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1、肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考 12目目目目 录录录录第一部分第一部分免疫治疗概述免疫治疗概述第二部分第二部分肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展第三部分第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考肿瘤免疫治疗的冷静思考 3人痘接种人痘接种人痘接种胞衣胞衣胞衣痂皮痂皮痂皮吹痘吹痘吹痘古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践古代免疫学临床实践“上医治未病上医治未病”的理念的理念4中国古代免疫实践的传播中国古代免疫实践的传播51900s19852010s Steven Rosenberg Steven Rosenberg Steven Rosenberg Liep
2、ing Chen Lieping Chen Lieping Chen James AllisonJames AllisonJames Allison Carl June Carl June Carl June -Infection associates -Infection associates -Infection associates with better cancer with better cancer with better cancer treatmenttreatmenttreatment -“The Toxins of William -“The Toxins of Will
3、iam -“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.B. Coley” tumor vaccine.B. Coley” tumor vaccine. -IL-2 therapy-IL-2 therapy-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer-Adoptive cell transfer-Adoptive cell transfer - -Enhance T cell functionEnhance T cell functionEnhance T cell function (Tumor infiltrat
4、ing T,(Tumor infiltrating T,(Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)DC vaccine, etc.)DC vaccine, etc.) -Target T cell for cancer immunotherpy-Target T cell for cancer immunotherpy-Target T cell for cancer immunotherpy -Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTL
5、A-4-Anti-CTLA-4-Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells-Engineered CAR T cells-Engineered CAR T cells免疫治免疫治疗疗的的发发展展 William Bradley Coley William Bradley Coley William Bradley Coley 6传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势免疫治免疫治疗的的发展展7肿瘤免疫药物治疗的历史肿瘤免疫药物治疗的历史三代三代肿瘤免疫治瘤免疫治疗药物物Ipili
6、mumab(百时美施贵宝)Pembrolizumab(默克)T-vec(安进)Atezolizumab(基因泰克/罗氏)多种治疗在开发中CAR-T(诺华)Blinatumomab(安进)Sipuleucel-T(Dendreon，现为威朗制药)Nivolumab(百时美施贵宝)Durvalumab(阿斯利康）一代一代二代二代三代三代8Anti-PD-L1NSCLCMedian OS (95% CI), moOverall (N = 129)9.9 (7.8, 12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo. at RiskOS (%)1 y OS,
7、 42%2 y OS, 24%3 y OS, 18%5 y OS, 16%100免疫治免疫治疗带来治愈的希望来治愈的希望Five-yearoverall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLCBrahmer, AACR 20179目目目目 录录录录第一部分第一部分免疫治疗概述免疫治疗概述第二部分第二部分肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展第三部分第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考肿瘤免疫治疗的冷静思考 10免疫细胞发挥重要作用的临床证据免疫细胞发挥重要作用的临床证据某些类型肿瘤中，免疫细胞某些类型肿瘤中，免疫细胞(如如T
8、T细胞细胞)存在，则临床预后较好存在，则临床预后较好.1133晚期少晚期少转移征象少转移征象少生存期延长生存期延长复发风险下降复发风险下降当免疫系统受抑当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发某些类型肿瘤的发生风险增加生风险增加.HIVHIV患者患者44免疫抑制剂治疗的器官移植患者免疫抑制剂治疗的器官移植患者551. HWANG WT ET AL.1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198.2012;124:192-198. 2. PAGS F ET AL. 2. PAGS F ET AL. N ENGL J ME
9、D.N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. J CLIN ONCOL. 20132013;31:860-31:860-867. 4. ENGELS EA ET AL. 867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 52008;123:187-194. 5. . GRULICH AE ET AL. GRULICH AE ET AL. LANCE
10、TLANCET. . 22007;370:59-67.007;370:59-67.肿瘤肿瘤TT细胞细胞11T T细胞在免疫系统检测并细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用11肿瘤肿瘤活化活化T T 细胞细胞未活化未活化T T 细胞细胞淋巴结淋巴结树突状细胞树突状细胞4.4.T T 细胞通过释放细胞通过释放溶解酶或诱导溶解酶或诱导凋亡而杀死肿凋亡而杀死肿瘤细胞瘤细胞.3.3.活化活化 T T细胞回迁至肿瘤细胞回迁至肿瘤.2.2.树突状细胞树突状细胞激活淋巴结激活淋巴结中幼稚中幼稚TT细胞细胞1.1.肿瘤细胞释肿瘤细胞释放抗原并被放抗原并被树突状细胞树
11、突状细胞捕获捕获May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.12免疫检查点调控免疫检查点调控T T细胞活性以限制自身免疫细胞活性以限制自身免疫PARDOLL DM. PARDOLL DM. NAT REV CANCERNAT REV CANCER. 2012;12:252-264. . 2012;12:252-264. 免疫检查点免疫检查点, , 如如CTLA-4, PD-1, LAG3, CTLA-4, PD-1, LAG3,
12、 和和 TIM3 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控用以调控TT细胞应答的持续时间和水平细胞应答的持续时间和水平.检查点 检查点 肿瘤活化活化T T 细胞细胞未活化未活化T T 细胞细胞淋巴结淋巴结树突状细胞树突状细胞未活化未活化T T 细胞细胞13MHCMHCPD-L1PD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1PD-1T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞TT细胞细胞受体受体TT细胞细胞受体受体PD-L1PD-L1PD
13、-L2PD-L2PD-L2PD-L2MHCMHCCD28CD28B7B7TT细胞细胞NFNFBBOtherOtherPI3KPI3K肿瘤细胞肿瘤细胞IFNIFNIFNIFNRRShp-2Shp-2Shp-2Shp-2PD-1PD-1通路的免疫抑制作用通路的免疫抑制作用SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.14逃逸逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡平衡免疫抑制增强清除清除免疫免疫免疫免疫编辑编辑（immunoeditingimmunoediting）的三个）的三个）的三个）的三个
14、阶阶段段段段Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 201715免疫平衡影响肿瘤结局免疫平衡影响肿瘤结局负向调节负向调节正向调节正向调节免疫编辑（再平衡）树突状细胞抗原提呈树突状细胞抗原提呈细胞毒性细胞毒性TT细胞杀伤细胞杀伤TT辅助细胞的活性辅助细胞的活性NKNK细胞的活性细胞的活性其他效应细胞其他效应细胞清除清除E Elimilationlimilation平衡平衡E Equilibrationquilibration逃逸逃逸E Escapescape1.DunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.2
15、.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:3073133.SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112调节性调节性TT细胞细胞肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞髓系抑制性细胞其他其他1616肿瘤免疫治疗Cancer immunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific肿肿瘤免疫治瘤免疫治瘤免疫治瘤免
16、疫治疗疗分分分分类类17细细胞胞胞胞过继过继免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗（AdoptiveTcelltransfer,ACTAdoptiveTcelltransfer,ACT）Christopher A. Klebanoffet al. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014-淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell,LAKlymphokine-activatedkillercell,LAK）-细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillercell
17、,CIKcytokine-inducedkillercell,CIK）-肿瘤浸润的淋巴细胞肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TILtumor-infiltratinglymphocyte,TIL）-嵌合抗原受体嵌合抗原受体TT细胞细胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcellchimericantigenreceptorTcell,CARTcell）18癌症疫苗和治癌症疫苗和治癌症疫苗和治癌症疫苗和治疗疗性抗体性抗体性抗体性抗体George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
18、治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancerimmunopreventioncancerimmunoprevention）所用的疫苗）所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drugantibody-drugconjugates,ADCsconjugates,ADCs）癌症疫苗作用机制癌症治疗性抗体作用机制抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）19免疫免疫免疫免疫检查检查点抑制点抑制点抑制点抑制剂剂（ImmunecheckpointinhibitorsImmunechec
19、kpointinhibitors）CTLA-4抑制剂（抑制剂（CTLA4 inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制剂抑制剂（PD-1 inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制剂抑制剂（PD-L1 inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumab Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights 20免疫免疫免疫免疫联联合治合治合治合治疗疗（ImmunecombinationtherapyImmunecombinationther
20、apy）I-O联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFR TKI免疫联合立体定向放疗免疫联合立体定向放疗（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）Ipilimumab + nivolumabTremelimumab + durvalumabEnhance T-cell stimulation (vaccines)New agents (eg, antiNK-R, checkpoint inhibitors)抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能。释放抗原放疗破坏肿瘤基质
21、，能够增强免疫识别。产生远隔效应 （abscopal effect ）化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物21免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗的反的反的反的反应应模式模式模式模式Weeks -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超进展超进展Hyperprogression原发性抵抗（耐药）原发性抵抗（耐药）Primary resistance适应性抵抗（耐药）适应性抵抗（耐药）Adaptive resis
22、tance假性进展假性进展Pseudoprogression获得性抵抗（耐药）获得性抵抗（耐药）Acquired resistanceLong-term responseAdapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Tumor burden22免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗的的的的评评价和毒副反价和毒副反价和毒副反价和毒副反应应iRECISTiRECIST基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013 iRC2017 iRECIST2009 RECIST靶病
23、灶直径总和增加20%或出现一个或多个新病灶4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较最低值增加25%（在任意时间点）SLD较基线或最低值增加20%；最佳缓解可能在多次评价PD之后出现；只计算基线可测量病灶。第1次记录PD后4周进行确认。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.免疫治疗相关的毒副反应（immune-relatedadverseeffects,irAE）23免疫治疗的评价免疫治疗的评价治疗前后脉管及基因检测治疗前后脉管及基因检测DCE-MRI（密度增强磁共振成像）监测肿
24、瘤和分数血容量(FBV)计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测24肿瘤突变负荷（肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMBtumormutationburden,TMB；tumormutationload,TMLtumormutationload,TML）新抗原（新抗原（neoantigenneoantigen）微卫星不稳定（微卫星不稳定（microsatelliteinstability,MSImicrosatelliteinstability,MSI）错配修复（错配修
25、复（mismatchrepairmismatchrepair）免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗效果效果效果效果预测预测 一、一、一、一、遗传遗传学学学学标记标记下一代基因测序下一代基因测序（NGSNGS）全基因组测序全基因组测序（WGSWGS）全外显子测序全外显子测序（WESWES）驱动基因（驱动基因（DrivergeneDrivergene）错配修复基因（错配修复基因（mismatchmismatchrepairgenerepairgene），包括），包括MLH1MLH1、MSH2MSH2、PMS1PMS1、PMS2PMS2突变组学（突变组学（mutanomemutanome）突变负荷（突变负荷
26、（TMBTMB）新抗原（新抗原（neoantigenneoantigen）dMMRdMMRpMMRpMMRMSI-HMSI-HMSI-LMSI-LTMB-HTMB-HTMB-LTMB-L检测检测评价评价分析分析25二、二、二、二、肠肠道微生物群道微生物群道微生物群道微生物群含有特定微生物群（含有特定微生物群（micrpbiotamicrpbiota，microbiomemicrobiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）可破坏免疫单抗的抗
27、肿瘤效应）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应微生物群调节治疗，包括益微生物群调节治疗，包括益生菌（生菌（probioticsprobiotics）、益生元（）、益生元（prebioticsprebiotics）、合生）、合生元（元（synbioticssynbiotics）粪便移植（）粪便移植（fecal transplantfecal transplant）或具有协同抗肿瘤作用）或具有协同抗肿瘤作用Vtizou M, et al. Science. 2015; Sivan A, et al. Science. 2015; Chaput N, et al. Ann Oncol. 201726三、免疫表
28、型（三、免疫表型（三、免疫表型（三、免疫表型（immunephenotypesimmunephenotypes）免疫表型评分（免疫表型评分（immunophenoscoreimmunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括行打分，包括MHCMHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞免疫表型图immunophenogramPD-1抗体有反应抗体有反应Charoentong P, et al. Cell Rep. 2017 Jan 3;18:248-262.PPD-1D-1抗体无反应抗体无
29、反应抗体无反应抗体无反应cold tumor hot tumorcold tumor hot tumor27目目目目 录录录录第一部分第一部分免疫治疗概述免疫治疗概述第二部分第二部分肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展第三部分第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考肿瘤免疫治疗的冷静思考 28热点中的冷静思考热点中的冷静思考2 24 41 13 3联合治疗，如何联合?肿瘤微环境的影响力有多大?毒副反应的本质?免疫治疗 的可及性？29联合治疗，如何联合联合治疗，如何联合? ?30Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.研究人群设计主要终点ClinicalTrials.gov I
30、DCheckMate 026PD-L1阳性NSCLCNivolumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02041533CheckMate 227PD-L1阳性及PD-L1阴性NSCLC队列PD-L1阳性队列：Nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs. 铂类两药化疗PD-L1阴性队列：Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab + 铂类两药化疗 vs. 铂类两药化疗OS，PFSNCT02477826KEYNOTE 024PD-L1阳性NSCLCPembrolizumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02142738KEYN
31、OTE 042PD-L1阳性NSCLCPembrolizumab vs. 铂类两药化疗OSNCT02220894KEYNOTE 189NSCLC非鳞癌铂类-培美曲赛 Pembrolizumab PFSNCT02578680IMpower 110PD-L1阳性NSCLC非鳞癌Atezolizumab vs. 铂类+培美曲赛PFSNCT02409342IMpower 111PD-L1阳性NSCLC鳞癌Atezolizumab vs. 铂类+吉西他滨PFSNCT02409355IMpower 130NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇 vs. 卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT0
32、2367781IMpower 131NSCLC鳞癌Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇 vs. Atezolizumab+卡铂+紫杉醇 vs. 卡铂+白蛋白紫杉醇PFSNCT02367794IMpower 150NSCLC非鳞癌Atezolizumab+卡铂+紫杉醇贝伐珠单抗 vs. 卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗PFSNCT02366143MYSTICNSCLCDurvalumab vs. durvalumab+tremelimumab vs. 铂类两药化疗PFSNCT02453282NEPTUNENSCLCDurvalumab+tremelimumab vs. 铂类两药化疗OSNCT02
33、542293进行中的抗进行中的抗PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1一线治疗临床研究一线治疗临床研究“me too” too much“me too” too much31NIVOLU + NIVOLU + NIVOLU + NIVOLU + IPILIMUIPILIMU PD-1PD-1抑制单抗抑制单抗 CTLA-4CTLA-4抑制单抗抑制单抗 BMS BMS 入组的入组的7777例患者均为未经过化疗的进展期非例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者，因此相当于小细胞肺癌患者，因此相当于评估了评估了评估了评估了OPDIVOOPDIVOOPDIVOOPDIVO联联联联合合合合YERVO
34、YYERVOYYERVOYYERVOY在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效疗效疗效疗效。CheckMateCheckMate 012012研究结果研究结果重磅炸弹！重磅炸弹！32联合联合 增效增效1.SAMIRN.KHLEIF1.SAMIRN.KHLEIF CLINICALCANCERRESEARCHCLINICALCANCERRESEARCH 201720172. 2. BERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGYBERNARDA.FOXCANCERIMMUNOLOGYRESEARCH
35、2017RESEARCH2017 OX40OX40抗体和抗体和PD-1PD-1抑制剂联抑制剂联用降低了用降低了OX40OX40抗体的作用，抗体的作用，并导致了小鼠并导致了小鼠的肿瘤治疗效的肿瘤治疗效果不佳。果不佳。 33OX40+PD-1(delay)OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先在两种肿瘤模型中，先用用OX40OX40抗体，然后使抗体，然后使用用PD-1PD-1抑制剂的顺序治抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展的疗效，导致肿瘤进展延迟。延迟。34 该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的时机该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效的
36、时机的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。需要进行先后顺序的测试。 BernardA.FoxCancerImmunologyBernardA.FoxCancerImmunologyResearch2017Research2017 35至至20172017年年8 8月底月底PFSPFSOSOSMYSTICIII期临床试验 IMvigor211临床研究中 pem在复发头颈部鳞癌的III期临床研究 durvadurva、durva+tremevsdurva+tremevs含铂化疗含铂化疗方案方案NSCLCNSCLCat
37、ezoatezoVSVS化疗化疗局部晚期和转移性尿路上皮癌局部晚期和转移性尿路上皮癌36目前肿瘤免疫治疗的目前肿瘤免疫治疗的真实有效率约为真实有效率约为20-4020-40 未知及未解决的问题依然很多！未知及未解决的问题依然很多！37肿瘤微环境的影响力有多大肿瘤微环境的影响力有多大? ?3839根据相关的根据相关的T T细胞类型可将大肠癌分为三种类型细胞类型可将大肠癌分为三种类型免疫“荒漠”(COLDTUMOR)CD8+T细胞在胞在肿瘤瘤及其周及其周边缺失缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+T细胞胞积聚聚但并未有效浸但并未有效浸润使使T细胞与胞与肿瘤瘤细胞胞产生关生关联炎
38、症性（HOTTUMOR）CD8+T细胞浸胞浸润，但但为非功能性非功能性加速加速T细胞胞应答答或解除或解除T细胞胞应答抑制答抑制大部分大部分mCRC肿瘤无瘤无T细胞胞对PD-L1/PD-1通路抑制通路抑制剂单独治独治疗无响无响应MSI-高高(5%)MSS更可能更可能对单独独PD-L1/PD-1通路通路抑制抑制剂治治疗有响有响应KimandChen.AnnOncol2016Hegdeetal.ClinCancerRes201640如何治疗其他如何治疗其他95%95%的的MSSMSS型型CRCCRC肿瘤：肿瘤：联合策略联合策略我们是否能将非炎症性肿瘤转化为炎症性？免疫“荒漠”CD8+T细胞在肿瘤及其
39、周边缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+T细胞积聚但并未有效浸润使T细胞与肿瘤细胞产生关联INFLAMEDCD8+T细胞浸润，但为非功能性加速T细胞应答或解除T细胞应答抑制KimandChen.AnnOncol2016Hegdeetal.ClinCancerRes2016炎症性（HOT TUMOR）免疫“荒漠”(COLD TUMOR)41抗生素使用与免疫微环境抗生素使用与免疫微环境法国法国GUSTAVEROUSSYGUSTAVEROUSSY癌症中心学者癌症中心学者DEROSADEROSA分析了抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效间的关分析了抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效间的
40、关系，结果在系，结果在20172017年年2 2月月1616日至日至1818日在美国奥兰多举行泌尿日在美国奥兰多举行泌尿生殖肿瘤论坛（生殖肿瘤论坛（GUCSGUCS）公布。）公布。PD-1PD-1CTLA-4CTLA-4抑制剂治疗转移性肾细胞癌前抑制剂治疗转移性肾细胞癌前1 1个月使个月使用抗生素，用抗生素，PFSPFS时间从时间从8.18.1个月缩短至个月缩短至2.32.3个月（个月（P P0.0010.001）42纳入纳入MRCCMRCC患者患者8080例，其中，抗例，其中，抗PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1单药治单药治疗疗6767例，抗例，抗PD-1PD-1和和CTLA-4CTL
41、A-4联合治疗联合治疗1010例，抗例，抗PD-L1PD-L1联合联合贝伐珠单抗贝伐珠单抗3 3例，均获得明确是否使用广谱抗生素资料。男例，均获得明确是否使用广谱抗生素资料。男性占性占65%65%，透明细胞癌占，透明细胞癌占88%88%，既往肾切术占，既往肾切术占80%80%，根据，根据IMDCIMDC分级低危、中危和高危分别占分级低危、中危和高危分别占21%21%，57%57%和和22%22%。接受抗生素治疗接受抗生素治疗1616例（例（20%20%，多数为，多数为 内酰胺类和氟喹诺内酰胺类和氟喹诺类）。抗生素治疗患者较未接受抗生素治疗患者类）。抗生素治疗患者较未接受抗生素治疗患者PFSPF
42、S明显明显缩短，缩短，2.32.3个月对比个月对比8.18.1个月，个月，P0.001P0.001。 微环境因素决不能忽视！微环境因素决不能忽视！43免疫治疗毒副反应的本质免疫治疗毒副反应的本质? ? irAE irAE44免疫治疗毒副反应的本质免疫治疗毒副反应的本质? ?45细胞因子风暴细胞因子风暴 (CYTOKINESTORM)(CYTOKINESTORM)细胞因子释放综合征（细胞因子释放综合征（CYTOKINERELEASESYNDROME,CYTOKINERELEASESYNDROME,CRSCRS） 全身全身 OROR组织组织 OROR器官器官如何准确应对如何准确应对? ?46ACTEMRA首个获得FDA批准的用于治疗CAR-T疗法引起的细胞因子突释综合征的药物。罗氏2017年第三季度财报47目前免疫治疗的可及性？目前免疫治疗的可及性？传统细胞因子类药物可及性强抗肿瘤作用较弱药物使用强度不统一特异性抗体类药物临床验证阶段（大陆）（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）价格高（境外）过继性免疫细胞类限于批准的临床研究（大陆）（CAR-T、DC、CIK等）价格昂贵（境外）48
