱直肠症候核间性眼肌麻痹Uhthoffs symptomsLhermittes sign
