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1、第二十九章第二十九章作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物Drugsactingonthblood&thbloodformingorgans 祈通中西祈通中西 力求精进力求精进 第二节第二节 纤维蛋白溶解药及溶解抑制药纤维蛋白溶解药及溶解抑制药主要内容主要内容 第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 第三节第三节 抗血小板药抗血小板药 第四节第四节 促凝血药促凝血药第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 第六节第六节 血容量扩充药血容量扩充药 末末页页 第一节第一节 抗凝血药抗凝血药抗抗凝凝血血药药( (anticoagulants)anticoagulant
2、s)是是一一类类通通过过影影响响凝凝血血因因子子，阻阻止止血血液液凝凝固固的的药药物物，主主要要用用于于血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病的的预防与治疗。预防与治疗。凝血因子凝血因子（blood clotting factorsblood clotting factors） 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织凝血激素组织凝血激素 Ca Ca 2+2+ 前加速素前加速素 前转变素前转变素 抗血友病因子抗血友病因子 血浆凝血激酶血浆凝血激酶 Stuart-ProwerStuart-Prower因子因子血浆凝血激酶前质血浆凝血激酶前质 接触因子接触因子 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子前激肽释放
3、酶前激肽释放酶高分子激肽原高分子激肽原血小板的磷脂血小板的磷脂凝血过程凝血过程“瀑布瀑布”样的反应链样的反应链n a an凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶n纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白三阶段：三阶段： 肝素肝素( (heparin)heparin) 化学结构与来源化学结构与来源 nD D-葡葡糖糖醛醛酸酸、D-D-葡葡糖糖胺胺及及L-L-艾艾杜杜糖糖醛醛酸酸 交替排列交替排列n强酸性强酸性n分子量为分子量为5 530 30 kDakDa，平均平均12 12 kDakDan药用肝素由猪小肠粘膜和猪、牛肺提取药用肝素由猪小肠粘膜和猪、牛肺提取【药理作用】【药理作用】1.抗凝作用抗凝作用:肝
4、素在体内、体外均有强大抗凝作用肝素在体内、体外均有强大抗凝作用抗凝血酶抗凝血酶（AT AT ）是凝血酶及因子是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂,它与凝血因子形它与凝血因子形成复合物而使活性凝血因子灭活，肝素可加速这一反应。成复合物而使活性凝血因子灭活，肝素可加速这一反应。2. 2. 降脂作用降脂作用使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解CMCM及及VLDLVLDL，但停药后但停药后可可“反跳反跳”。3.3.其他作用其他作用 抗炎、抑制抗炎、抑制PLtPLt聚集、抗血管内膜增生等。聚集、抗血管内膜增生等。【体内过程】【体内过程】肝素带大量阴
5、电荷，肝素带大量阴电荷，口服不吸收，需静脉给药。口服不吸收，需静脉给药。 【临床应用】【临床应用】1 1血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静脉和动脉血防止血栓形成与扩大，如深静脉和动脉血栓、栓、 肺栓塞、脑栓塞以及急性肺栓塞、脑栓塞以及急性 心肌梗塞。心肌梗塞。 2 2弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICDIC） 早期应用可防止因纤维蛋白原及凝血因子耗早期应用可防止因纤维蛋白原及凝血因子耗竭竭 而发生继发性出血。而发生继发性出血。 3 3体外抗凝体外抗凝 用于心血管手术、心导管、血液透析等。用于心血管手术、心导管、血液透析等。 【不良反应】【不良反应】 1. 1. 自
6、发性出血自发性出血注射碱性鱼精蛋白（注射碱性鱼精蛋白（protamineprotamine）解救解救 2. 2. 过敏反应过敏反应 3. 3. 血小板缺乏血小板缺乏 4. 4. 早产及胎儿死亡早产及胎儿死亡 5. 5. 骨质疏松骨质疏松低分子量肝素低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparins，LMWHs)依诺肝素（依诺肝素（enoxaparinenoxaparin）替地肝素替地肝素( (tedelparin)tedelparin)弗烯肝素（弗烯肝素（fraxiparin)fraxiparin)洛吉肝素（洛吉肝素（logiparin)logiparin)洛莫肝素（洛莫
7、肝素（lomoparin)lomoparin)香豆素类香豆素类口服抗凝药定义口服抗凝药定义 基本结构：基本结构：4-4-羟基香豆素羟基香豆素 双香豆素（双香豆素（dicoumaroldicoumarol）华法林（华法林（warfarinwarfarin，苄丙酮香豆素）苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（醋硝香豆素（acenocoumarolacenocoumarol，新抗凝）新抗凝）【药理作用】【药理作用】 维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用。 影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。1.1. 无体外抗凝
8、作用无体外抗凝作用2.2.起效较慢起效较慢：对已形成的凝血因子无作用，：对已形成的凝血因子无作用， 需需12122424小时发挥作用，小时发挥作用，1 13 3天达到高天达到高峰峰3.3.作用持久作用持久：停药后抗凝作用尚可维持：停药后抗凝作用尚可维持3 3 4 4天天作用特点：作用特点：【体内过程】【体内过程】 口服吸收完全，口服吸收完全，主要在肝及肾中代谢。主要在肝及肾中代谢。【临床应用】【临床应用】防治血栓栓塞性疾病。但起效慢，维持时间长。防治血栓栓塞性疾病。但起效慢，维持时间长。【不良反应】【不良反应】1.1.自发性出血自发性出血 注射维生素注射维生素K K或输新鲜血液解或输新鲜血液解
9、救救2.2.胃肠道反应胃肠道反应肝素肝素香豆素类香豆素类抗凝抗凝作用作用体内体外均有强大抗凝作体内体外均有强大抗凝作用用仅仅对对体体内内有有较较持持久久的的抗抗凝作用，但起效慢凝作用，但起效慢抗凝抗凝机制机制作作用用于于抗抗凝凝血血酶酶IIIIII，加加强强AT-IIIAT-III抑抑制制IIaIIa、XIIaXIIa、XaXa、IXaIXa等等含含丝丝氨氨酸酸的的凝凝血血因因子子维维生生素素K K的的拮拮抗抗剂剂，阻阻碍碍凝凝血血因因子子、在肝脏合成在肝脏合成给药给药途径途径静脉给药静脉给药口服给药口服给药临床临床应用应用血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病、DICDIC及及心心血管手术血管手术防治
10、血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病不良不良反应反应1. 1. 自自发发性性出出血血：静静脉脉注注射射硫硫 酸酸 鱼鱼 精精 蛋蛋 白白 ， 灭灭 活活 肝肝 素素 2. 2. 过敏反应过敏反应 1. 1. 自发性出血：注射维自发性出血：注射维生素生素K K或输新鲜血浆或输新鲜血浆 2. 2. 胃肠道反应胃肠道反应肝素与香豆素类比较肝素与香豆素类比较q纤维蛋白溶解药：纤维蛋白溶解药：链链( (尿尿) )激酶、阿尼普酶激酶、阿尼普酶 定义：可使纤溶酶原转变为纤溶酶，并降解纤维蛋定义：可使纤溶酶原转变为纤溶酶，并降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓的药白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓
11、的药物，又称血栓溶解药。物，又称血栓溶解药。q纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药: :氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸 定义：抑制纤溶酶与纤维蛋白结合，从而抑制纤维定义：抑制纤溶酶与纤维蛋白结合，从而抑制纤维蛋白溶解的药物。蛋白溶解的药物。第二节第二节 纤维蛋白溶解药及其抑制剂纤维蛋白溶解药及其抑制剂阿尼普酶阿尼普酶【特点特点】 通过茴酰化使纤溶酶原的活性部位得到保护，通过茴酰化使纤溶酶原的活性部位得到保护，避免注射时非特异性激活，进入人体缓慢脱避免注射时非特异性激活，进入人体缓慢脱茴酰基而生效。茴酰基而生效。 选择性高，全身纤溶作用弱选择性高，全身纤溶作用弱; ;半衰期长；可静半衰期长
12、；可静脉推注。脉推注。【应用】【应用】 急性心梗，血栓性疾病急性心梗，血栓性疾病【不良反应】【不良反应】 出血出血纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解抑制药q氨甲苯酸（氨甲苯酸（PAMBA)PAMBA) 竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子，竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子，使纤维蛋白溶解酶原不能转变为纤溶酶，从使纤维蛋白溶解酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，止血而抑制纤维蛋白的溶解，止血。 主要用于术后止血，上消化道出血，产后主要用于术后止血，上消化道出血，产后出血等。出血等。 不良反应：较轻，血栓、诱发心梗。不良反应：较轻，血栓、诱发心梗。q氨甲环酸（氨甲环酸（AMCHA)AMCHA
13、) 作用更强作用更强第三节第三节 抗血小板药抗血小板药分类：分类：1.1.抑制血小板代谢的药物抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药：阿司匹林环氧酶抑制药：阿司匹林 TXATXA2 2合成酶抑制药和受体阻断药：利多格雷合成酶抑制药和受体阻断药：利多格雷 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫2.2.阻碍阻碍ADPADP介导的血小板活化药物：噻氯匹定介导的血小板活化药物：噻氯匹定3.3.凝血酶抑制药：阿加曲斑凝血酶抑制药：阿加曲斑4.4.GPb/aGPb/a受体阻断药：阿昔单抗受体阻断药：阿昔单抗阿司匹林阿司匹林( (Aspirin)Aspirin) 与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可
14、逆的与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活。乙酰化反应，使酶失活。 抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素促聚集作用的血栓素A A2 2(TxA(TxA2 2) )的产生，使血小板的产生，使血小板功能抑制。功能抑制。 对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复当新的血小板进入血液循环才能恢复q临床应用临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等成和肺梗死等 （溶栓疗法的辅助抗栓治疗）（溶栓疗法的辅助抗栓治疗） 噻
15、氯匹定噻氯匹定 ticlopidineticlopidine q药理作用药理作用: : 抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 q机制：机制： 1.1.强效血小板抑制剂；强效血小板抑制剂；2.2.能抑制二磷酸腺苷能抑制二磷酸腺苷( (ADP)ADP)、花生四烯酸花生四烯酸( (AA)AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。子等所引起的血小板聚集。3.3.血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白GPGPb baa受体与纤维受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。蛋白原结合，从而抑制血小板激活。q临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病血栓栓塞性疾病及糖尿病性
16、视网膜病 q不良反应不良反应 1. 1. 中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（2.42.4）（用药）（用药3 3个月个月内定期检查血象）内定期检查血象） 2. 2. 腹泻（腹泻（20%20%）3. 3. 轻度出血、皮疹、肝毒性轻度出血、皮疹、肝毒性双嘧达莫双嘧达莫( (dipyridamole)dipyridamole)1 1. .对血小板有抑制作用。对血小板有抑制作用。2.2.抑制磷酸二脂酶。抑制磷酸二脂酶。3.3.抑制腺苷摄取，进而抑制腺苷摄取，进而 激活血小板腺苷环化激活血小板腺苷环化 酶使酶使cAMPcAMP浓度增高。浓度增高。 双嘧达莫双嘧达莫cAMP5-AMP磷磷酸酸二二酯酯酶酶 ()
17、q临床应用临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用 q不良反应不良反应 1. 1. 胃肠道反应胃肠道反应 2. 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 3. 诱发心绞痛诱发心绞痛阿昔单抗阿昔单抗 （abciximababciximab）q血小板血小板GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体阻断药受体阻断药q药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 血小板血小板GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa的人、鼠嵌的人、鼠嵌
18、合单克隆抗体合单克隆抗体q机制：阻断纤维蛋白原与机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa结合结合 精氨酸精氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -天冬氨酸多肽（天冬氨酸多肽（RGDRGD） q药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 机制：抑制纤维蛋白原与机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa结合结合维生素维生素K K（vitamin Kvitamin K）基本结构为基本结构为甲萘醌甲萘醌。K K1 1：存在于植物中存在于植物中K K2 2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K K3 3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌人工合成、亚硫酸氢钠甲
19、萘醌K K4 4：人工合成、乙酰甲萘醌人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性脂溶性水溶性水溶性第四节第四节促凝血药促凝血药维生素维生素K K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。的合成。【临床应用】【临床应用】1.1.维生素维生素K K缺乏引起的出血：缺乏引起的出血：2.2.梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿 出血，香豆素类、水杨酸钠所致出血。出血，香豆素类、水杨酸钠所致出血。3.3.长期应用广谱抗生素应作适当补充。长期应用广谱抗生素应作适当补充。【不良反应】【不良反应】1. 1. 潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱潮红、呼吸困难、胸痛
20、、虚脱2. 2. 新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症3. 3. 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。【药理作用】【药理作用】 第五节第五节 抗贫血药及造血生长因子抗贫血药及造血生长因子缺铁性贫血：缺铁性贫血： 铁剂铁剂治疗治疗巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血：叶酸叶酸和和维生素维生素B B1212治疗治疗再生障碍性贫血：再生障碍性贫血： 治疗比较困难治疗比较困难一、抗贫血药一、抗贫血药铁剂铁剂（Iron PreparationIron Preparation） 【吸收与贮存】【吸收与贮存】q十二指肠及空肠上段
21、，以十二指肠及空肠上段，以FeFe2+2+形式吸收；形式吸收；FeFe3+3+需需还原成还原成FeFe2+2+方可被肠道吸收；方可被肠道吸收； q转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结合转运贮存铁的蛋白结合转运贮存 【药理作用】【药理作用】 合成血红蛋白、肌红蛋白及含铁的合成血红蛋白、肌红蛋白及含铁的酶如过氧化酶、细胞色素酶如过氧化酶、细胞色素c c等的必需元素。等的必需元素。【临床应用】【临床应用】 缺铁性贫血缺铁性贫血【常用铁剂常用铁剂】q硫酸亚铁：糖衣片，吸收好，价格便宜硫酸亚铁：糖衣片，吸收好，价格便宜q枸橼酸铁胺：三价铁，糖浆，吸收
22、差，不良反应枸橼酸铁胺：三价铁，糖浆，吸收差，不良反应多。多。q右旋糖酐铁：肌注用，易中毒。右旋糖酐铁：肌注用，易中毒。【不良反应】【不良反应】 q胃肠道反应：便秘胃肠道反应：便秘q铁中毒：去铁胺解救铁中毒：去铁胺解救 由由蝶蝶啶啶核核、对对氨氨苯苯甲甲酸酸及及谷谷氨氨酸酸三三部部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。分组成。广泛存在于动、植物性食品中。【药理作用药理作用】 参与氨基酸和核酸合成。参与氨基酸和核酸合成。 叶酸缺乏叶酸缺乏 巨巨幼红细胞性贫血幼红细胞性贫血叶酸叶酸( (folic acid)folic acid)四氢叶酸四氢叶酸 N N5,105,10- -甲烯四氢叶酸甲烯四氢叶酸
23、 二氢叶酸二氢叶酸丝氨酸转羟甲基酶丝氨酸转羟甲基酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶dTMPdTMP合成酶合成酶dUMPdUMPdTMPdTMP 用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素生素B B1212合用效果更好。合用效果更好。 对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙( (calcium calcium leucovorin)leucovorin)治疗。治疗。 对维生素对维
24、生素B B1212缺乏所致缺乏所致“恶性贫血恶性贫血”，大剂量，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。 【临床应用临床应用】【存在形式存在形式】为含钻复合物，氰钴胺素，羟为含钻复合物，氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，钴胺素，甲钴胺素，5 5- -脱氧腺苷胺素，广脱氧腺苷胺素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 【药理作用药理作用】 维生素维生素B B1212为细胞分裂和维持神为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。经组织髓鞘完整所必需。 维生素维生素B B1212(vitamin B(vitamin B1212) )
25、A NA N5 5- -甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶蛋氨酸合成酶甲钴胺素甲钴胺素B L-B L-甲基丙二酰甲基丙二酰CoA CoA 琥珀酰琥珀酰CoACoAL-L-甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA变位酶变位酶5 5- -脱氧腺苷胺素脱氧腺苷胺素 维维生生素素B B1212必必须须与与胃胃壁壁细细胞胞分分泌泌的的糖糖蛋蛋白白即即“内内因因子子”结结合合才才能能免免受受胃胃液液消消化化而而进进人人空空肠肠吸吸收收。胃胃粘粘膜膜萎萎缩缩所所致致“内内因因子子”缺缺乏乏可影响维生素可影响维生素B B1212吸收，引起吸收，引起“恶性贫血
26、恶性贫血”。 【体内过程体内过程】恶性贫血及巨幼红细胞性贫血恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗。神经系统疾病、肝病等辅助治疗。 【临床应用临床应用】 二、造血细胞生成因子二、造血细胞生成因子q红细胞生成素（红细胞生成素（EPOEPO）q粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）q粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）第六节第六节 血容量扩充药血容量扩充药 右旋糖酐是高分子化合物，为葡萄糖的聚合物右旋糖酐是高分子化合物，为葡萄糖的聚合物临床常用的有中分子量的（临床常用的有中分子量的（7000070000），低分子量），低分子量的（的（4000040000），小分子量的（），小分子量的（1000010000）。）。【作用与应用】【作用与应用】 1.1.扩充血容量：中分子量扩充血容量：中分子量 2. 2.抗凝：低右和小右抗凝：低右和小右 3. 3.利尿：低右和小右利尿：低右和小右【不良反应】【不良反应】 过敏、凝血障碍过敏、凝血障碍右旋糖酐右旋糖酐
