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1、Virus productores de HepatitisBioq. Alejandro F. KucCtedra de Virologa ClnicaFACENAUNNE2IntroduccinnHepatitisTxicaInmunolgicaInfecciosanHepatitis ViralesHepatotropos: A, B, C, D, E, F, G, TT, XNo Hepatotropos: CMV, EBV, HSV, Rubola, Varicela, FAV, etc3Historia de las Hepatits ViralesnHasta la dcada
2、del 60: Hepatitis Epidmicas y Hepatitis Sricas (HAV y HBV)n1965: Antgeno Australiano (HBsAg)nFines de los 70s: “Agente Delta (HDV)n1975: HAVn1988: Hepatitis “No A No B postransfucional = HCVnMas tarde: Hepatitis “No A No B epidmica = HEVn1995: Virus GB = GBVn1998: Virus TT4 Fuente delvirushecessangr
3、e/derivfluidoscorporalessangre/derivfluidoscorporalessangre/derivfluidoscorporaleshecesVa detransmisinfecal-oralpercutneapermucosapercutneapermucosapercutneapermucosafecal-oralInfeccincrnicanosisisinoFamiliaPicornaHepadnaFalviViroide?Calici? Tipo de Hepatitis ViralesABCDEGenomaARN (+)ADN (dc/sc)ARN
4、(+)ARN (-)ARN (+)Virus de la Hepatitis A6HAVlAgente etiolgico de las ictericias epidmicaslFlia: PicornaviruslGnero: heparnavirus (ex enterovirus)lEsfrico IcosadricolDesnudol27 nm7Estructural3 protenas estructuralesl7 Genotiposlnico SerotipolVPg unida al genomalUn nico MALPoliprotenaPoliprotena8Hepat
5、itis por Virus AlTransmisin fecalorallContacto directolIngestin agua o alimentosBrotes familiares y en colectividadeslPosible transmisin iv y por va sexualInfecciosidad: 2-3 semanas antes y 1-2 semanas despus de la ictericia9 nPeriodo de incubacion:Media de 30 diasRango 15-50 diasnIctericia por grup
6、os de edad: 6 a, 14 a, 70%-80% nComplicaciones:Hepatitis fulminanteHepatitis colestsicaHepatitis recurrentenSecuelas crnicas:NingunaHepatitis A Datos Clnicos10Hepatitis por Virus AlCLNICAlAsintomticos80 % de nios40 % de adultoslHepatitis fulminante0,01 % en nios0,4 % en adultos40 % en sujetos infect
7、ados por el virus ClHepatitis de curso grave: 5 % de adultoslHepatitis aguda: no infeccin crnica (posibilidad de curso prolongado)1112VHA fecalSintomasSintomas01234561224Infeccin Virus Hepatitis A Anti-VHA totalTtuloALTIgM anti-VHAMeses despus de la exposicinCurso Serolgico Tpico+/ Ictericia+/ Icter
8、iciaViremia INCUBACINSINTOMTICACONVALESENCIA13DiagnsticolDx Presuntivo: lClnicalLaboratoriolEpidemiologalDx de Certeza: lInfeccin aguda: se diagnostica por la deteccin de la IgM-HAV en suero por EIA.lInfeccin pasada: se determina por la deteccin de la IgG HAV por EIA. 14EpidemiologalReservorio: Homb
9、re con Hepatitia A AgudalFuentes de Infeccin: Contacto persona-persona y medio ambiente (agua y alimentos)lVas de Transmisin: HeceslPrevalencia e Incidencia: Brotes Otoo-Invierno (ver Mapa)lControl: Higiene, agua y alimentos seguros, diagnstico temprano y vacunacin1516ProfilaxislInmunoterapia pasiva
10、.Inmunoglobulina polivalentelEn el control de brotesl12 meses que acuden a guarderalViajes a zonas endmicaslPrcticas sexuales no seguraslUso de drogas callejeraslHemoflicos u otros receptores de derivados sanguneoslPersonal de SaludVirus de la Hepatitis B2020IntroduccinEl El HBV HBV es es un un viru
11、s virus ADN ADN y y se se clasifica clasifica dentro dentro del del gnero gnero Orthohepadnavirus Orthohepadnavirus perteneciente perteneciente a a la familia de los la familia de los Hepadnavirus.Hepadnavirus.400 400 millones millones de de portadores portadores crnicos crnicos (contra (contra 40 4
12、0 millones millones HIV HIV +)+)1,2 1,2 y y 1/3 1/3 de de la la poblacin poblacin mundial, mundial, o o (mas (mas de de 2000 2000 millones millones de de personas) ha estado en contacto con el virus personas) ha estado en contacto con el virus 1. 1. CDC CDC 2. WHO2. WHO2121Morfologa Los Los estudios
13、 estudios de de microscopa microscopa electrnica electrnica demostraron demostraron tres tres tipos de partculas tipos de partculas Partculas Partculas de de 42 42 nm nm doblemente doblemente cubiertas cubiertas (partculas de Dane)(partculas de Dane) Esferas de 22 nm Esferas de 22 nm Filamentos Fila
14、mentos de de 22 22 nm nm de de dimetro dimetro y y de de longitud longitud hasta hasta 300 nm.300 nm.2222Morfologa (cont.)Morfologa (cont.)2323Organizacin estructural y funcional: GenomaADN de configuracin circular laxa y parcialmente doble catenario Cadena L (long) o (-) Cadena S (short) o (+)Se di
15、stinguen cuatro marcos de lectura abierta denominados S/pre-S, Core/pre-Core, P y X 2424Genoma del HBVS/preSPXCore/preCoreCadena L ()Cadena S (+)2525GenotiposDivergencia superior al 8% en la secuencia de Divergencia superior al 8% en la secuencia de nucletidos nucletidos GenotipoGenotipo Distribucin
16、 geogrfica predominanteDistribucin geogrfica predominanteA ANoroeste de Europa, Norteamrica y frica CentralNoroeste de Europa, Norteamrica y frica CentralB BSudeste de Asia, China y JapnSudeste de Asia, China y JapnC CSudeste de Asia, China y JapnSudeste de Asia, China y JapnD DSur Europa, Oriente M
17、edio e IndiaSur Europa, Oriente Medio e IndiaE EfricafricaF FNativos americanos, Polinesia, Amrica Central y SurNativos americanos, Polinesia, Amrica Central y SurGGFrancia y Estados UnidosFrancia y Estados UnidosH HAmrica del norte y centralAmrica del norte y centralI IAsia (Vietnam)Asia (Vietnam)2
18、626Organizacin estructural y funcional: Protenas virales De la Envoltura: S, PreS1 y PreS2; determinantes de grupo (“a) y subtipo (“d o “y y “w o “r) = 4 serotipos: adw, ayw, adr y ayr. (En relidad existen 9)De la nucleocpside o core (HBc Ag): se une al ADN viralPolipptido Pre-core y HBeAg27272828Ge
19、noma del HBVTAG2929PolimerasaSntesis de la Pt del Core3030RE y GolgiPolimerasaSntesis del HBeAg3131Sntesis Mutante Core / Pre-coreImpide la sntesis del polipptido del pre-core pero no del polipptido del core.Entonces es posible la sntesis de cpsides, y por ende posteriormente partculas de Dane infec
20、ciosas, aun en ausencia de HBe Ag.G1896ATGG TAG3232Organizacin estructural y funcional: Protenas Organizacin estructural y funcional: Protenas virales (Cont.)virales (Cont.)Protena PProtena P tiene tres dominios funcionales: tiene tres dominios funcionales: Protena terminal (PT)Protena terminal (PT)
21、 ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa reversa reversa ARNasa H.ARNasa H.Polipptido XPolipptido X posee propiedades posee propiedades transactivadoras de la transcripcin, que regulan transactivadoras de la transcripcin, que regulan positivamente pr
22、omotores del HBV, de otros positivamente promotores del HBV, de otros virus, como HIV, y del genoma celular. virus, como HIV, y del genoma celular. Gnesis del hepatocarcinoma?Gnesis del hepatocarcinoma?33333434Aspectos biolgicos de la infeccin por HBV Adsorcin Adsorcin a a la la membrana membrana y
23、y penetracinpenetracin. . El El polipptido polipptido pre-S1 pre-S1 interacta interacta con con un un receptor receptor celular. celular. Luego Luego de de la la entrada entrada en en la la clula clula y y de de la la posterior posterior decapsidacin, decapsidacin, el el ADN ADN circular circular la
24、xo laxo (abierto) es transferido al ncleo celular.(abierto) es transferido al ncleo celular.1) persistir como infeccin latente1) persistir como infeccin latente2) integrarse al genoma de la propia clula2) integrarse al genoma de la propia clula3) replicar y ser transcripto3) replicar y ser transcrip
25、to3535 Infeccin Infeccin latente. latente. No No causa causa enfermedad enfermedad activa.activa. Algunas Algunas clulas clulas mononucleares mononucleares de de la la sangre sangre perifrica perifrica humana humana dede portadores crnicos portadores crnicos del virus poseen ADN del HBV. del virus p
26、oseen ADN del HBV. Integracin Integracin viral. viral. Los Los pacientes pacientes con con hepatitis hepatitis B B crnica crnica y y con con hepatocarcinoma hepatocarcinoma presentan presentan ADN ADN del del HBV HBV integrado integrado en en sus hepatocitos. sus hepatocitos. Replicacin viral. Repli
27、cacin viral. 1) 1) conversin conversin del del ADN ADN asimtrico asimtrico (circular (circular laxo laxo parcialmente parcialmente doble doble catenario) en ADNccc en el ncleo del hepatocito; catenario) en ADNccc en el ncleo del hepatocito; 2) 2) transcripcin transcripcin de de este este ADNccc ADNc
28、cc por por una una ARN-polimerasa ARN-polimerasa celular celular para para generar generar el el templado templado de de ARN ARN con con encapsidacin encapsidacin de de aqul aqul en en partculas partculas de de core; core; 3) 3) sntesis sntesis de de la la cadena cadena L L (-) (-) del del ADN ADN g
29、enmico genmico viral viral mediante mediante la la enzima enzima transcriptasa reversa viral; transcriptasa reversa viral; 4) 4) sntesis sntesis de de la la cadena cadena S S (+) (+) del del genoma genoma viral viral utilizando utilizando como como templado templado la cadena L.la cadena L.36363737A
30、ntgenos virales y respuesta inmune del husped VHB no es citopticoLa inflamacin depende de la respuesta inmune.En sitios de injuria heptica importante importante expresin expresin de de antgenos antgenos de de histocompatibilidad de clases I y II histocompatibilidad de clases I y II linfocitos linfoc
31、itos funcionalmente funcionalmente activos activos CD8+ CD8+ y y CD4+. CD4+. Estos Estos datos datos sugieren sugieren que que los los hepatocitos hepatocitos infectados infectados son son reconocidos reconocidos y y destruidos destruidos por por los linfocitos T citotxicos.los linfocitos T citotxic
32、os.3838PORTADOR CRNICO3939INJURIA HEPTICA CONSTANATE4040LESIONES EXTRAHEPTICAS4141Evolucin temporal: correlacin clnico-Evolucin temporal: correlacin clnico-patognica con marcadores virales. patognica con marcadores virales. Perodo de incubacin de 4 semanas a 6 meses. Perodo de incubacin de 4 semanas
33、 a 6 meses. (HBsAg, HBeAg y ADN HBV)(HBsAg, HBeAg y ADN HBV) Sntomas: Sntomas: ictericiaictericia cansanciocansancio prdida del apetitoprdida del apetito nuseasnuseas malestar abdominalmalestar abdominal coluriacoluria acoliaacolia dolor en las articulacionesdolor en las articulaciones Presentacin c
34、lnica: Presentacin clnica: a) subclnicaa) subclnica b) ictrica b) ictrica c) fulminante.c) fulminante.4242Evolucin de los marcadores virolgicos Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Aguda por HBVen la infeccin Aguda por HBV Perodo de VentanaINCUBACIN4343Evolucin de los marcadores viro
35、lgicos Evolucin de los marcadores virolgicos en la infeccin Crnica por HBVen la infeccin Crnica por HBV 4444Factores que favorecen la instalacion de una infeccin CrnicaTemprana edadTemprana edad4545Factores que favorecen la instalacion de una infeccin CrnicaTemprana edadTemprana edadAlta tasa de mut
36、acinesAlta tasa de mutacinesInmunosupresion: Inmunosupresion: drogas inmunosupresorasdrogas inmunosupresoras hemodializadoshemodializados leucmicosleucmicos lepra lepromatosalepra lepromatosa SIDA SIDA Bajas dosis de virusBajas dosis de virus46464747Marcadores de Replicacin viralHBeAg HBeAg (slo (sl
37、o en en infecciones infecciones por por cepa cepa salvaje)salvaje)HBV HBV ADN ADN cuantitativo cuantitativo (carga (carga viral): viral): debe debe informarse:informarse:Mtodo utilizadoMtodo utilizadoUnidadesUnidadesSensibilidad. Sensibilidad. Seguimiento con el mismo mtodo. Seguimiento con el mismo
38、 mtodo. No usar mtodos “caserosNo usar mtodos “caseros. . Diluir si es necesario. Diluir si es necesario. 4848Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678686.Relacin entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:Todos los participantes (N = 3.582)504030201004.55.99.823.536.210 mUI/m
39、L10 mUI/mLEsquema Esquema de de vacunacinvacunacin: : 3 3 dosis dosis (0, (0, 1 1 y y 6 6 meses) meses) o o 4 4 dosis dosis (0, (0, 1, 1, 2 2 y y 12 12 meses). meses). Eficaz Eficaz desde desde la la 1er dosis.1er dosis.5959Profilaxis (Cont.)Grupos de alto riesgoGrupos de alto riesgo: : 1) personal
40、del equipo de salud, 1) personal del equipo de salud, 2) hemodializados o frecuentes transfusiones, 2) hemodializados o frecuentes transfusiones, 3) inmunosuprimidos, 3) inmunosuprimidos, 4) 4) hombres hombres homosexuales homosexuales o o bisexuales bisexuales con con mas mas de de una pareja, una
41、pareja, 5) parejas sexuales de portadores crnicos, 5) parejas sexuales de portadores crnicos, 6) adolescentes (con o sin conductas de riesgo), 6) adolescentes (con o sin conductas de riesgo), 7) adictos a drogas intravenosas, 7) adictos a drogas intravenosas, 8) 8) pacientes pacientes en en lista li
42、sta de de espera espera para para trasplante trasplante de de rganos o tejidos, rganos o tejidos, 9) prisioneros y personal de las crceles, 9) prisioneros y personal de las crceles, 10) viajeros a pases de alta endemicidad.10) viajeros a pases de alta endemicidad.6060Desde 1992: obligatoria vacunaci
43、n contra la Desde 1992: obligatoria vacunacin contra la hepatitis B para todas las personas que hepatitis B para todas las personas que desarrollan actividades en el desarrollan actividades en el campo de la campo de la saludsalud (no se contemplan controles ni (no se contemplan controles ni refuerz
44、os)refuerzos)Desde el 2000: se debe vacunar a todo Desde el 2000: se debe vacunar a todo recin recin nacidonacido antes de las 12 hs de vida (2da dosis al antes de las 12 hs de vida (2da dosis al mes y 3ra a los seis meses)mes y 3ra a los seis meses)Profilaxis - Legislacin6161Profilaxis (cont)Profil
45、axis pasiva: proteccin proteccin contra contra la la infeccin infeccin por por un un perodo perodo breve. breve. Inmunoglobulina estndar o normalInmunoglobulina estndar o normalInmunoglobulina Inmunoglobulina especfica especfica o o hiperinmunehiperinmune ttulo hasta 100 veces mayorttulo hasta 100 v
46、eces mayor6262Profilaxis (cont)Exposicin accidental: trabajadores de la trabajadores de la salud salud Transmisin vertical: screening no obligatorioscreening no obligatorioTransmisin sexual e intrafamiliarVacunacin en poblacin sanaVacunacin en pacientes con hepatopatas crnicas no B Efectos adversos
47、de la vacuna B6363TratamientoInterfern: en pacientes HBsAg, HBeAg y/o ADN viral sricos, niveles de transaminasas elevados. No mas de 6 mesesInterfern + Antiviral (lamivudine)Transplante heptico: Previa profilaxis 10% de riesgo de reinfeccin del injerto.6464Coinfeccin de HBV y otros virus Coinfeccin
48、HBVHDV: Coinfeccin HBVHDV: Coinfeccin: Coinfeccin: Mayor riesgo de IHAMayor riesgo de IHA Sobreinfeccin: Sobreinfeccin: Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa.Severa.Coinfeccin HBVHCV: Coinfeccin HBVHCV: la replicacin de un virus la replicacin de un virus inhibe al
49、otro (suele predominar HCV)inhibe al otro (suele predominar HCV) Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa que con Mayor riesgo de Hepatitis Crnica Severa que con uno solo de los virus.uno solo de los virus.Coinfeccin HBVHIV: Coinfeccin HBVHIV: es frecuente, por lo que es frecuente, por lo que debe bu
50、scarse HBV en todo paciente HIV (+).debe buscarse HBV en todo paciente HIV (+).Virus de la Hepatitis D66Agente DeltaSimilar a un ViroideSimilar a un ViroideEsfrico IcosadricoEsfrico Icosadrico36 nm36 nmVirus Defectuoso (HBV Virus Defectuoso (HBV dependiente)dependiente)Genoma: ARN circular sc (-)Gen
51、oma: ARN circular sc (-)3 Genotipos3 GenotiposProtenas: HDV AgProtenas: HDV AgProtenas L y SProtenas L y S67TransmicinSimilar al HBVParenteralParenteralUsuarios de drogas IV (50%)Usuarios de drogas IV (50%)Hemoflicos (50%)Hemoflicos (50%)Pacentes en Dilisis (15%)Pacentes en Dilisis (15%)Sexual Sexua
52、l (menos importante que HBV)(menos importante que HBV)Homosexuales (15%) Homosexuales (15%) Vertical Vertical (poco importante)(poco importante)68PatogeniaEfecto citoptico propio (a diferencia de HBV)ARN viral en altas concentraciones ARN viral en altas concentraciones ARN viral complementario al ce
53、lularARN viral complementario al celular69PatogeniaCoinfeccinCoinfeccinAutolimitadaAutolimitadaSimilar a Hepatitis B solaSimilar a Hepatitis B solaSuperinfeccinSuperinfeccin HBV AgudaHBV AgudaAgrava la ClnicaAgrava la ClnicaTiende a cronicidadTiende a cronicidad HBV Portador AsintomticoHBV Portador
54、AsintomticoSintomatologa de Hepatitis AgudaSintomatologa de Hepatitis Aguda80% se vuelven crnicos activos80% se vuelven crnicos activos HBV CrnicaHBV CrnicaAgrava la severidad (80% cirrosis)Agrava la severidad (80% cirrosis)70Anti-HBsSntomasALT ElevadaAnti-VHD totalIgM anti-VHDARN-VHDAg HBsCoinfecci
55、n VHB - HDV Curso Tpico Serolgico Tiempo despus de la ExposicinTtulo71IctericiaSntomasALTAntiVHD totalIgM AntiVHDARNVHDAg HBsSobreinfeccin VHB - VHDCurso Tpico SerolgicoTiempo despus de la ExposicinTtulo72DiagnsticoSospecha clnica:Reactivacin y agravamiento de H CrReactivacin y agravamiento de H CrM
56、ala evolucin de H CrMala evolucin de H CrAparicin de H Ag en un portador de HBVAparicin de H Ag en un portador de HBVanti-HBc IgM anti-HBc IgM HBs AgHBs AgLaboratorio:Deteccin del HDV Ag en Bx Hgado Deteccin del HDV Ag en Bx Hgado Deteccin de Ac IgM anti-HDVDeteccin de Ac IgM anti-HDVDeteccin de Ac
57、IgG anti-HDV (convalecencia)Deteccin de Ac IgG anti-HDV (convalecencia)73Dnde Buscar HDV?Usuarios de drogas IV con Ictericia (con o sin (con o sin HBsAg) HBsAg) Pacientes HBsAg Positivos Portadores asintomtcos de HBV Todas las Hepatitis Fulmiantes (con o sin HBsAg)(con o sin HBsAg) 74EpidemiologaDep
58、ende de HBVEndmico:ItaliaItaliaSur de Europa Sur de Europa Oriente MedioOriente MedioPartes de Africa y S AmericaPartes de Africa y S AmericaTaiwanTaiwan7576ProfilaxisInmunoterapia Activa: Vacuna contra HBVInmunoterapia Activa: Vacuna contra HBVInduce Acs anti-HBsInduce Acs anti-HBsProtege contra HD
59、VProtege contra HDVNo es efectiva en enfermos de HB Cr (mayor grupo de riesgo)No es efectiva en enfermos de HB Cr (mayor grupo de riesgo)Inmunoterapia Pasiva: Anticuerpos anti-HBsInmunoterapia Pasiva: Anticuerpos anti-HBsInmunoglobulina hiperinmuneInmunoglobulina hiperinmuneProtege transitoriamenteP
60、rotege transitoriamenteEducacin de Pacientes HBV positivosEducacin de Pacientes HBV positivosVirus de la Hepatitis E7878Propiedadesn nFlia: Calicivirus ?n nEsfrico-Icosadricon n34nmn nGenoma:ARN sc (+)ARN sc (+)DesnudoDesnudo7979Hepatitis por virus En nTransmisin fecal-oralContacto directoContacto d
61、irectoIngestin agua o alimentosIngestin agua o alimentosIncidencia intrafamiliar: 2,5 % Incidencia intrafamiliar: 2,5 % (HAV = 15%)(HAV = 15%)Casos espordicosCasos espordicosn nViajeros a zonas endmicasViajeros a zonas endmicasn nInmigrantesInmigrantes8080 nPeriodo de Incubacin:Media 40 dasRango15-6
62、0 dasnHepatitis fulminante:1%-3% (HAV= 0,1%)Gestantes,15%-25%nGravedad de la infeccin: Aumenta con la edadnEvolucin a cronicidad:NingunanAfecta principalmente a adultos (15 a 45 aos)Hepatitis E Datos Clnicos8181SntomasALTIgG antiVHEIgM antiVHEVirus en heces012345678910111213Infeccin por Virus Hepati
63、tis E Curso Tpico SerolgicoTtuloSemanas despus de la Exposicin82828383nEvitar beber agua (y bebidas con hielo) que no tenga garantas, marisco crudo, y frutas/vegetales crudos no pelados o preparados por uno mismo .nIg de donantes de los pases occidentales no previene la infeccin.nNo se sabe la efica
64、cia de la Ig preparada de donantes de las reas endmicas.nVacuna? Profilaxis y medidas de control para viajeros a zonas endmicas de VHE8484Diagnsticon nSerologaIgG CuestionableIgG CuestionableIgM InaceptableIgM Inaceptablen nBiologa MolecularRT-PCRRT-PCROtros Virus Productores de Hepatitis8686Hepatitis TTn nVirus descubierto en 1998n nVirus ADN, desnudon nEn hepatitis post-transfusionaln nPrevalencia del 2% en la poblacin general8787Hepatitis Gn nFlavivirus (emparentado con HCV)n nARNn nTransmisin parenteral y sexual
