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1、新药研发新药研发创新环境与风险管理创新环境与风险管理2006年年11月月26日日药物发现与研发过程药物发现与研发过程早期研究早期研究药物发现药物发现临床前临床前IND 提交提交临床试验临床试验I 期期II期期III期期FDA 审核审核NDA 提交提交1个经个经 FDA批准批准的药物的药物5 Compounds*PhRMA 2003 研发费用；根据研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值；不包括个成员国得出数据的平均值；不包括IV期费用和期费用和“非分类费用；非分类费用；20 100 志愿者100 500 志愿者1,000 5,000 志愿者$858.8MM10,000个 化合物5 年1.5年
2、250 个个化合物化合物5 个化合物个化合物6 年2 年批准后的承诺批准后的承诺$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新药研发的风险与不可预测性新药研发的风险与不可预测性药物发现与研发过程：早期药物发现与研发过程：早期先导化合物的发现：先导化合物的发现：根据理想属性设计并合成新化合物的过程根据理想属性设计并合成新化合物的过程靶靶标标选选择择筛筛选选与与发发现现“命命中中先导化合先导化合物物 优优化化临临床床前前平平安安性性与与有有效效性性关键决定点“阶段-节点靶标选择：传统方法靶标选择：传统方法细胞机制：细胞机制：平滑肌收缩平滑肌收缩确定并分析具体生物确定并分析具体生物确定并分
3、析具体生物确定并分析具体生物“ “靶标，开始选择过程靶标，开始选择过程靶标，开始选择过程靶标，开始选择过程分子机制：血管紧张素分子机制：血管紧张素靶标确定：靶标确定： 血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶ACE对疾病的了解：高血压对疾病的了解：高血压把疾病过程细分成各组成局部，查把疾病过程细分成各组成局部，查找在细胞和分子水平出现的异常找在细胞和分子水平出现的异常选择具体局部作为选择具体局部作为“靶标靶标进行改正进行改正靶标应该具有靶标应该具有“成药成药性即能够设计作性即能够设计作用于靶标的小分子用于靶标的小分子靶标选择：基因组学范例靶标选择：基因组学范例累及疾病累及疾病确定基因确定基因基因同源性
4、分析基因同源性分析疾病特异性表达疾病特异性表达细胞功能基因组学细胞功能基因组学基因敲除与转基因实验基因敲除与转基因实验疾病相关突变疾病相关突变SNP分析分析技术开展技术开展基因组学大大增加了潜在靶标的数量基因组学大大增加了潜在靶标的数量过去：过去：500个靶标个靶标现在：现在：5000个靶标个靶标n提高研发效率提高研发效率n对技术有更高的要求对技术有更高的要求n选择的复杂性会影响对化合物进展和管理过程的决策选择的复杂性会影响对化合物进展和管理过程的决策对研究过程对研究过程的重大影响的重大影响筛选与发现筛选与发现“命中化合物命中化合物n“靶标靶标 与化合物的结合与化合物的结合: 筛选筛选n确定并
5、检测作用于靶标的化合物确定并检测作用于靶标的化合物“命中命中n选择具备最正确前景特征的化合物进行进一步研究选择具备最正确前景特征的化合物进行进一步研究“先导化合物先导化合物先导化合物优化先导化合物优化n利用改进后的生物和利用改进后的生物和/或者治疗属性来发现最正或者治疗属性来发现最正确化合物的过程确化合物的过程n结构相关模拟物的评估结构相关模拟物的评估n用来评估各模拟物的多种检测用来评估各模拟物的多种检测n复杂的多维研究复杂的多维研究n选择用于研发的先导化合物选择用于研发的先导化合物n在模型中有效在模型中有效n平安平安n能够生产出人用可接受的剂型能够生产出人用可接受的剂型临床前研究临床前研究n
6、证实化合物生物学活性、平安性、毒性与药物代谢动力学特征的实证实化合物生物学活性、平安性、毒性与药物代谢动力学特征的实验验n由于临床试验的预期治疗适应证和剂量方案不同，要求也不一样由于临床试验的预期治疗适应证和剂量方案不同，要求也不一样n在至少一种可预测人疾病的动物模型中有效在至少一种可预测人疾病的动物模型中有效n支持动物体内作用机制的生物标记分析支持动物体内作用机制的生物标记分析n平安药理学：中枢神经系统、心血管、呼吸平安药理学：中枢神经系统、心血管、呼吸n在两个种属主要为大鼠和犬体内的急性和亚慢性毒性在两个种属主要为大鼠和犬体内的急性和亚慢性毒性n遗传毒性：测定毒性改变与遗传物质结构与功能变
7、化的实验。遗传毒性：测定毒性改变与遗传物质结构与功能变化的实验。nADME ：两个种属的吸收、分布、代谢与排除实验：两个种属的吸收、分布、代谢与排除实验n进入人临床试验前的最终检测阶段进入人临床试验前的最终检测阶段药物发现与研发过程药物发现与研发过程后期研究后期研究药物发现药物发现临床前临床前IND 提交提交临床试验临床试验I 期期II 期期III 期期FDA 审核审核NDA 提交提交1 个个FDA审批药物审批药物5 Compounds*PhRMA 2003研发费用；根据研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和费用和“非分类费用非分类费用 $MM
8、 20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,000 个化合物5 年1.5 年250 个个化合物化合物5 个化合物个化合物6 年2 年审批后承诺审批后承诺$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新药研发的风险与不可预测性新药研发的风险与不可预测性药物研发过程：临床试验药物研发过程：临床试验临床试验：在志愿者和患者中，评估某种药物临床试验：在志愿者和患者中，评估某种药物 的平安性和有效性的平安性和有效性关键决定点“阶段-节点I 期期II 期期III 期期药物制剂药物制剂I 期试验期试验n健康志愿者健康志愿者n人数少人数少n主要目标
9、包括测定：主要目标包括测定：n药代动力学特性药代动力学特性n剂量水平剂量水平n平安性平安性n耐受性耐受性n剂量效应关系剂量效应关系II 期试验期试验n患者患者n样本量加大样本量加大n主要目标包括测定：主要目标包括测定：n在诊断患有试验疾病的患者中确定平安性特征在诊断患有试验疾病的患者中确定平安性特征n确定最正确剂量方案确定最正确剂量方案n初级有效性初级有效性III 期试验期试验n在患者群体中实施在患者群体中实施n大样本量大样本量n主要目标包括测定：主要目标包括测定：n与抚慰剂或活性药物进行比较与抚慰剂或活性药物进行比较n证明统计学意义上的优势或等效证明统计学意义上的优势或等效采用基因标记采用基
10、因标记SNP、突变确定倾向性患者体群，改善药物反响，、突变确定倾向性患者体群，改善药物反响，降低毒性降低毒性为什么？因为不是每个人都反响为什么？因为不是每个人都反响药物基因组学药物基因组学疾病疾病尔茨海默症尔茨海默症止痛止痛哮喘哮喘抑郁抑郁糖尿病糖尿病肿瘤肿瘤骨质疏松症骨质疏松症风湿性关节炎风湿性关节炎3080606257254850有效率（）有效率（）基于基于Spear BB 等，等，2002.“遗传变异与基因组医学趋势指南，遗传变异与基因组医学趋势指南， S43-S47 。药物基因组学：药物基因组学：反响者反响者非反响者非反响者不良作用不良作用总群体总群体预测反响预测反响者的基因者的基因筛
11、选筛选反响者反响者不良作用不良作用预测反响预测反响者的基因者的基因筛选筛选反响者反响者理想患者群体理想患者群体优化群体优化群体小结小结n药物研发已经变得日趋复杂、昂贵，而且周期长药物研发已经变得日趋复杂、昂贵，而且周期长大规模试验要求增加替代指标选择n对技术的依赖日趋显著对技术的依赖日趋显著对数据收集、验证和分析用尖端技术依赖更多n决策和管理也已经变得日趋复杂决策和管理也已经变得日趋复杂风险管理风险管理1 期期20 - 100 受试者3期期1000 - 5000 受试者2期期100 - 500 受试者第第2阶段阶段临床前临床前第第3阶段阶段临床试验临床试验第第4阶段阶段管理申请管理申请第第1阶
12、段阶段药物发现药物发现IND/CTA 提交提交6.5 年年7 年年1.5 年年BLA/MAA/NDA 提交提交$300 - 600M$50 - 100M$450M 1B$0.35M250 个化合物个化合物5 个化合物个化合物10,000个化合物个化合物1个获得个获得批准的药物批准的药物药物研发过程药物研发过程药物研发风险药物研发风险n财务风险：投资与回报财务风险：投资与回报n临床风险：有效性与平安性临床风险：有效性与平安性n注册风险注册风险n知识产权风险知识产权风险:专利与独占权专利与独占权全球研发费用趋势全球研发费用趋势1993-2007pCMR国际管理学研究所，CMR国家研发纲要，2004
13、年3月2004p-2007p以根据1997和2003年间研发费用平均年度增长值计算得出的数字为依据费用，单位十亿全球研发费用各行业的研发费用各行业的研发费用来源：来源：IEEE 电气电子工程学会电气电子工程学会为了发现更为了发现更“成功的药物，制成功的药物，制药公司几乎要把每药公司几乎要把每7美元收入中美元收入中的的1美元投入研发。因此，制药美元投入研发。因此，制药行业研发费用领先于其他行业。行业研发费用领先于其他行业。 药物药物 通信通信 电脑电脑 电器电器 汽车汽车 为什么药物研发费用如此昂贵？为什么药物研发费用如此昂贵？n开发一个新型药物需要开发一个新型药物需要812年时间，年时间， 大
14、约耗资大约耗资1.2亿美金，亿美金， 总计费用包括总计费用包括60-80%未研制成功的费用未研制成功的费用阶段阶段#化合物化合物费用费用(US$M)早期开发10,000 12137Phase I12 6191Phase II6 3276Phase III3 1542Phase IV169Total1,214按年度全球临床试验复杂度指数按年度全球临床试验复杂度指数I-III期，期，1992-2003PAREXELs 药物研发原始统计资料2005/2006临床前和临床研发与审批期临床前和临床研发与审批期DiMasi，美国新药研发，19631999，?临床药理学与治疗学?，2001年5月；69(5)
15、:297-30710种上市药物中只有种上市药物中只有3种能够产生利润，种能够产生利润，与研发本钱匹配或者超过研发本钱与研发本钱匹配或者超过研发本钱税后研发本钱税后研发本钱育育19901990和和19941994年间引入的新处方药，根据销售，以十分位值分组年间引入的新处方药，根据销售，以十分位值分组H.Grabowski, J. Vernon, and J. DiMasi，二十世纪九十年代引进因要研发的回报，?药物经济学?20 “2002年12月：:suppl.3,11-29引进突破性药物与竞争新药物之间引进突破性药物与竞争新药物之间的市场独占垄断期紧缩的市场独占垄断期紧缩美国药物研究与生产联合
16、会，2000；Wilkerson 集团， 1995.新药引进年份新药引进年份独占垄断年数独占垄断年数随后出现的药物随后出现的药物Lopressor 1978Zantac 1983Vasotec 1985Hismanal 1989Videx (ddl) 1991Pravachol 1991Zoloft 1992Sporanox 1992Kogenate 1992Norvir 1996Vioxx 1999风险管理风险管理n按销售百分比确定研发预算：确定优先顺序，防止公司盲按销售百分比确定研发预算：确定优先顺序，防止公司盲目追逐所有潜在的时机。目追逐所有潜在的时机。n建立研发组织与程序建立研发组织与
17、程序, ,以保证最正确工作效率和管理控制。以保证最正确工作效率和管理控制。n按阶段节点投资：按各主要阶段对数据进行审核按阶段节点投资：按各主要阶段对数据进行审核, ,而不是而不是批准从开始到结束的整套研发方案批准从开始到结束的整套研发方案n外包效劳：对极度不可预测的研究，员工总数采取弹性策外包效劳：对极度不可预测的研究，员工总数采取弹性策略控制。略控制。 预算来源预算来源(%) 变化与 PY与净行业销售的%研发费用：研发费用： 2000-2005 历史回忆历史回忆新产品开发管理新产品开发管理NPD FSGRFSGRFSGRFSGRFSGRFSGR治疗領域治疗領域职能职能小组小组职能职能小组小组
18、职能职能小组小组职能职能小组小组职能职能小组小组职能职能小组小组团队团队NPD委员会委员会联系联系化合物策略化合物策略EDP/FDP职能职能方案方案职能职能方案方案职能职能方案方案职能职能方案方案职能职能方案方案职能职能方案方案治疗领域策略治疗领域策略说明书说明书审核机构审核机构CDTCDT控制控制工具工具/模板模板研究阶段节点审核研究阶段节点审核研发职能组织研发职能组织n临床前平安性临床前平安性PCDn早期参与，降低先导化合物的失败率早期参与，降低先导化合物的失败率n确定化合物平安，能够用于人体确定化合物平安，能够用于人体n描述机体如何处理药物吸收、分布、代谢与排除描述机体如何处理药物吸收、
19、分布、代谢与排除n化学与制药研发部化学与制药研发部CPDn包括研发到后期研发，直到投放市场后一年包括研发到后期研发，直到投放市场后一年n开发并生产活性药物成分开发并生产活性药物成分n确定药物剂型确定药物剂型n制定分析方法制定分析方法n包装、标签、临床样本包装、标签、临床样本n治疗领域管理部治疗领域管理部TACEn为研发提供临床需求建议为研发提供临床需求建议n管理同一领域后续产品管理同一领域后续产品n临床运作组织临床运作组织GCOn后期临床试验后期临床试验n数据管理数据管理n法规事务部法规事务部GRAn报批策略与优化说明书报批策略与优化说明书n与药政管理部门交流与药政管理部门交流n利益风险管理部
20、利益风险管理部BRMn收集平安性数据，评估潜在平安性信号收集平安性数据，评估潜在平安性信号n对产品进行利益风险评估，确保患者接受的药物平安有效对产品进行利益风险评估，确保患者接受的药物平安有效研发职能组织研发职能组织审核与管理审核与管理n新产品研发委员会新产品研发委员会NPD：委员会包括各研发部门的负责人和：委员会包括各研发部门的负责人和来自商业来自商业, 财务财务, 生产部门的代表，管理产品组合，制定生产部门的代表，管理产品组合，制定“进进/不不进决策，决定是否投资或是否继续投资进决策，决定是否投资或是否继续投资n审核委员会审核委员会RB：研究职能部门负责人审核在批准投资范围：研究职能部门负
21、责人审核在批准投资范围内的研发方案，并制定关键的决策。内的研发方案，并制定关键的决策。n化合物研发小组化合物研发小组CDT：确保针对各化合物所制定的决策正确，：确保针对各化合物所制定的决策正确，并确保研发从早期直至化合物的整个生命周期均被执行。这些小并确保研发从早期直至化合物的整个生命周期均被执行。这些小组遵循一套标准工程管理流程，管理来自研发部门的各种职能专组遵循一套标准工程管理流程，管理来自研发部门的各种职能专家。家。职能部门阶段节点审核职能部门阶段节点审核职能阶段节点审核职能阶段节点审核功能：功能：完成要求的产出完成要求的产出职能工作方案职能工作方案资源管理资源管理时间：时间：职能审核应
22、该在审职能审核应该在审核会前进行核会前进行LRB临床临床管理管理知识产权知识产权临床前临床前化学制药化学制药商业商业新产品研发新产品研发NPD过程过程 首次进入人体首次进入人体 注册注册1期期2期期3期期申请申请投放投放市场市场批准与批准与投放市场投放市场药物发现药物发现后期后期上市上市早期开发早期开发NME 化学制药化学制药临床运作临床运作前临床平安性前临床平安性利益风险利益风险法规事务和质量管理法规事务和质量管理职职能能组组织织 CDTRB首次人体首次人体 跨公司安全性跨公司安全性审核审核RBRBRB（TAOC）咨询委员会咨询委员会）治疗领域优化委员会）治疗领域优化委员会 （Therape
23、utic Area Optimization Committee） NPD委员会进入提委员会进入提交与投放市场交与投放市场决策决策RBNPD委员会进入委员会进入II期期研发决策研发决策RBNPD委员会进入委员会进入III期决策期决策RB文件审核文件审核 关关键键点点管管理理控控制制临床风险管理临床风险管理n有效性：有效性： n试验设计与患者群体试验设计与患者群体n与管理机构交流以确保临床终点符合审批要求与管理机构交流以确保临床终点符合审批要求n临床试验质量管理标准临床试验质量管理标准n平安性：平安性：n临床平安性临床平安性n利益风险平衡利益风险平衡利益风险管理利益风险管理BRM(TAOC) 咨
24、询委员会咨询委员会 治疗领域优化委员会（治疗领域优化委员会（Therapeutic Area Optimization Committee） 文件审核文件审核 LRB审核机构化合物研发小组CDT职能阶段节点关关键键点点 首次进入人体首次进入人体 注册注册1期期2期期3期期申请申请投放投放市场市场批准与批准与投放市场投放市场药物发现药物发现后期开发后期开发上市上市早期开发早期开发 化学制药化学制药临床运作临床运作前临床平安性前临床平安性利益风险利益风险法规事务和质量管理法规事务和质量管理CDTRB首次人体首次人体 跨公司安全性跨公司安全性审核审核RB新化合物确定前约6个月RBRBNPD委员会进入
25、提委员会进入提交与投放市场交与投放市场决策决策RBNPD委员会进入委员会进入II期期研发决策研发决策RBNPD委员会进入委员会进入III期决策期决策RB职职能能组组织织 管管理理控控制制利益风险管理利益风险管理 (BRM)BRMBRM：利益风险管理：利益风险管理对研究产品的平安性特征进行连续监测和评对研究产品的平安性特征进行连续监测和评估估提供平安性集合数据，并对全球使用情况进提供平安性集合数据，并对全球使用情况进行分析行分析为临床团队、化合物研发小组提供平安性和为临床团队、化合物研发小组提供平安性和利益风险支持利益风险支持药物发现药物发现后期后期早期开发早期开发上市上市 首次进入人体首次进入
26、人体 注册注册1期期2期期3期期申请申请投放投放市场市场NME 利益风险利益风险关关键键点点职职能能组组织织 注册风险管理注册风险管理n根本数据根本数据nICHn早期屡次交流以达共识早期屡次交流以达共识n利益风险平衡利益风险平衡n数据质量数据质量n法规依从：法规依从：GLP、GMP、GCP知识产权风险管理知识产权风险管理n制药企业依赖于专利和其它形式的知识产权，以保证对其产品拥有独占权，补偿其高昂的研究本钱n 没有独占，以研发为根底的制药企业将不会存在n专利类型：n物质成分n工艺n用途n何时申请, 如何申请n中国专利与国际专利, 申请本钱创新环境创新环境内部环境外部环境鼓励创新的外部环境鼓励创
27、新的外部环境n注册审核与批准注册审核与批准n专利权以外的独占性专利权以外的独占性n上市价格上市价格NDA/MAA Submission药物的批准是充满风险和不可预测的药物的批准是充满风险和不可预测的药品研制药品研制临床前临床前临床试验临床试验审评审评批准后批准后IND 提交提交Phase IPhase IIPhase IIINDA/MAA 提交提交1 个个获得批获得批准的药准的药物物5 Compounds20 100 名志愿者100 500 名志愿者1,000 5,000 名志愿者10,000 个化合物5 年1.5 年250 个化合物个化合物5 个化合物个化合物6 年2 年2 年快速通道快速通
28、道Subpart H: 用替代终点用替代终点 加快批准加快批准 优先审评优先审评Subpart E:在二期提交在二期提交NDA US 快速研发和批准机制快速研发和批准机制n临床试验阶段临床试验阶段:n快速通道快速通道 (严重的或危及生命的以及临床需要不能被满足的严重的或危及生命的以及临床需要不能被满足的; 可针对一可针对一个药物或一种适应症个药物或一种适应症)nSubpart E : 用于治疗危及生命和严重的疾病用于治疗危及生命和严重的疾病n审评阶段审评阶段:nSubpart H: 加快批准加快批准 (替代终点替代终点)-严重的或危及生命的药品严重的或危及生命的药品n优先审评：对于疾病的治疗、
29、诊断、预防由明显改进的药品优先审评：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品n滚动提交：所有的创新药或新适应症滚动提交：所有的创新药或新适应症EU 加快机制加快机制药品研制药品研制前临床前临床IND Submission临床试验临床试验Phase IPhase IIPhase III审评审评NDA/MAA Submission1 个个获得批获得批准的药准的药物物5 Compounds20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者学术意见学术意见加快审评加快审评 10,000 个化合物5 年1.5 年250 个化合个化合物物5 Compounds6 年2 年有条件的
30、批准有条件的批准批准后的承批准后的承诺诺2 年特例批准特例批准EU 促进药品研发的鼓励机制促进药品研发的鼓励机制n加快审评:三个整合标准, 150天n疾病的严重程度 (如严重致残或危及生命的疾病 如艾滋病、肿瘤.) ，且 n尚无适宜的替代治疗手段，且n预期治疗利弊比较高n特例审评n适用于“极特殊情况的上市申请：进行大范围临床试验不可能或不符合伦理学n有条件的批准n用于治疗、预防或诊断严重的或危及生命的疾病的药物；威胁公众健康的紧急情况时的药品；罕见药n在“临床需要不能被满足(unmet medical need)的情况下，在获得完整临床数据前批准n在上市后监察义务之外，还附加其它特定要求鼓励创
31、新的机制鼓励创新的机制数据独占权数据独占权由药政管理机构给与的上市保护由药政管理机构给与的上市保护美国美国Hatch-Waxman法案法案: 新化合物新化合物5年，新适应症年，新适应症3年年孤儿药孤儿药: 7 年年儿科适应症儿科适应症/用法用法: 6 个月个月欧洲欧洲8 + 2 (+ 1) 公式公式仿制药可在仿制药可在8年后可提交申请，但年后可提交申请，但10年或年或11年后才年后才能上市销售能上市销售如果有一项以上新的适应症得到批准，可延长如果有一项以上新的适应症得到批准，可延长1年年专利延长期限专利延长期限延长专利期：用于补偿由于研发或审评而损失的时限延长专利期：用于补偿由于研发或审评而损
32、失的时限n欧洲5年以内n美国5年以内计算方法: IND 临床阶段 + NDA 上市批准阶段 企业原因造成的延迟孤儿孤儿药程序药程序n给企业提供特殊的鼓励n市场独占权(美国, 欧盟)n减免费用(美国,欧盟)n方案建议 (美国,欧盟)n研究基金 (美国)n课税减免 (美国)n市场独占权n美国，第1个产品上市，7年n欧洲，第1个产品上市，10年n对于此适应症，防止再批准相同或相似产品儿科方面的儿科方面的 鼓励鼓励n美国 6 个月独占权/专利保护独占权: 附加于目前的独占权延长专利期限，同时不批准仿制药申请n欧洲 6个月专利保护减免费用减免费用- 小企业小企业n美国和欧洲组织旨在促进新药的创新和研制 n不同的定义和鼓励.n美国: 500 人 包括子公司，免除第1次新药批准的申请费用.n欧洲: 250 人和经济支持. 缓缴MAA费用；减少学术建议和现场检查的费用中国企业的时机中国企业的时机n中国政府提倡中国政府提倡“创新型社会创新型社会n知识产权正在加强知识产权正在加强n法规环境鼓励更多创新法规环境鼓励更多创新n审核与审批：新药注册法规审核与审批：新药注册法规n数据独占权数据独占权高投入、高风险、高回报！高投入、高风险、高回报！
