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1、血液透析患者降压药物的选择血液透析患者降压药物的选择武汉市第一医院武汉市第一医院 肾病科主任肾病科主任 熊飞熊飞1改善透析患者预后，关注高血压和残余肾功能透析患者降压药物的选择透析患者的降压方案应以RASI为基础的联合治疗影响降压药物清除率的因素：分子量or血浆蛋白结合率？药物透析清除率ARB有优势缬沙坦有效控制透析患者血压关注降压药物对残余肾功能的作用关注降压药物对透析患者心血管疾病的作用和额外获益目录目录2近十余年间，中国透析患者数量迅猛增长近十余年间，中国透析患者数量迅猛增长YaoQ,etal.PeritDialInt.2014,34Suppl2:S29-30.腹膜透析患者数量总体透析患
2、者数量腹膜透析总体透析2000年-2012年中国总体透析和腹膜透析患者增长趋势3湖北省血液透析患者数量迅猛增长湖北省血液透析患者数量迅猛增长截止2015年1月湖北省血液透析机与透析患者人数增长明显4然而，透析患者生存状况堪忧然而，透析患者生存状况堪忧WuB,etal.IntUrolNephrol.2014,46(12):2403-7.纳入216例2006年-2010年间在北大人民医院肾内科就诊，且年龄18岁的透析患者，其中140例腹膜透析患者，76例血液透析患者，比较两类患者的生存率累积生存率透析时间(月)腹膜透析(PD)血液透析(HD)P=0.026腹膜透析(PD)血液透析(HD)P=NS透
3、析时间(月)校正年龄、糖尿病病史和体重指数后的累积生存率5缺血性心脏病缺血性心脏病 (临床临床)左室肥厚左室肥厚 (回声回声)心衰心衰 (临床临床)普通人群普通人群8-13%20%3-6%CKD5期期 (血透血透)CKD5期期 (腹透腹透)40%40%75%75%40%40%透析患者合并心血管疾病比例高透析患者合并心血管疾病比例高1.SarnakMJ,etal.Circulation.2003,108(17):2154-69.2.ChenXN,etal.InternMed.2011;50(17):1797-1801.中国透析患者心血管疾病同样具有高比例2004年1月-2006年1月就诊于瑞金医
4、院的602例CKD患者横断面调查，其中透析患者121例美国透析患者合并心血管疾病比例高透析患者比例(%)6高血压增加透析患者心血管事件发生风险高血压增加透析患者心血管事件发生风险FoleyRN,etal.KidneyInt.1996,49(5):1379-85.透析高血压患者平均动脉压每增加10mmHg心血管事件风险显著增加心血管风险变化(%)44%0102030405039%48%新发心衰左室肥厚新发缺血性心脏病纳入432例终末期肾病患者，其中261例透析患者，171例腹膜透析患者，平均随访41个月7残余肾功能降低残余肾功能降低增加透析患者心血管死亡和总死亡增加透析患者心血管死亡和总死亡残余
5、肾功能静态能量消耗中分子尿毒素的去除，如，对甲酚炎症促红细胞生成素生成贫血尿素和肌酐清除率水钠消除磷消除营养不良心肌肥厚和心衰动脉粥样硬化和动脉硬化血管和瓣膜钙化总体死亡和心血管死亡生活质量AY-MWangetal.KidneyInternational.2006,69:1726-17328肾科权威指南推荐透析患者治疗策略肾科权威指南推荐透析患者治疗策略控制血压治疗靶点1保护残肾功能治疗靶点2最终目标降低心血管并发症风险降低死亡风险1.ClinicalPracticeGuidelinesforHemodialysisAdequacy,Update20062.KDIGO2012ClinicalP
6、racticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease3.KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofBloodPressureinChronicKidneyDisease20122012KDIGOCKD血压管理临床实践指南2012KDIGOCKD评估与管理临床实践指南2006NKF-K/DOQI血液透析充分性临床实践指南9改善透析患者预后，关注高血压和残余肾功能透析患者降压药物的选择透析患者的降压方案应以RASI为基础的联合治疗影响降压药物清除率的因素：分子量o
7、r血浆蛋白结合率？药物透析清除率ARB有优势缬沙坦有效控制透析患者血压关注降压药物对残余肾功能的作用关注降压药物对透析患者心血管疾病的作用目录目录10我国透析患者合并高血压的我国透析患者合并高血压的比例高达比例高达85%以上以上肾脏病与透析肾移植杂志2010;19(1):36-41.王磊,等.中国血液净化2009;8(2):84-87.86.3%90.1%95.2%85.2%患病率（%）不同流行病学研究中透析患者的高血压患病率85%林静,等.中华内科杂志2010;49(7):563-567.林静,等.中华肾脏病杂志2009;25(11):827-833.112009Lancet荟萃分析：荟萃分
8、析：降压治疗显著降低透析患者降压治疗显著降低透析患者CV事件、事件、CV死亡和全因死亡死亡和全因死亡活性药物治疗组 对照组 RR(95%CI)有利于对照心血管事件208/841287/838有利活性药物治疗1.0 1.1心血管死亡全因死亡121/618213/784165/622268/7870.71(0.55-0.92)0.71(0.50-0.99)0.80(0.66-0.96)RR(95%CI)事件数/患者数HeerspinkHJ,etal.Lancet2009;373(9668):1009-15.0.5P值0.0090.0440.014一项荟萃分析，纳入8项RCT、1679例透析患者，平
9、均基线血压为134-155/75-93mmHg，活性药物治疗组较对照组更多降低血压4.5/2.3mmHg122005K/DOQI透析患者CVD临床实践指南1.K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.2.HirakataH,etal.TherApherDial.2012,16(5):387-435.RASI为透析患者的基础降压药物为透析患者的基础降压药物生活方式改变；干体重控制未达到目标血压(140/90mmHg)选择起始降压药物无强制性适应症高血压有强制性适应症高血压高血压1期血压140-159/90-99mmHg首选ACEI或
10、ARB高血压2期血压160/100mmHgACEI或ARB联合CCB未达到目标血压添加受体阻滞剂或可乐定对继发性高血压病因进行检查，对症治疗选择强制性适应症的降压药物第一步第二步第三步第四步ARB和ACEI被证实可预防左室肥厚，是优选的一线降压药物。尤其是ARB方便使用，因为主要经胆汁排泄，不被透析清除，且不良反应发生率低，如咳嗽2012日本慢性血液透析患者心血管疾病管理指南131 .钠摄入量过多钠摄入量过多2.血管收缩活动增加血管收缩活动增加肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统交感神经系统交感神经系统内皮素内皮素哇巴因样物质哇巴因样物质3.血管收缩活动降低血管收缩活动降低一氧化氮
11、、一氧化氮、激肽、心钠素激肽、心钠素4.使用使用促红细胞生成素促红细胞生成素5.二价离子和甲状旁腺激素二价离子和甲状旁腺激素6.动脉结构改变动脉结构改变7.既往患有原发性高血压既往患有原发性高血压8.肾病肾病9.其他：贫血、主动脉瓣瘘、加压素、其他：贫血、主动脉瓣瘘、加压素、5-羟羟 色胺、色胺、降钙素基因相关肽等降钙素基因相关肽等多重因素参与透析患者高血压的发生RASI干预透析患者的高血压发生机制干预透析患者的高血压发生机制1.K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.2.MaTK,etal.BrJPharmacol.2010,
12、160(6):1273-92.血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素组织蛋白酶组织蛋白酶G RAASRAAS糜蛋白酶糜蛋白酶血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素受体受体ARB动脉血管动脉血管收缩收缩饮水过量饮水过量口渴口渴高血压高血压交感神经交感神经过速过速液体和盐潴留液体和盐潴留 水重吸收水重吸收 AA抗利尿激素抗利尿激素ACEI直接肾素抑制剂直接肾素抑制剂醛固酮醛固酮肾脏肾脏RASI改善水钠潴留、RAS及SNS激活14透析前血压目标透析前血压目标140/90mmHg透析后血压目标透析后血压目标130/80mmHg1.K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.200
13、5;45(4Suppl3):S1-153.2.中华人民共和国卫生部.血液净化标准操作规程(2010版)2005K/DOQI透析患者CVD临床实践指南血液净化标准操作规程(2010版)指南推荐透析患者目标血压值指南推荐透析患者目标血压值15血压难以控制的血液透析患者血压难以控制的血液透析患者应考虑透析对药物的清除率应考虑透析对药物的清除率对于难以控制的高血压，在选择降压药时应考虑透析对药物的清除率K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.2005K/DOQI透析患者CVD临床实践指南16影响药物通过透析膜的因素影响药物通过透析膜的因
14、素 u药物的特性，如分子大小分子大小、水溶性、蛋白结合率蛋白结合率、分布容分布容积积等；u透析器的特性，如透析膜的组成成分、孔径大小、滤过面积、透析液流速等；u血液成分阻力及透析液成分阻力。u分子量大于500、脂溶性、血浆蛋白结合率高、分布容积血浆蛋白结合率高、分布容积大的药物不易通过透析膜被清除大的药物不易通过透析膜被清除 对于血浆蛋白结合率高的药物，分子量大小对于血浆蛋白结合率高的药物，分子量大小对于是否被血液透析清除的影响小对于是否被血液透析清除的影响小17ARB类降压药物基本不被血液透析清除类降压药物基本不被血液透析清除降压降压药物药物的血的血浆蛋浆蛋白结白结合率合率和透和透析清析清除
15、率除率药物名称药物名称血液透析血液透析腹膜透析腹膜透析ACEI贝那普利贝那普利清除清除?依那普利依那普利35?福辛普利福辛普利2?赖诺普利赖诺普利50?雷米普利雷米普利清除清除?钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂氨氯地平氨氯地平?地尔硫卓地尔硫卓?硝苯地平硝苯地平低低低低尼卡地平尼卡地平？非洛地平非洛地平？维拉帕米维拉帕米低低清除清除 受体阻滞剂受体阻滞剂阿替洛尔阿替洛尔7553醋丁洛尔醋丁洛尔7050卡维地洛卡维地洛不清除不清除不清除不清除拉贝洛尔拉贝洛尔11美托洛尔美托洛尔高高?ARB氯沙坦氯沙坦不清除不清除不清除不清除坎地沙坦坎地沙坦不清除不清除?厄贝沙坦厄贝沙坦不清除不清除不清除不清除替米沙坦替
16、米沙坦不清除不清除?缬沙坦缬沙坦不清除不清除不清除不清除奥美沙坦奥美沙坦不清除不清除不清除不清除药物名称药物名称血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率厄贝沙坦厄贝沙坦约为96%坎地沙坦坎地沙坦99氯沙坦氯沙坦99替米沙坦替米沙坦约为96%缬沙坦缬沙坦94-97奥美沙坦奥美沙坦99%ARB类降压药物基本不类降压药物基本不被血液透析清除被血液透析清除K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.18缬沙坦显著降低透析患者的血压缬沙坦显著降低透析患者的血压LeidigMF,etal.ClinDrugInvest2001;21(1):59-66.纳入4
17、0例高血压患者，其中20例肾功能正常，20例血透患者(血透时间在3个月以上)；服用缬沙坦80mg/日。结果显示，透析患者组两周后收缩压/舒张压相对于基线显著降低18.5/8.6mmHg（P100ml的腹膜透析患者，均应积极考虑使用ACEI或ARB，除非有禁忌(B级)1.CANADIANSOCIETYOFNEPHROLOGYGUIDELINES/RECOMMENDATIONS20112.ClinicalPracticeGuidelinesforHemodialysisAdequacy,Update20062011年加拿大腹膜透析充分性的临床实践指南与建议2006NKF-K/DOQI血液透析充分性
18、临床实践指南保护残余肾功能对于伴明显残余肾功能且需降压药物治疗的血液透析患者，推荐使用ACEI和/或ARB22缬沙坦有效延缓血液透析患者缬沙坦有效延缓血液透析患者残余肾功能的恶化残余肾功能的恶化车华,等.中国药师.2008;11(11):12841286.一项随机、对照研究，纳入50例因终末期肾功能衰竭行血液透析的患者，随机接受ARB缬沙坦80mg/d，或接受除ACEI/ARB以外的降压药物(对照组)治疗2年，评估ARB对残余肾功能的影响eGFR(mL/min)*P0.05vs对照组治疗6个月时，两组的eGFR下降程度无明显差异，可能是由于ARB对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，从而导致肾
19、内压减低，而致肾小球滤过率降低，但持续用药后，其抑制炎症、阻止肾小球硬化及肾小管间质纤维化的作用逐渐发挥，从而延缓了慢性肾衰的进展23改善透析患者预后，关注高血压和残余肾功能透析患者降压药物的选择透析患者的降压方案应以RASI为基础的联合治疗影响降压药物清除率的因素：分子量or血浆蛋白结合率？药物透析清除率ARB有优势缬沙坦有效控制透析患者血压关注降压药物对残余肾功能的作用关注降压药物对透析患者心血管疾病的作用和额外获益目录目录242010 KDIGO专家共识：专家共识：降压药物选择必须综合考虑其心脏保护作用降压药物选择必须综合考虑其心脏保护作用总的来说，对于血液透析人群，所有降压药物均可使用
20、，剂量由药物透析清除率和血液动力学不稳定性决定然而，同时必须根据目前有限的证据，综合考虑这些药物的心脏保护作用LevinNW,etal.KidneyInt.2010;77(4):273-84.25SuzukiH,etal.AmJKidneyDis.2008,52(3):501-6.一项随机、对照、开放标签研究，纳入366例30-80岁，行血液透析1-5年，每周2-3次的患者，随机接受ARB(缬沙坦80-160mg/d，或氯沙坦50-100mg/d，或坎地沙坦8-12mg/d)或接受除ARB以外的降压药物治疗，随访3年，比较两组对心血管事件的影响缬沙坦等缬沙坦等ARB显著降低血液透析患者显著降低
21、血液透析患者心血管事件风险心血管事件风险累积无事件(致死和非致死性心血管事件)发生率时间(月)ARB组(n=183)非ARB组(n=183)26缬沙坦是拥有最多心脏保护证据的缬沙坦是拥有最多心脏保护证据的ARB保护证据覆盖心衰保护证据覆盖心衰ABC三期三期1.HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.2.VibertiG,etal.Circulation.2002;106(6):672-8.3.HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216.4.PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003;34
22、9(20):1893-906.5.CohnJN,etal.NEnglJMed.2001;345(23):1667-75.A 期B 期C 期D 期心衰高危患者无结构性心脏病变无心衰症状有结构性心脏病变无心衰症状/体征有结构性心脏病变既往或现在有心衰症状/体征顽固性心衰，需要特殊治疗缬沙坦逆转左室肥厚，改善左室重构缬沙坦是目前唯一被证实可降低心梗后患者死亡率的ARB缬沙坦是第一个被证实可改善心衰预后的ARB，显著降低心衰患者联合发病率和死亡率缬沙坦高品质降压缬沙坦显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿272009ACC/AHA心衰诊疗指南：各心衰阶段的推荐治疗缬沙坦是唯一在心衰缬沙坦是唯一在心衰ABC三期三
23、期拥有适应症的拥有适应症的ARBHuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.28Val-K研究：研究：缬沙坦与缬沙坦与ACEI相比，未显著增加血钾水平相比，未显著增加血钾水平BakrisGL,etal.KidneyInt.2000;58(5):2084-92.Val-K研究：一项随机、交叉研究，纳入35例高血压合并肾功不全的患者，血清钾4.3-5.5mEq/L，接受缬沙坦80mg或赖诺普利10mg交叉治疗1个月，洗脱期2周。对其中18例GFR60ml/min的患者进行分析4.64.9*4.64.5基线赖诺普利治疗1个月基线缬沙坦治疗1个月血清钾（
24、mEq/L）*P0.05 vs 基线29RASI降压透析患者骨折风险降压透析患者骨折风险一项多中心、前瞻性、观察性研究，纳入3276例持续透析并继发性甲状旁腺功能异常患者，平均随访2.7年（2008-2011）。服用ACEI或ARB的患者较未服用的患者，骨折发生率显著降低（4.55%VS6.54%），且存在显著差异（P=0.02）。SuguruY,RyoKYoshihiroOet.PLoSOne.2015;10(4):e0122691.30BanchaSatirapojet.JMedAssocThai2014;97(6):574-81一项随机、对照研究，纳入33例持续透析患者，随机分配到缬沙坦
25、组（80-320mg）及对照组（未服用RASI）。治疗12周后缬沙坦组患者HOMA-IR显著改善（由2.60.9到2.30.7(p=0.041)；FPG水平显著降低（90.115.1to84.813.2mg/dL，p=0.008)，对照组患者HOMA-IR、FPG水平均无明显变化。RASI改善透析患者胰岛素抵抗改善透析患者胰岛素抵抗31小结小结改善透析患者预后，关注高血压和残余肾功能透析患者生存状况堪忧，心血管事件发生比例高高血压和残余肾功能降低增加透析患者心血管死亡和总死亡透析患者降压药物的选择透析患者的降压方案应以RASI为基础的联合治疗影响降压药物清除率的因素：血浆蛋白结合率高的药物难被血液透析清除药物透析清除率ARB有优势缬沙坦有效控制透析患者血压关注降压药物对残余肾功能的作用缬沙坦有效延缓血液透析患者残余肾功能的恶化关注降压药物对透析患者心血管疾病的作用和额外获益缬沙坦是拥有最多心脏保护证据的ARB缬沙坦与ACEI相比，未显著增加血钾水平RASI降压透析患者骨折风险降压透析患者骨折风险RASI改善透析患者胰岛素抵抗改善透析患者胰岛素抵抗32武汉市第一医院肾病科二个病区，80张床，120台血液透析机，5台CRRT治疗机器，2台自动化腹膜透析机腹透中心血透中心肾病实验室中部地区最大的血透中心腹膜透析规模位居全国前列肾病病区3334
