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1、1COPD早期治疗的炎症基础早期治疗的炎症基础2 IV: Very Severe III: Severe II: Moderate I: MildTherapy at Each Stage of COPD FEV1/FVC 80% predictedFEV1/FVC 70%50% FEV1 80% predictedFEV1/FVC 70%30% FEV1 50% predictedFEV1/FVC 70% FEV1 30% predictedor FEV1 50% predicted plus chronic respiratory failureAdd regular treatment
2、with one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitationAdd inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Active reduction of risk factor(s); influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator (when needed)Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider
3、 surgical treatments COPD GUIDELINESCOPD GUIDELINESTHE IMPORTANT THING IS NOT TO STOPTHE IMPORTANT THING IS NOT TO STOPQUESTIONINGQUESTIONING3Am J Respir Crit Care Med Am J Respir Crit Care Med 2007; 2007; 176176: : 527-531527-531Editorials演演讲讲内容内容+COPD病理+COPD免疫+COPD系统炎症+COPD早期干预4COPDCOPD病理病理5COPDCO
4、PD：以炎症：以炎症为为核心、多因素构成的疾病核心、多因素构成的疾病6肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症气道炎症Agusti. Respir Med 2005Agusti et al. Eur Respir J 2003Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med 19987LUNG INFLAMMATIONLUNG INFLAMMATIONCOPD PATHOLOGYOxidativeOxidativestressstressProteinasesProteinasesRepair
5、Repair mechanismsmechanismsAnti-proteinasesAnti-proteinasesAnti-oxidantsAnti-oxidantsHost factorsHost factorsAmplifying mechanismsAmplifying mechanismsCigarette smokeCigarette smokeBiomass particlesBiomass particlesParticulatesParticulatesPathogenesis of COPDPathogenesis of COPDSource: Peter J. Barn
6、es, MDCOPDCOPD病理病理8N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.健康非吸烟者：气道壁纤健康非吸烟者：气道壁纤薄、肺泡结构完整，与周薄、肺泡结构完整，与周围保持联结围保持联结吸烟吸烟COPDCOPD患者：气道壁增厚患者：气道壁增厚、气道腔狭窄，肺泡与周围、气道腔狭窄，肺泡与周围组织的联结断裂，小气道组织的联结断裂，小气道CD8+TCD8+T细胞浸润细胞浸润COPDCOPD病理病理 与非吸烟者和健康吸烟者相比9Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 478-485轻度和中度轻度和中度COPDCOPD病人支气管活检标本显示炎症细胞浸润增加病人支气
7、管活检标本显示炎症细胞浸润增加10Differences in Inflammation and its Consequences: Asthma and COPDDifferences in Inflammation and its Consequences: Asthma and COPDY YY YY YMast cellMast cellCD4+ cellCD4+ cell(Th2)(Th2)EosinophilEosinophilAllergensAllergensEp cellsEp cellsASTHMABronchoconstrictionBronchoconstriction
8、AHRAHRAlv macrophageAlv macrophageEp cellsEp cellsCD8+ cellCD8+ cell(Tc1)(Tc1)NeutrophilNeutrophilCigarette smokeCigarette smokeSmall airway narrowingSmall airway narrowingAlveolar destructionAlveolar destructionCOPDReversibleIrreversibleAirflow LimitationAirflow LimitationSource: Peter J. Barnes, M
9、DCOPDCOPD免疫免疫11COPDCOPD是自身免疫性疾病是自身免疫性疾病吗吗？+COPD患者气道和肺组织存在T细胞介导的炎症+这种炎症可持续数年，即使患者戒烟数年之久！ 提示提示+COPD可能是通过吸烟触发的自身免疫性疾病12N Engl J Med 2009;360:2445-54.COPDCOPD免疫免疫发发病三步曲病三步曲+吸烟初始反应：先天性免疫反应+T细胞激活和增殖+适应性免疫反应：组织损伤13N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.第一部步曲第一部步曲- -危危险险信号的信号的产产生和作用生和作用+ +危危险险信号（信号（danger signalsd
10、anger signals）的）的产产生：吸烟生：吸烟损伤损伤肺上肺上皮皮细细胞，胞，释释放危放危险险信号信号+ +肺上皮肺上皮细细胞胞损伤产损伤产物与物与TLR4TLR4和和TLR2TLR2交交联联，激活，激活NF-BNF-B，诱导诱导肺上皮肺上皮细细胞胞产产生炎症介生炎症介质质+ +炎性介炎性介质质激活肺泡巨噬激活肺泡巨噬细细胞和中性粒胞和中性粒细细胞，分泌溶胞，分泌溶蛋白蛋白酶酶，并与氧化，并与氧化产产物一起，物一起，进进一步一步损伤损伤肺肺组织组织14N Engl J Med 2009;360:2445-54.15第一部步曲第一部步曲-树突状细胞树突状细胞COPD小气道的聚集小气道的聚
11、集Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 9981005（A A）从未吸烟者）从未吸烟者（B B）健康）健康COPDCOPD者者（C C）GOLD IGOLD I（D D）GOLD IIGOLD II（E E）GOLD IIIGOLD III（F F）GOLD IVGOLD IV第一步曲第一步曲- -病例特征病例特征+第一步病人：健康吸烟者和GOLD 1期病人如果将先天性免疫引起的炎症最小化，大部分吸烟如果将先天性免疫引起的炎症最小化，大部分吸烟者的疾病将不会者的疾病将不会进进展，第展，第2 2和第和第3 3步的事件也不会步的事件也不会发发生生16N Engl
12、 J Med 2009; 360: 2445-54.17第一步曲第一步曲-图解图解第二步曲第二步曲-T-T细细胞激活和增殖胞激活和增殖+ +TLRTLR与配体与配体结结合，合，树树突状突状细细胞（胞（DCDC）成熟）成熟+ +DCDC表达高水平表达高水平MHC IIMHC II和共刺激分子和共刺激分子CD80/86CD80/86+ +引流淋巴引流淋巴结结聚集聚集+ +将抗原提呈将抗原提呈给给T T细细胞胞+ +T T细细胞激活和增殖胞激活和增殖18N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.第二步曲第二步曲-T-T细细胞向肺胞向肺组织组织聚集聚集+吸烟COPD者-CD8+-
13、CD8+和和CD4+TCD4+T细细胞表达胞表达组织组织特异特异趋趋化因子化因子CXCR3CXCR3、CCR5CCR5和和CXCR6CXCR6 -COPD -COPD气道和肺气道和肺动动脉脉结结构构细细胞胞CXCR3CXCR3的配体的配体CXCL10CXCL10和和CXCL9CXCL9高表达，表达高表达，表达强强度与疾病度与疾病严严重度相关重度相关19N Engl J Med 2009;360:2445-54.第二步曲第二步曲- -病例特征病例特征+疾病严重度是由DC刺激T细胞的能力决定-免疫免疫调调控控轻轻度失度失败败：GOLD 1/2GOLD 1/2期期-免疫免疫调调控控严严重失重失败败：
14、GOLD 3/4GOLD 3/4期期20N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.第二步曲第二步曲- -图图解解21第三步曲第三步曲+CD8+细胞毒T细胞-COPD-COPD患者大气道、小气道和肺患者大气道、小气道和肺实质实质最主要最主要细细胞胞-肺内肺内CD8+TCD8+T细细胞数目与气流阻塞和肺气胞数目与气流阻塞和肺气肿肿程度相程度相关关+毒性物质-穿孔素（穿孔素（perforinperforin）和）和颗颗粒粒酶酶（granulysingranulysin）-靶靶细细胞凋亡或坏死胞凋亡或坏死22N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.发发病第
15、三步曲病第三步曲- -图图解解23COPDCOPD自身免疫性疾病的自身免疫性疾病的证证据据+ +三种三种类类型的型的证证据可以将一种人据可以将一种人类类疾病确定疾病确定为为自身免疫性疾病自身免疫性疾病-旁旁证证-间间接接证证据据-直接直接证证据据+ +在在COPDCOPD，所有三种，所有三种证证据均存在据均存在24N Engl J Med 2009; 360: 2445-54.COPDCOPD自身免疫性疾病的自身免疫性疾病的证证据据+旁证COPD患者肺T细胞和B细胞数量增加25N Engl J Med 2009;360:2445-54.COPDCOPD自身免疫性疾病的自身免疫性疾病的证证据据+
16、间接证据存在存在针对针对弹弹性蛋白循性蛋白循环环抗体抗体，COPDCOPD患者患者 CD4+ TCD4+ T细细胞与胞与弹弹性蛋白共培养，可分泌性蛋白共培养，可分泌IFN-IFN-和和IL-10IL-10，反，反应应程度与肺气程度与肺气肿肿程度相关程度相关存在存在针对针对肺上皮肺上皮细细胞和内皮胞和内皮细细胞的胞的IgGIgG自身抗体自身抗体，其抗，其抗原抗体复合物和原抗体复合物和补补体一起沉淀于肺体一起沉淀于肺26N Engl J Med 2009; 360: 2445-5427GOLD 1-4期自身抗体发生率分别62%, 71%, 73%和64% Am J Respir Crit Care
17、 Med 2008; 177: 156163COPD抗上皮细胞自身抗体抗上皮细胞自身抗体自身抗体发生率GOLD1-4期病人显著高于健康无吸烟者（NS Control）或健康吸烟者（S Control）COPDCOPD自身免疫性疾病的自身免疫性疾病的证证据据+直接证据大鼠注射人大鼠注射人类脐类脐静脉内皮静脉内皮细细胞，胞，大鼠大鼠产产生生针对针对人人类类内皮内皮细细胞的抗体，出胞的抗体，出现现肺气肺气肿肿，并与肺泡，并与肺泡细细胞凋胞凋亡、亡、CD4+ TCD4+ T细细胞肺内聚集相关胞肺内聚集相关28N Engl J Med 2009; 360: 2445-54COPDCOPD系系统统炎症炎症
18、29COPDCOPD系系统统炎症炎症- -临临床表床表现现+ +COPDCOPD系统炎症与其全身反应和多种系统炎症与其全身反应和多种并发症相关，包括体重下降、恶液质并发症相关，包括体重下降、恶液质、骨质疏松、癌症和心血管疾病（如、骨质疏松、癌症和心血管疾病（如心律失常、中风、心肌梗塞）心律失常、中风、心肌梗塞）+ +COPDCOPD系统炎症也与外周肌力、运动系统炎症也与外周肌力、运动耐力、工作负荷和耐力、工作负荷和6 6分钟步行距离、分钟步行距离、健康状态和生命质量的下降相关健康状态和生命质量的下降相关30BMC Pulmonary Medicine 2006, 6: 3COPDCOPD系系统
19、统炎症炎症- -发发生机制生机制+COPD系统炎症是肺内炎症溢出（spills over），进入循环，作用于其他脏器31Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 857-864COPDCOPD系系统统炎症炎症- -炎症效炎症效应应+ +CRPCRP：心血管疾病危：心血管疾病危险险性增加性增加+ +TNF-alphaTNF-alpha：肌肉：肌肉废废用和用和恶恶液液质质+ +TNF-alphaTNF-alpha和和IL-6IL-6：动动脉粥脉粥样样硬化硬化+ +IL-6IL-6：胰：胰岛岛素抵抗素抵抗32COPDCOPD系系统统炎症炎症- -心血管事件心血管事件+COPD是心血管疾
20、病的独立危是心血管疾病的独立危险因素因素-41-41例例轻轻中度中度COPDCOPD患者，吸入氟替卡松、口服患者，吸入氟替卡松、口服强强的松或安慰的松或安慰剂剂-氟替卡松降低氟替卡松降低CRP 50%CRP 50%，强强的松的松63%63% - -氟替卡松撤离增加氟替卡松撤离增加CRP 71%CRP 71%33Am J Respir Crit Care Med 2004, 170; 760-765COPDCOPD系系统统炎症炎症- -肺癌肺癌+炎症炎症过程共同参与程共同参与COPD和肺癌和肺癌发病机制病机制ParimonParimon队队列研究列研究: ICS: ICS剂剂量量1200pg/d
21、1200pg/d时时，校正危，校正危险险度度为为1.3; ICS1.3; ICS剂剂量量 1200pg/d1200pg/d时时，校正危，校正危险险度度为为0.930.9334Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 712-719COPDCOPD早期干早期干预预35ICS+LABAICS+LABA协协同互同互补补作用作用36激素2激动剂2受体激素受体抗炎作用支气管扩张+Adapted from Barnes ERJ 2002SALM (50 g) / FP (500 g)丙酸氟替卡松FP (500 g)沙美特罗SALM (50 g)01.53.06.024小时0
22、0.71.53.0小时激素受体激素受体激素受体小时37舒利迭 50/500g安慰剂 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的FEV1 为预计值的40-80%Seretide广泛抗广泛抗COPD肺部炎症肺部炎症支气管活检标本中炎症标志物Barnes NC et al. AJRCCM 2006; 173: 736COPDCOPD吸入激素早期抗炎作用吸入激素早期抗炎作用+
23、 +Seretide withdrawal increases airway Seretide withdrawal increases airway inflammation in moderate COPD patientsinflammation in moderate COPD patients -15 -15例撤离例撤离组组（4 4例中止例中止试验试验） - 9 - 9例例继续组继续组38Eur J Clin Pharmacol 2009, 65(11): 1165-6结论结论+ +气道炎症是气道炎症是COPDCOPD病理病理变变化的早期事件化的早期事件+ +COPDCOPD气道炎症可能是吸烟气道炎症可能是吸烟诱导诱导的自身免疫反的自身免疫反应应+ +气道炎症的外溢造成气道炎症的外溢造成COPDCOPD全身反全身反应应和多种合并症和多种合并症+ +COPDCOPD气道炎症的早期干气道炎症的早期干预预是阻断疾病是阻断疾病进进展的关展的关键键+ +已已证证明明LABALABA联联合合ICSICS可抑制可抑制COPDCOPD的气道炎症的气道炎症+ +需需积积极探极探讨讨LABALABA联联合合ICSICS在在COPDCOPD更早期炎症的更早期炎症的应应用用3940谢谢 谢谢 ！
