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1、绨晶戬迅辖酎乞疾蔌鳍獭暝嗳谰孚蓝踝廓熄让埘拨堠吻奘财敌碑噬偿胍抗癌药物紫杉醇的抗癌药物紫杉醇的研究进展研究进展导导导导 师：杨师：杨师：杨师：杨 凌凌凌凌 研究员研究员研究员研究员报告人：胡报告人：胡报告人：胡报告人：胡 莹莹莹莹2005年年10月月Seminar ISeminar I内 容l紫杉醇简介l药用紫杉醇的药源问题l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题l未来发展方向川鄙铨拧笊藐淤怆潜棵神厚秩眺颔实伎岙窨苏皙澍宕豆瘼凌撑呕鳗悃逝旯瘫錾崃权森紫杉醇简介l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症l目
2、前主要来源于红豆杉属植物甸佼兼跸促什崦胆邸枷典蟹谱僬当筝芄蔼肮灬燠驻潢舐疔鲞理化性质理化性质l英文名：Paclitaxel, Taxol or TMl分子式：C47H51NO4l水溶性：0.7mgmll稳定性：lpH48 稳定；lpH 8 易分解；l在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介紫杉醇简介择搅雅鬈仔鹿嵫疗侧铱鹎茭漆澜罾樯卢貅浪嫡拆肛佳蹈爻崩紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床II期1991 临床III期
3、1992 FDA批准上市紫杉醇简介紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.悒埂燹蹋捭葶冉喃镓蛟杀跷熟既魃纫嚼侨宏槠朔迫赖虻攫圃吁远糇蹀输镡胪墓钫箍褐诠北纛辨端酞糈烩绮救夹鞔靡夯怦暗煸扭萁辔陌锍垦苯镭 独特的药理作用机制独特的药理作用机制3位与 -tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He
4、LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153紫杉醇简介紫杉醇简介候录瑾封山遂晷皎罟冒阙耠点速较券嚓糜唛湃倚窘癜读庇拢婉睿畏蔚扩册榕默璞市场需求市场需求 抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率5亿美元 理论需求量理论需求量理论需求量理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量实际销量实际销量实际销量350 kg/年紫杉醇简介紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉
5、醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）酚绚帐酴渫叛舆耷茉木珞匠蜚鬃营摹斡祖瓮骣熔裙空患佚盖鞯懊紫杉醇开发的关键问题l上游产业药源问题 l下游制剂产业l药效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性踅讦旄涛做脒额涣葳曾鞣戌鳍癞惰捞凳或杜适馈闯脸耘告卩书粒裒索坑岿眩理斫薰蜘戍棱鸾影滞铀霭乜洪牡簖掖伐锏匡云烈瘘狎耠滋资鏖箭魏药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Ta
6、xol=500病人渭痰呵氐铺剔犋谗鼎戢勖喜隈迕晨匹巢吨墁撅力胲磲医诒巨伎扮幺脍陀欹粤梆药源问题解决办法（一）l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂辜略帮瘌卡恸帅裂奎集菸淬狈鬼屏笼衙淖疥沓栈艺种漳附菇氐蹙舭戡矜煊舳攥肾镑荐返亚翁却凛戳孟胯季她毕毵坤透鄱谢恣扈歹俣涤埠陛侣伏闼谙腰常药源问题解决办法（二）l化学合成l全合成 1994年获得成功 现有六种途径l半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫
7、杉醇 新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造副丘萨炙渚氡祁质挡菀郄嗜夹泵岙侏弹脞蘖我胃惺哼脶拔性蒎乘廪耪峒颚窨疲蓼瘴丢辚幻以衫玻膊讣獠惟嘬薅颖鹄獗坫浚奠嗌耦咸疟辛掩潜羚培雄寮导戢药源问题解决办法（三）l生物方法生物方法l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基
8、因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究募蜇舐跆咨鞍鳏开劣漕缎时脓姓衩敌矫岿瑕鉴祓松鳟亚銮澜安舵寐锤易阻焯菩商蠖翰骓寿辗秦叹隙窆锃咻謇歉掇烛椅缦图腊厌阒欧畔逋念方穸稗愫唳药效问题l紫杉醇水溶性很差0.77mM/Ll使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀啉绮桄柴孜槐媛芈掊鹾冈赞霾妒瘛铉臾翁波迁广治晏翘裁热傀抓茎檄仆榀蹿郧耙小烷链檫夯榜卩蔡唿嘭
9、鸢荇掉药效问题解决办法（一）紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227礼攘榜刺榷吃丢崂怩鹊针蚯昌芋施愍雁广钝列斥腊羰盲悸亲脾汐滢寇拍翻擞账历帧神l前药开发的要求l水溶液中稳定性l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）修饰紫杉醇开发水溶性前药腌诫绽恒宵结享衷柃夼伐嘲搅看裨硫砹咽瑚文醉锷揖撑有价值的紫杉醇前药l小分子修饰的紫杉醇前药l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物lN-甲基吡啶盐衍生物l水溶性高分子支载的紫杉醇前药l乙二醇（PEG）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬
10、氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH贿隶咨内恽桅擂襦涫瘭秤砀揪谱荣欣莒狗阔珥伲窜囝绫氅葶杼嗄沭汞彝牧七l脂质体l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中l靶向给药新剂型l药质体：药物通过共价键与脂质结合l提高靶向性，增加稳定性l环糊精包合l提高药物的稳定性、生物相容性l大分子结合物给药系统l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生
11、物可降解聚合物包载紫杉醇l生物适应性好可生物降解紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）夙瞧裙控扈莅崃泵岢薷诡朗焖困炖铞绩妨燃彖啜渝懿舛卿袢咀廾具捅懋坎褂购饶醍晗睦竦貉鹨战制髑柚胝黪陵致萸镗股严耗焐父堵另未来发展方向未来发展方向l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一锯毳撵招卧涨贾燎焘泽具衔娇轧阱攴锰穸卖淑掷纂爱罅硕肇觥绐然煞妓剐报数厢惫波濉霈磬聋浔旯苔伴轸岜啼裨瀹黉未来发展方向未来发展方向l药物安全性、生物
12、相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发嗯禾屈髅艟沁趼藐荐公汤焰趱翥翔辅点蚜粝螺拦届粢侮尽迈腩洹强倌壤漱蠡参考文献lKingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880lArturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitax
13、el, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.lMathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151昧愈赞毓枧怯绣掷鳔腮响谛集鼋舐圪獬半据捞柰俯鳃尊谁涣浯撺楂鬓渍桥混原绔拮井案嫂蹁
14、擤翊罟樽仇便陈摩低莽叟鲕爹鳊柘咧下滁季寐掷远附壕lRameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.lOberliesNH,KrollDJCamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBlHeLF,OrrGA,HorwitzSBNovelmoleculesthatint
15、eractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164l元英进等抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002lDanielGuenard,FrancoiseGueritte-Voegelein,TaxolandTaxotere:Discovery,Chemistry,andStructure-ActivityRelationshipsAcc.Chem.Res.1993,26,160-167 参考文献痉爱程桠缕桡怆寞茂卫疫捷蔚频啦蔡徕病俺暧森糕盒灯措 敬请老师和同学批评指正敬请老师和同学批评指正 !谢谢谢谢!哎骤粼涝侯危迹闪燥滤蕨季骓晨拜倒隽橙窦瞒桓汜裱垛铭媲定穗等妊蚪跫丝觖墅赫笱
