《药物遗传学》课件

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1、第七章第七章 药物遗传学药物遗传学药物性耳聋药物性耳聋听力障碍残疾人听力障碍残疾人20572057万，占全国人口万，占全国人口1.6%1.6%其中药物致聋占其中药物致聋占30%-40%30%-40%，600600万万具有耳毒性的药物具有耳毒性的药物100100种种药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)引言：为什么要进行药物遗传学的研究？引言：为什么要进行药物遗传学的研究？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？异异烟烟肼肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。此此药药吸吸收收迅迅速速，在在体体内内失失活活后后排排

2、出出。有有些些病病人人排排出出很很快快，有有些病人排出很慢，分别称为快失活者和慢失活者。些病人排出很慢，分别称为快失活者和慢失活者。 药物反应个体差异性的原因？药物反应个体差异性的原因？ 对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称个个体对药物的特应性体对药物的特应性。特应性的产生主要取决于个体的遗传背。特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。景。遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同导致了药物反应的个体差异。共同导致了药物反应的个体差异。Archibald E. Garrod 1858-1936Archibald E. Garrod 185

3、8-1936英国牛津大学医学教授加洛德英国牛津大学医学教授加洛德 第一个研究基因如何影响表型的科学家第一个研究基因如何影响表型的科学家 大约一百年前，他首次注意到代谢障碍大约一百年前，他首次注意到代谢障碍与基因突变之间存在着确定的关系与基因突变之间存在着确定的关系, , 基因基因缺陷是某些疾病的原因缺陷是某些疾病的原因 他认为每一种化合物都是一种毒药，一他认为每一种化合物都是一种毒药，一种对大多数人都安全的药物剂量可能对少种对大多数人都安全的药物剂量可能对少数人却是一种毒药数人却是一种毒药 奠定了遗传变异是发生奠定了遗传变异是发生ADRADR的基础的基础19311931年指出，个体对药物反应的

4、差异是遗传结构的差异所致年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致 1959年年，Vogel提提出出了了药药物物遗遗传传学学概概念念，指指出出药药物物代代谢谢与与酶和受体的遗传学关系。酶和受体的遗传学关系。 药物遗传学药物遗传学(pharmcogenetics) ：是药理学与遗传学相结合发是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由于遗传背景研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学药物遗传学。 研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。研究群体间遗传变异所导致的药物反应

5、的差异。 研究与药物副作用相关的基因及其表达。研究与药物副作用相关的基因及其表达。 了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及其副作用。了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及其副作用。 为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。第一节第一节 药物遗传学药物遗传学 药物代谢的一般途径：药物代谢的一般途径： 摄入、吸收、分布、转化、排泄摄入、吸收、分布、转化、排泄在在药药物物代代谢谢过过程程中中，每每一一步步反反应应都都受受到到特特定定的的酶酶、受受体体或或蛋蛋白白质质的的作作用用和和影影响响。而而蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达又又是是由

6、由基基因因控控制制的的，一一旦旦基基因因发发生生变变异异，就就会会影影响响蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达量量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。药物的代谢过程（Pharmacokinetics）药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）排泄大部分结构基因药药物物代代谢谢差差异异的的个个体体分分布布多基因多基因单基因单基因AAAaaa单基因单基因AAAaaa研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当时间间隔后

7、测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。参数。1 1、异烟肼、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢失快失活者和慢失活者活者异异烟烟肼肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。快快失失活活按按常常染染色色体体显显性性性性状状传传递递；慢慢失失活活者者为为隐隐性性基基因因纯纯合合子子，杂杂合合子的失活速度居中。涉及的酶为子的失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶肝中的乙酰转移酶。经典发现经典发现异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A A乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼辅酶辅酶A AN-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶异烟酸异

8、烟酸 + + 乙酰肼乙酰肼在肝脏中在肝脏中对肝脏有毒害，可以产生肝坏死 。在体内与在体内与VB6 发生反发生反应，使应，使V B6 失活，失活，导致导致VB6 缺乏引起神缺乏引起神经损害经损害(多神经炎多神经炎)异烟肼的体内灭活异烟肼的体内灭活N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶v NAT2,分布在肝上；分布在肝上；NAT1,分布在红细胞分布在红细胞v 基因定位：基因定位：8p23.1-21.3，AD遗传遗传 AA快失活者，快失活者， Aa中失活者；中失活者； aa慢失活者。慢失活者。15种突变类型。种突变类型。v 快灭活：快灭活：半衰期半衰期45110分钟；肝内分钟；肝内乙酰基转移酶乙酰基转移酶

9、的活性高。的活性高。 慢灭活：慢灭活：半衰期半衰期2 24.54.5小时；肝内小时；肝内乙酰基转移酶乙酰基转移酶的活性较低。的活性较低。v 欧美人群欧美人群50%为慢失活者；东方人为慢失活者；东方人20%2 2、无过氧化氢酶症、无过氧化氢酶症19591959年年由由TakaharaTakahara首首次次报报道道，患患者者缺缺乏乏过过氧氧化化氢氢酶酶，不不能能分分解解过过氧氧化化氢氢，伤伤口口渗渗出出的的血血被被氧氧化化成成棕棕黑黑色色的的高高铁铁血红蛋白。血红蛋白。本本症症为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，过过氧氧化化氢氢酶酶基基因因位位于于11p1311p13。我我国国此此症症发发病病

10、率率1 1以以下下：华华北北0.650.65, ,华华中中为为0.55%,0.55%,华华南为南为0.23%,0.23%,台湾为台湾为0.29%0.29%。3 3、伯氨喹啉敏感、伯氨喹啉敏感症状：服药（症状：服药（伯氨喹啉）伯氨喹啉）头几天并无反应，随后尿液变为头几天并无反应，随后尿液变为暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故又称蚕豆病。又称蚕豆病。病因：患者缺乏病因：患者缺乏葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD)(G-6

11、-PD)。G-6-G-6-PDPD涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持红细涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所必需胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所必需的。的。红细胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2（氧化型）GSSG GSH（还原型）GR维持红细胞维持红细胞稳定稳定基因突变Hb解聚、变性 Heinz 小体 H2O2 + Hb-SH具体的生化过程具体的生化过程G6PDG6PD基因基因(Xq28): (Xq28): X X连锁不完全显性连锁不完全显性v女性杂合子

12、具不同的临床表现度： 酶活性2070% X染色体随机失活 正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PDG6PD缺乏症的系谱缺乏症的系谱1137645101281311263421510 1112 1314？9有蚕豆史 中国中国G6PDG6PD缺乏者中的缺乏者中的1111种点突变种点突变v类型 顺序（cDNA） 碱基改变 氨基酸置换vCh1 1376 GT 精亮vCh2 1388 GT 精组vCh3 1311 GT 无vCh4 392 GT 甘缬vCh5 1024 GT 亮苯丙vCh6 95 AG 精组vCh7 592 CT 精半胱Chinese18

13、35 AT 苏丝vChinese21360 CT 精半胱vChinese3493 AG 冬酰天冬vCT2 487 GA 甘丝 G6PD变异型分类变异型分类 类：类：酶活性严重缺乏（活性酶活性严重缺乏（活性10%10%），）， 伴有非代偿性慢性溶血伴有非代偿性慢性溶血 特点：特点：无诱因，反复出现慢性溶血无诱因，反复出现慢性溶血 类：类：酶活性中度或显著缺乏（活性酶活性中度或显著缺乏（活性60%60%），）， 表现代偿性溶血性贫血表现代偿性溶血性贫血 特点：特点：在诱因作用（伯氨喹啉、磺胺类药物或进食蚕豆）在诱因作用（伯氨喹啉、磺胺类药物或进食蚕豆）下，才诱发急性溶血下，才诱发急性溶血类：类：酶

14、活性轻度降低或升高（活性酶活性轻度降低或升高（活性6060150%150%，或，或150%150%） 表型基本正常表型基本正常抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等等砜类药：氨苯砜、普洛明砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿司匹林、非拉西丁止痛药：阿司匹林、非拉西丁杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole )抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其其 他：蚕豆、丙磺舒、他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的

15、、大量的 Vk 等等 G6PD 缺乏症患者禁用的药物缺乏症患者禁用的药物 本本病病呈呈现现世世界界性性分分布布，但但是是比比较较集集中中于于热热带带及及亚热带。据估计全球患者达亚热带。据估计全球患者达2 2亿人以上。亿人以上。 我我国国主主要要分分布布在在黄黄河河流流域域以以南南各各省省，尤尤其其是是以以广广东东、广广西西、海海南南、贵贵州州、云云南南、四四川川的的发发生生率率较较高。高。G6PD G6PD 缺乏症的分布缺乏症的分布4 4、酒精中毒酒精中毒v 人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异 黄种人敏感者：黄种人敏感者： 80 %80 % 白种人敏感者：

16、白种人敏感者： 15 %15 %敏感者饮酒后的反应：敏感者饮酒后的反应： 摄摄入入 0.3 0.3 - - 0.5 0.5 ml ml / / kg kg 体体重重乙乙醇醇时时，即即可可以以表表现现为面红耳赤、皮温升高、心率加快等。为面红耳赤、皮温升高、心率加快等。C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ADH乙醛乙醛 刺激肾上腺素分泌，引起症状刺激肾上腺素分泌，引起症状 酒精代谢酶酒精代谢酶ADHALDH ADH1ADH ADH2 ADH3成人主要是成人主要是 链的二聚体链的二聚体ADH2 有

17、多态性，有多态性， ：由：由 1 1 组成组成 ：由：由 2 2 组成组成大多数白种人为：大多数白种人为： ， 1 1 活性为活性为 1大多数黄种人为：大多数黄种人为： ， 2 2 活性为活性为 100第第47位位精氨酸精氨酸组氨酸组氨酸 ALDH1 活性低活性低ALDH ALDH2 活性高活性高黄种人有三种表型：黄种人有三种表型： 普通型普通型 ALDH1 与与 ALDH2 均有。均有。 常见的非经典型常见的非经典型 ALDH1 - 。 罕见的非经典型罕见的非经典型 - ALDH2 。白种人全部为：白种人全部为： 普通型普通型 ALDH1 与与 ALDH2 。具有具有 、ALDH1 对乙醇最

18、敏感对乙醇最敏感 、ALDH1 次之次之 、ALDH2 最不敏感最不敏感酒精代谢酶酒精代谢酶ALDH 酒精中毒酒精中毒 症状：面红耳赤，皮温升高， 脉搏、心跳加快-CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素第二节第二节 药物基因组学药物基因组学19971997年年药药物物基基因因组组学学诞诞生生，是是以以药药物物效效应应安安全全性性为为目目标，研究标，研究多种基因变异与药效及安全性多种基因变异与药效及安全性之间的关系。之间的关系。药物的总的药理药物的总的药理作用是由作用是由多基因多基因控制的，药物

19、代控制的，药物代谢途径中的一系谢途径中的一系列蛋白和酶的基列蛋白和酶的基因都会对药物的因都会对药物的作用产生影响。作用产生影响。 药物基因组学（药物基因组学（PharmacogenomicsPharmacogenomics）：）：从基因水平揭示这些从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。与药效及安全性之间的关系。u 药物遗传多态性：药物遗传多态性： 药物代谢酶的多态性药物代谢酶

20、的多态性 药物受体的多态性药物受体的多态性 药物靶标的多态性药物靶标的多态性一、药物基因组学的研究方法v 候选基因研究候选基因研究 第二步：候选基因的第二步：候选基因的SNPSNP位点是否与病人对药物位点是否与病人对药物的反应差异相关的反应差异相关 第一步：根据药物代谢途径或者疾病病理机制确第一步：根据药物代谢途径或者疾病病理机制确定一组候选基因定一组候选基因v 全基因组连锁不平衡分析全基因组连锁不平衡分析 全全 基基 因因 组组 连连 锁锁 不不 平平 衡衡 作作 图图 就就 是是 利利 用用 LD LD (Linkage (Linkage disequilibrium, disequili

21、brium, LD)LD)作作用用进进行行随随机机SNPsSNPs的的全全基基因因组组分分析析。它它依依赖赖于于LDLD或或临临近近SNPsSNPs的的随随机机关关联联，这这就就需需要要鉴鉴定定成成百百上上千的匿名千的匿名SNPsSNPs并将其定位于已作图的基因组。并将其定位于已作图的基因组。LDLD指指的的是是不不同同遗遗传传标标记记见见存存在在着着的的非非随随机机组组合合。我我们们可可以以利利用用疾疾病病相相关关基基因因位位点点和和某某些些SNPsSNPs间间存存在在着着不不同同程程度度的的连连锁锁不不平平衡衡，计计算算疾疾病病相相关关位位点点临临近近SNPsSNPs间间的的相相互互关关联

22、联，从从而对治病基因进行初步定位。而对治病基因进行初步定位。二、药物基因组学研究进展二、药物基因组学研究进展1. 1. 药物代谢酶药物代谢酶的遗传变异的遗传变异2. 2. 药物转运体药物转运体的基因多态性的基因多态性3. 3. 药物靶分子药物靶分子的遗传变异的遗传变异1. 药物代谢酶药物代谢酶 （Drug-Metabolizing Enzymes）细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450(P450(P450(P450(cytochrome cytochrome P450P450P450P450，CYP450)CYP450)CYP450)CYP450)例：例：CYP2D6 CYP2D6 遗传变异

23、遗传变异 底底物物：代代谢谢包包括括多多种种抗抗心心律律失失常常药药、-受受体体阻阻断断药药、抗抗高高血血压压药药、三三环环抗抗抑抑郁郁药药等等，如如：异异哇哇胍胍、金金雀雀花花碱碱、可可待待因因、美美沙沙芬芬、-阻阻滞滞剂剂、三三环环抗抗抑抑郁郁药药、氟氟哌哌啶啶醇醇、氯氯丙丙嗪嗪和和抗抗心心律律失失常常药物等药物等 。 遗传变异类型：遗传变异类型：包括基因缺失、基因扩增、点突变在内至少包括基因缺失、基因扩增、点突变在内至少16种。种。 结结果果：造造成成酶酶活活性性的的改改变变，有有些些导导致致酶酶活活性性完完全全丧丧失失，有有些些则则造造成成酶酶活活性性过过强强而而使使药药物物代代谢谢过

24、过快快，因因此此即即使使使使用用标标准准剂剂量量，患患者者的的反反应应也也可可能能千千差差万万别别，有有的的患患者者由由于于不不能能正正常常代代谢谢药药物物而而使使发发生生ADR (Adverse Drug Reaction)的的风风险险增增大大，有有的的患患者则可能由于药物代谢过快而导致治疗失败。者则可能由于药物代谢过快而导致治疗失败。 代谢表型：代谢表型：4 4种种，存在种族差异。，存在种族差异。CYP2D6 CYP2D6 遗传变异遗传变异 基因缺失、基因扩增、点突变基因缺失、基因扩增、点突变 CYP2D6等位基因形式：等位基因形式：CYP2D6*3、*6，核苷酸改变或插入，核苷酸改变或插

25、入CYP2D6*4，RNA剪切终止剪切终止CYP2D6*10、*17，多态性改变底物亲和力或特异性、影响催化速度，多态性改变底物亲和力或特异性、影响催化速度CYP2D6*41，启动子突变降低表达，启动子突变降低表达PM: poor metabolism, 弱代谢型弱代谢型IM: intermediate metabolism, 中间代谢型中间代谢型EM: extensive metabolism, 强代谢型强代谢型UM: ultrarapid metabolism, 超快代谢型超快代谢型1. 1. 药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异2. 2. 药物转运体药物转运体的基因多态性的基因多态性

26、3. 3. 药物靶分子药物靶分子的遗传变异的遗传变异二、药物基因组学研究进展二、药物基因组学研究进展v 舍舍曲曲林林在在体体外外是是神神经经元元强强效效和和特特异异的的5-5-羟羟色色胺胺再再摄摄取取抑抑制制剂剂，能导致动物体内能导致动物体内5-5-羟色胺效应的增强，从而产生羟色胺效应的增强，从而产生抗抑郁作用抗抑郁作用 。v 人人5-羟羟色色胺胺转转运运蛋蛋白白（serotonin transporter，5-HTT）是是一一种种钠钠依依赖赖单单胺胺转转运运蛋蛋白白，位位于于5-羟羟色色胺胺（5-HT）能能神神经经元元的的突突触触前前膜膜上上，其其作作用用是是与与突突触触间间隙隙中中5-HT

27、结结合合，并并将将其其转转运运至至神经元的轴突末端。神经元的轴突末端。例例 5 5羟色胺转运蛋白羟色胺转运蛋白5HTT5HTT基因多态性基因多态性vVariation in promoter sequencev44bp insertion/deletion (L and S alleles) ShortSLC6A4 expression(484 bp)LongSLC6A4 expression(528bp)Long/LongShort/ShortCGI Response（临床总体印象）评分临床总体印象）评分 by Genotype of 5 5羟色胺转运蛋白羟色胺转运蛋白vL/L genoty

28、pes respond more rapidly to Sertraline (舍曲林舍曲林)P=.01P=.01Neuropsychopharmacology. 2000 Nov;23(5):587-90.药物基因组学研究进展1. 1. 药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异2. 2. 药物转运体的基因多态性药物转运体的基因多态性3. 3. 药物靶分子药物靶分子的遗传变异的遗传变异v 靶点：靶点： 受体受体 受体的信号转导系统受体的信号转导系统 酶酶 离子通道离子通道 v 由由于于许许多多编编码码药药物物靶靶点点的的基基因因具具有有多多态态性性，因因而而将将改改变变药药物物的的效效应应，即

29、即药药物物靶靶位位的的基基因因多多态态性性能能够够影影响药效和不良反应。响药效和不良反应。例例 EGFREGFR的遗传多态性的遗传多态性v 基因突变主要集中在外显子基因突变主要集中在外显子18-2118-21。v易瑞沙易瑞沙IressaIressa和它赛瓦和它赛瓦tarcivatarciva是表皮生长因子受体酪是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂氨酸激酶抑制剂 ，治疗非小细胞肺癌的靶向药物。，治疗非小细胞肺癌的靶向药物。v早早期期发发现现这这些些药药对对于于女女性性、不不吸吸烟烟、东东亚亚人人、腺腺癌癌疗疗效效好好。后后发发现现疗疗效效与与患患者者是是否否携携带带EGFREGFR的的基基因因突突

30、变变直直接接相相关。关。v非选择患者群非选择患者群疗效疗效10%,10%, EGFR EGFR基因突变携带者，基因突变携带者，疗效达疗效达到到90-10090-100。基因突变基因突变预测药物敏感性预测药物敏感性三、药物遗传学与药物基因组学的应用三、药物遗传学与药物基因组学的应用（一）合理和安全用药（一）合理和安全用药（二）指导新药研发（二）指导新药研发（一）合理和安全用药（一）合理和安全用药The Right Drug, for the Right Patient, at the Right Time, in the Right Cost! McLeod and Evans, Ann Rev

31、 of Pharmacol and Toxicol, 2001: 41,101-121 GCCCACCTCGCCCGCCTC（二）指导新药研发（二）指导新药研发The route to a new medicine is a long oneIdeaIdeaMarketed Marketed DrugDrug Years Years11-15 Years11-15 YearsDiscoveryDiscoveryExploratory DevelopmentExploratory DevelopmentFull DevelopmentFull DevelopmentPhase IPhase II

32、Phase III0 015155 51010Patient life 20 yearsPatient life 20 yearsPhase IVApplying PharmacogenomicsApplying Pharmacogenomics.DISEASE GENETICSTARGETVARIABILITYSELECTINGRESPONDERSPHARMACO-GENETICSDiscoveryDevelopmentChoosing the Best TargetsBetter Understanding of Our TargetsImproving Early Decision Ma

33、kingPredicting Efficacy and Safety 19991999年年NitroMed NitroMed 公公司司临临床床研研究究被被FDAFDA驳驳回回，理理由由是是其其临临床床疗疗效效不不显显著著。药药物物基基因因组组学学研研究究发发现现BiDilBiDil对对非非洲洲裔裔美美国国人人疗疗效效显显著著。20062006年年6 6月月FDAFDA史史无无前前例例地地批准了用于黑人药物批准了用于黑人药物BiDilBiDil。 第第一一个个针针对对特特定定种种族族的的药药物物，个个体体化化药药物物时时代代来来临的一个重要标志。临的一个重要标志。1. 1. “起死回生起死回生”

34、部分新药：部分新药： 抗心衰药物抗心衰药物BiDil2. 2. 加快新药加快新药开发速度开发速度vGenentechGenentech公司研发公司研发的针对的针对HER2 HER2 的人源的人源化治疗性单抗化治疗性单抗v19991999年经年经FDAFDA批准上批准上市市2530%乳腺癌乳腺癌 Her2阳性阳性HerceptinHerceptin Herceptin 研发过程研发过程Rx/Dx成为成为FDAFDA首次批准的药物诊断试剂盒组合产品。首次批准的药物诊断试剂盒组合产品。Gleevec ( (甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼) ) -针对针对针对针对ABLABL

35、家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂ABLABL慢性髓样白血病慢性髓样白血病（CML）费城染色体费城染色体BCR-ABL融合蛋白融合蛋白3.3.开发靶向药物开发靶向药物GleevecGleevec的作用机理的作用机理苯胺喹唑啉类化合物苯胺喹唑啉类化合物由于其较高的安全性，通过了由于其较高的安全性，通过了FDA的快速审批通道获得批准。的快速审批通道获得批准。Gleevec对对嗜嗜酸酸性性红红细细胞胞增增多多症症、胃胃肠肠道道基基质质肉肉瘤瘤也也具具有有明明显显的的治治疗疗作用，作用，2002年又被批准用于无法手术或转移性胃肠道肿

36、瘤。年又被批准用于无法手术或转移性胃肠道肿瘤。 Int J Clin Pract. 2004 May;58(5):511-6 Eur J Cancer. 2003 Sep;39(14):2006-11 Gleevec采采用用个个体体化化药药物物的的开开发发模模式式，设设计计针针对对特特定定基基因因型型患患者者，其其临临床床研研究究规规模模小小，时时间间短短，投投资资少少。由由于于其其对对患患者者的的选选择择性性，最最初初市市场场预预测测年年销销售售额额为为5000万万美美元元。2003年年市市场场销销售售额额就就达达到到了了3亿亿美美元元，远远超过了其预测市场。远远超过了其预测市场。Gleev

37、ec ( (甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼) ) -针对针对针对针对ABLABL家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂在提交新药申请时，必需或自愿提供该药物的药在提交新药申请时，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料物基因组学资料 。使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应的药物不良反应(ADR)危险。危险。药物基因组学资料呈递指南药物基因组学资料呈递指南Pharmacogenomic Data SubmissionsPharmacogenomi

38、c Data Submissions2005.FDAv药物遗传学与典型药物代谢酶异常的发现药物遗传学与典型药物代谢酶异常的发现v药物基因组学概念、研究方法及研究进展药物基因组学概念、研究方法及研究进展v药物遗传学与药物基因组学的应用药物遗传学与药物基因组学的应用小结：小结：1 1 名词解释：药物遗传学，药物基因组学名词解释：药物遗传学，药物基因组学2 2 从生化遗传学角度举例说明遗传因素是怎样控制药物代谢的？从生化遗传学角度举例说明遗传因素是怎样控制药物代谢的？3 3 为什么药物的反应在人群中分布有差异？为什么药物的反应在人群中分布有差异？4 4 伯氨喹啉敏感者的遗传与发病机制是什么？伯氨喹啉敏感者的遗传与发病机制是什么？5 5 简述酒精中毒的机制？简述酒精中毒的机制？思考题：思考题：